1
Azioni degli ormoni
Comunicazione intercellulare
2
Jaipur, India
3
Ormoni
Sostanze presenti nel sangue a concentrazioni molto basse
(10-15-10-9 M), ma generano profonde alterazioni intracellulari
Classificazione funzionale:
•
•
•
Endocrino: origina in una ghiandola e agisce su una cellulabersaglio distante
Paracrino: origina in una ghiandola e agisce su una cellulabersaglio contigua
Autocrino: agisce sulla stessa ghiandola nella quale origina
Feromone: trasmesso tra cellule di organismi differenti
•
•
•
•
•
Saturabili
Michaelis-Menten
Altissima affinità (KD=10-6-10-9 M)
Specificità alta ma non assoluta
Inibibili
•
Agiscono attraverso recettori e secondi messaggeri
Interazioni ormone-recettore analoghe a substrato-enzima:
4
Inibitori
Agonisti: analoghi dell’ormone, imitano l’attività biologica
•
Isoproterenolo (farmaco per asma), imita catecolamine,
favorisce il rilascio dei muscoli bronchiali
Antagonisti: analoghi dell’ormone, bloccano l’attività
biologica
•
Propranololo (farmaco per cardiopatie), blocca recettori
adrenergici nei vasi sanguigni
5
Trasduzione del segnale nel 1967 d.C. (Sutherland)
Adrenalina
ATP
Adenilato ciclasi
cAMP
Glicogeno
Glicogeno
fosforilasi
Glucosio
Glucosio
Earl W. Sutherland, Jr.
Vanderbilt University
Nashville, TN, USA
Premio Nobel 1971
6
Recettori ormonali
Per ormoni steroidei
Per ormoni tiroidei
Per ormoni non-steroidei e non-tiroidei
7
Trasduzione del segnale
per ormoni non-steroidei e non-tiroidei
Ormone
1° messaggero
Recettore
Trasduttore
Effettore
Proteina G
2° messaggero
Premio Nobel 1994
Alfred G. Gilman
University of Texas
Southwestern Medical Center
Dallas, TX, USA
Martin Rodbell
National Institute of Environmental Health Sciences
Research Triangle Park, NC, USA
EFFETTI
8
Recettore 2-adrenergico
Classico recettore associato a Proteina G
Attivato da adrenalina
7 segmenti
transmembrana
9

Recettori (7 segmenti transmembrana)
•

1
•
> Cuore, aumenta frequenza e forza
•
>
>
di contrazione
Adipociti, aumenta lipolisi
Intestino, diminuisce motilità
2
> Iride dell'occhio, contrazione
> Intestino, diminuisce motilità
> Ghiandole salivari, secrezione
•
> Polmone, rilascio della
>
>
>
>
>
 Guanilato ciclasi - 1
> Atrio cardiaco, omeostasi dei
>
liquidi corporei
Endotelio, recettore per NO
2
>
>
 Tirosin-chinasi – 1
oncogene
Epidermide, fattore di crescita
Ubiquitario, recettore per insulina
Piastrine, fattore di crescita
di acqua e di potassio
> Cellule pancreatiche B,
muscolatura
Fegato, aumenta glicogenolisi
Intestino, diminuisce motilità
> Virus del sarcoma aviario,
1
•
>
diminuisce secrezione
Piastrine, causa aggregazione
Cellule adipose, diminuisce
della lipolisi
Stomaco, diminuisce motilità
?
> Arteriole, costrizione
> Sfintere della vescica,
>
contrazione
Organi sessuali maschili,
eiaculazione
10
Proteina G (GTP-binding protein)
Proteina G =  +  + 
: unità catalitica
•
•
•
•
•
 -GDP, inattiva
 -GTP, attiva
s, stimola l’effettore
i, inibisce l’effettore
>20 isoforme 
Complesso
ormonerecettore
GTP
GDP
ATTIVO
INATTIVO

GDP




Pi
: ancoraggio alla
Stimola o inibisce
GTPasi
membrana
•
>6 isoforme 
: alta affinità per subunità
, affinità variabile per
subunità 
•
>4 isoforme 
Molte proteine G diverse,
grande flessibilità di
risposta

GTP

GDP
INATTIVO
Effettore
11
Proteine G
Tipo
Gs
Localizzazione
Fegato
Gs
Adipociti
Gs
Rene
Gs
Gi
Gi/Go
Follicolo
Cuore
Neuroni
Gq
Golf
Muscolo liscio
Epitelio naso
Trasducina
Coni e
bastoncelli
Stimolo
Adrenalina,
glucagone
Adrenalina,
glucagone
ADH
LH
Acetilcolina
Endorfine,
oppioidi
Angiotensina
Molecole
odorose
Luce
Effettore
Adenilato ciclasi
Adenilato ciclasi
Effetto
Scissione
glicogeno
Lipolisi
Adenilato ciclasi
Ritenzione
acqua
Adenilato ciclasi
 estrogeni
Canale K
 forza
Adenilato ciclasi Attivit€ elettrica
Fosfolipasi C
Adenilato ciclasi
cGMP
fosfodiesterasi
Contrazione
Sensazione
olfattiva
Segnali visivi
12
Meccanismo dei recettori adrenergici mediato dalla
proteina G
13
Secondi messaggeri
14
Rajasthan, cottura del riso
15
cAMP
Sistema -adrenergico - proteina Gs
Meccanismo analogo per
GTP  cGMP  GMP
16
Protein kinasi A
attivata da cAMP
Target: residui Ser e Thr
di altre proteine
(fosforilazione)
AUMENTA l’attività di
alcuni enzimi
•
Glicogeno fosforilasi,
citrato liasi, fosforilasi b
chinasi, HMG-CoA
reduttasi chinasi e altri...
DIMINUISCE l’attività di
altri enzimi
•
Acetil-CoA carbossilasi,
glicogeno sintasi,
piruvato deidrogenasi,
HMG-CoA reduttasi e
altri...
17
Fosfodiesterasi (PDE)
termina il segnale di cAMP
cAMP  5’-AMP
Target di interventi farmacologici
•
•
•
•
Metilxantine
Teofilline
Milrinone (cardiotonico)
Attivazione delle piastrine, tono dei muscoli lisci
(broncodilatatori, vasorilassanti etc), contrazione cardiaca
Target di Ca++-CaM (calmodulina)
•
•
Ca++ agisce tramite il complesso Ca++-CaM
Targets:
> Molte protein kinasi
> PDE
18
Fosfatidil inositolo difosfato (PIP2)
19
Idrolisi di PIP2
DAG, Attiva protein kinasi C
IP3  reticolo endoplasmico
Mobilizzazione di Ca++
20
Sistema fosfolipasi C e fosfatidil inositolo
PIP2  DAG + IP3
 DAG: protein kinasi C  mitosi  crescita
 IP3: rilascio Ca++ da vescicole
 Li+ (farmaco per depressione nervosa)
 IP3 + ATP  IP4 + ADP risposte prolungate (memoria?)
21
Fosfolipasi - idrolizzano fosfogliceridi generando lipidi
come secondi messaggeri
Fosfolipasi A2  acido arachidonico (20C, 4 doppi legami)
•
•
Mediatore dell’infiammazione
Precursore degli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline,
trombossani e leucotrieni)
22
Prostaglandine
Derivano da acido arachidonico via cicloossigenasi (COX)
•
•
COX1 costitutivo, inibito da antiinfiammatori steroidei
(cortisone)
COX2 in risposta a mediatori dell’infiammazione (citochine),
inibito da antiinfiammatori non-steroidei (aspirina e ibuprofen)
Agiscono come ormoni (via proteina G)
•
•
•
•
Inattivate nei polmoni
Precursori dei trombossani (coagulazione)
Infiammazione (artrite reumatoide), sensazione di dolore e
apparato riproduttivo
Inibiscono secrezione gastrica (ulcera)
23
Leucotrieni
Derivano da acido arachidonico via lipoossigenasi (LOX)
•
•
•
Deficit di LOX in disordini mieloproliferativi ( trombossano),
immunologici e coagulativi
3 tipi di acido monoidroperossieicosatetraenoico (HPETE)
Leucotrieni (LTA4)
> T1/2=4h
> Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei
muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità
capillare
24
Secondi messaggeri
Messaggero
Origine
Bersaglio
cAMP
Adenilato ciclasi
Protein chinasi
cGMP
Guanilato ciclasi
Protein chinasi, canali
ionici, fosfodiesterasi
Ca++
Reticolo endoplasmico
Proteine modulate da
Ca++
IP3
Fosfolipasi C
Canali Ca++
DAG
Fosfolipasi C
Protein chinasi C
Cerammide
Sfingomielina
Protein chinasi
NO
NO sintasi
Guanilato ciclasi
ADP-ribosio ciclico
cADP-ribosio sintasi
Canali Ca++
25
Trasduzione del segnale per ormoni steroidei e tiroidei
 Lipofilici, attraversano la membrana e legano recettori intracellulari
(fattori di trascrizione)
 Il complesso ormone-recettore lega una regione del DNA e ne
modifica l’espressione
Ormone steroideo
Ormone tiroideo
Recettore dell’ormone steroideo
Recettore dell’ormone tiroideo
DNA
Nucleo
26
Meccanismi specifici
27
Khajuraho: the feast of love
28
Cascate ormonali
Stimoli iniziali
neurosensoriali
Anelli di
retroazione
negativa
(feedback)
(ng)
(g)
(mg)
29
Ormoni ipofisari e ipotalamici
Impulso nervoso
Ipotalamo
Ormoni di rilascio
Ipofisi anteriore
Ormoni di rilascio
Ipofisi posteriore
(adenoipofisi)
(neuroipofisi)
Ormoni di rilascio
Ormoni di rilascio
Altre ghiandole endocrine
Metabolismo
Bilancio idrico
Produzione latte
5 assi endocrine
Vasopressina (ADH), ossitocina
30
Biosintesi ormoni ipotalamici e ipofisari
Come tutti gli ormoni
polipeptidici:
Sintetizzati in forma
“pre-pro” (pre-provasopressina, prepro-ossitocina…)
La catena
polipeptidica nella
forma pre-pro
contiene:
•
•
una sequenza
segnale, per
esportare la proteina
fuori dalla cellula
una o più sequenze
rimosse durante la
maturazione
Pre-pro-vasopressina
NH2Peptide segnale
-COOH
Maturazione
NH2-
-COOH
Vasopressina Neurofisina I
Pre-pro-ossitocina
-COOH
NH2Peptide segnale
Maturazione
NH2-
-COOH
Ossitocina Neurofisina II
31
Pre-pro-opiomelanocortina
8 ormoni codificati da un solo gene (wowww!!)
32
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
 Ipotalamo  Ormone di rilascio della tirotropina (TRH)
•
Fosfolipasi C e Ca++
•
cAMP, PKA
 Ipofisi anteriore  Ormone di stimolazione della tiroide (TSH)
 Tiroide  triiodiotironina (T3) e tiroxina (T4)
•
•
•
T4>>T3
T4 inattivo, T3 attivo
Attività di ormoni tiroidei sotto controllo di deiodinasi (tiroide e tessuti
target): T4  T3
 Targets: Gran numero (tutti?) di tessuti
 Funzioni esplicate:
•
•
•
Accelerazione del metabolismo basale e termogenesi
Induzione o repressione di determinati geni
Modulazione dei processi di sviluppo:
> Girino  rana
> HbF  HbA
33
Iodio + tirosina  MIT o DIT
34
MIT + DIT  T3
DIT + DIT  T4 (tiroxina)
35
Tiroide
Tireoglobulina
36
Patologie degli ormoni tiroidei
Ipotiroidismo (disfunzione ipotalamica, presenza di Ab-anti
TSH, asportazione della tiroide):
•
•
•
•
Sintomi spesso elusivi (aumento di peso, stanchezza)
Diminuzione del metabolismo basale (bradicardia, sonnolenza,
sensazione di freddo…)
Nanismo
Cretinismo (gravi difetti multipli congeniti, ritardo mentale)
Ipertiroidismo (eccessiva produzione di TSH, deficit di I2 o
dei sistemi di trasporto di I2):
•
•
Aumento in volume della tiroide (gozzo)
Tachicardia, ipertensione, sudorazione, sensibilità a caldo
37
Asse ipotalamo-ipofisi-surrenali
Ipotalamo  Ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e
vasopressina (ADH)
•
cAMP
•
•
•
•
•
cAMP
Da pro-opiomelanocortina
Implicato in bioritmi (max 5 AM)
T1/2=10 min
Agisce tramite cAMP come 2° messaggero
Ipofisi anteriore  Ormone adrenocorticotrofico (ACTH)
Surrenali  cortisolo e ormoni steroidei
38
Ormoni della corteccia surrenalica
Glucocorticoidi
•
•
•
•
Steroidi a 21C
Stimolatori della gluconeogenesi
Adattamento dell’organismo allo stress
Antiinfiammatori
•
•
Steroidi a 21C
Ritenzione di Na+ e escrezione di K+
Mineralocorticoidi
21
Androgeni
•
Differenziazione sessuale ed
oncogenesi
20
18
Tutti gli ormoni steroidei derivano da
ciclopentanoperidrofenantrene (17C e
4 anelli)
19
39
Sintesi degli ormoni steroidei
ACTH: ormone
adreno
corticotrofico
PK: protein
chinasi
STAR: Steroidogenesis acute
regulator
Convertito a
pregnenolone
da citocromo
P450
40
Colesterolo  Ormoni steroidei
41
Biosintesi degli ormoni steroidei
Colesterolo
Pregnenolone
17-OH pregnenolone
deidroepiandrosterone
Progesterone
17-OH progesterone
Androstenedione
11-deossi corticosterone
11-deossi cortisolo
Testosterone
Corticosterone
Cortisolo
Androgeni,19C
Glucocorticoidi, 21C
Aldosterone
Mineralocorticoidi, 21C
Estradiolo
Estrogeni, 18C
42
Secrezione degli ormoni steroidei
Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena sintetizzati
Liposolubili, richiedono proteine di trasporto:
•
•
•
Glucocorticoidi: -globulina (la sua presenza determina la
permanenza in circolo)
Mineralocorticoidi: albumina (rapidamente eliminati)
Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni
sessuali
Il livello di ormone circolante è determinato da
•
•
Velocità di sintesi
Presenza della proteina di trasporto
Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non-steroidei e
non-tiroidei (non hanno proteine di trasporto)
43
Glucocorticoidi e cortisolo
Sotto controllo di ACTH
•
•
•
Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera)
Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG)
T1/2=100 min
EFFETTI:
•
•
Aumento di gluconeogenesi, glicogeno, lipolisi, biosintesi
proteica (come glucagone, ma più lento)
> Può causare diabete
Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria
(specialmente cortisone)
PATOLOGIE PRINCIPALI
•
•
Morbo di Addison: insufficienza surrenalica  ipoglicemia,
intolleranza a stress, debolezza, ipotensione
Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi
(somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali) 
iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa
corporea
44
Mineralocorticoidi
Sotto controllo del sistema renina-angiotensina
•
•
Stimolato da ipotensione, dieta priva di sali
Inibito da ipertensione, dieta ricca di sali
•
Stimolazione del trasporto attivo di Na+ nel rene
EFFETTI:
PATOLOGIE:
•
Sindrome di Conn (aldosteronismo primario)  ipertensione,
basso K+, alto Na+
45
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
Ipotalamo  Ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH)
•
Ca++, PIP2 e PKC
Ipofisi anteriore  Ormone follicolo stimolante (FSH),
ormone luteinizzante (LH)
Testicoli: Secrezione di testosterone (via proteina G)
•
•
Proteina di trasporto specifica  spermatogenia
Tessuto muscolare: sintesi proteica  anabolismo
•
•
•
Secrezione di estradiolo  maturazione del follicolo
In concerto con progesterone: ciclo mestruale
In concerto con insulin-like growth factor I (IGF-I): crescita e
maturazione dei caratteri secondari femminili
Turnover dell’osso (osteoporosi senile)
Ovaie:
•
46
Asse dell’ormone della crescita (GH)
 Ipotalamo  Ormone di rilascio di GH (GHRH)
•
•
cAMP, Ca++-CaM
Inibito da somatostatina
•
•
Proteina di trasporto specifica
Rilascio in picchi ogni 3-4 h (specie durante il sonno)
•
•
Stimolazione di lipolisi, induce resistenza all’insulina
Produzione di insulin-like growth factor (IGF-I)
 Ipofisi anteriore  GH
 Fegato
> Proteina di trasporto specifica
> Marker dell’attività di GH
 Tessuti
•
•
Stimolazione dell’utilizzo di acidi grassi con risparmio di glucosio
Stimolazione dell’utilizzo di aminoacidi con sintesi proteica
•
•
GH (ipopituitarismo): difetti di crescita
GH (tumore dell’ipofisi): gigantismo, acromegalia
 Patologie:
47
Asse della prolattina
 Neuroni  dopamina (controllo negativo)
•
•
cAMP, Ca++-CaM
Inibito da somatostatina
 Ipofisi anteriore  prolattina
 Ghiandola mammaria: secrezione di lattoalbumina
 Patologie:
•
prolattina (tumore dell’ipofisi o deficit di dopamina): irregolarità
mestruale nelle donne, iperplasia prostatica negli uomini
48
Catecolamine: Ormoni della midollare surrenale
mediano l’adattamento allo stress
Tyr: precursore (anche Phe)
•
Tyr idrossilasi: Reazione limitante
DOPA, diidrossifenilalanina (carente in
Parkinson)
•
Passa la barriera emato-encefalica e funge da
farmaco
Dopammina: non passa la barriera ematoencefalica
•
•
In caso di deficit: DOPA
In caso di eccesso: metil-DOPA
•
•
•
Accumulo nei granuli cromaffini
Rilasciati con stimolazione -adrenergica
Metabolizzati rapidamente nel plasma
Adrenalina e noradrenalina
> catecolo metiltransferasi (COMT) e monoamina
ossidasi (MAO)
> Inibitori di COMT e MAO: eccitatori nervosi
49
Ormoni pancreatici: insulina, glucagone e somatostatina
Pancreas
Aumenta il
glucosio
ematico
Cellule 
Cellule 
Glucagone
Insulina
Fegato
 Glicolisi
 Gluconeogenesi
 Glicolisi
 Gluconeogenesi
 Glucosio
 Glicogeno
Glucosio
 Glicogeno
Diminuisce il
glucosio
ematico
50
Maturazione di insulina
+ peptide C
51
Insulina
Cellule  delle isole di Langerhans
•
•
Agonisti -adrenergici inibiscono
Agonisti -adrenergici e i derivati della sulfonilurea
(tolbutammide) stimolano
Fortemente conservata: insulina bovina e suina usabili
nell’uomo
Pro-insulina dà reazioni crociate con insulina
Livello di peptide C discrimina insulina eso- ed endogena
Pre-pro-insulina
Reticolo
endoplasmico
Pro-insulina
Pro-insulina
5%
Insulina + C
Insulina + C
95%
Apparato di Golgi
Circolazione
52
Recettore per insulina
Risposte metaboliche
veloci (tendenti a
diminuire la glicemia)
•
•
•
•
Aumento del trasporto di
glucosio con GLUT-4
Aumento di glicolisi
Inibizione di
gluconeogenesi
Inibizione di lipolisi
Risposte lente o a lungo
termine
•
•
Aumento della sintesi
proteica
Stimolazione della
replicazione cellulare
53
Altri effetti di insulina
Nel 2001, insulina alterava:
L’attività di >50 proteine attraverso modificazioni covalenti
L’espressione di >100 mRNA
Principale responsabile del diabete
•
•
Insulino-dipendente (10%, o giovanile, bassa secrezione di
insulina)
Non-insulino-dipendente (90% o dell’età adulta, bassa
espressione del recettore)
Resistenza all’insulina: bassa espressione, degradazione o
internalizzazione del recettore, causa obesità
54
Altri effetti (!!!)
di insulina
55
Altri enzimi pancreatici
Glucagone
 Antagonista di insulina
•
•
Stimola gluconeogenesi e
lipolisi
Rallenta glicolisi
 Cellule  delle isole di
Langerhans
 Secreto come pro-glucagone
 Agisce tramite recettori e
cAMP
 Inattivato nel fegato
•
Breve T1/2
Somatostatina
 Cellule  delle isole di
Langerhans
 Inibisce la secrezione di
insulina e glucagone
 Diminuisce la secrezione di
gastrina
•
•
•
Prolunga il tempo di
svuotamento gastrico
Rallenta l’assorbimento
intestinale degli zuccheri
Riduce il passaggio dei
nutrienti in circolo
56
IL CALCIO
57
Rajasthan: cambio delle monete
58
Calcio
 1 kg/70 kg peso corporeo
•
•
•
98% nelle ossa come
idrossiapatite (Ca++)3(PO43-)2
1% nel liquido interstiziale
1% nel plasma
Distribuzione del calcio
1
1.2
 Ca++, libero e ionizzato, nel
plasma è 45% del totale (1.1-1.3
mM)
 Calcio complessato con Pi
(5%), citrato (5%), HCO3- e
albumina (45%)
•
•
Ca++ e PO4--- nel plasma
presenti ad una concentrazione
vicina al prodotto di solubilità
(fosfato di calcio è insolubile)
Quando forma complessi con
fosfato e albumina, [Ca++]
diminuisce e la precipitazione
di fosfato di calcio è inibita
Ionizzato, libero
Complessi con Pi,
HCO3-, citrato
Complessi con
proteine, inattivo
0.25
59
Dieta
25
Distribusione e flussi del calcio
millimoli/24 h
Intestino
Intestino
Assorbimento 6
Scambio 500
Plasma
9 mmoli
Dissoluzione 7.5
Filtrazione 240
Feci
19
Liquido Formazione 7.5
Ossa
extracellulare
25 000
22 mmoli
mmoli
Riassorbimento 234
Rene
Urine 6
60
Controllo del calcio
Assunzione giornaliera consigliata (RDA): 800 mg/die, +400
mg/die in gravidanza, allattamento, età senile, dipende da:
> Età
> Esercizio fisico
> Esposizione alla luce diurna (sulle Ande, RDA=300-400 mg/die)
> Ipertensione
Scarsa tolleranza alle deviazioni di [Ca++]:
•
•
Ipocalciemia: ipereccitabilità, convulsioni tetaniche
Ipercalciemia: paralisi muscolare, coma
•
•
•
Ormone paratiroideo (PTH)
Calcitonina (Ct)
Vitamina D
Ormoni di controllo di [Ca++]:
61
Effetto di PTH, Ct e Vit.D
Plasma
9 mmoli
Liquido
extracellulare
22 mmoli
Ct
PTH
Rene
PTH
Intestino
Intestino
Vit.D
Ossa
25 000
mmoli
62
Ormone paratiroideo (PTH) e calcitonina (Ct)
 Polipeptide (84 aa)
•
•
•
Sintetizzato in paratiroidi
T1/2: minuti
Preproormone  proormone
 forma attiva
 Secrezione stimolata da basso
[Ca++] plasmatico
•
•
•
Favorisce la dissoluzione di
Ca++ nelle ossa
Favorisce escrezione di fosfati
dal rene
Aumenta [Ca++] plasmatico
 Iperparatiroidismo: perdita di
Ca++ osseo, formazione di
calcoli renali
 Ipoparatiroidismo: bassi livelli
di Ca++ plasmatico, irritabilità
neuromuscolare, tetania
 Polipeptide (32 aminoacidi)
•
•
Sintetizzato in paratiroidi e
tiroidi
Isolato dal salmone
 Secrezione stimolata da alto
[Ca++] plasmatico
•
•
Favorisce il riassorbimento di
Ca++ nelle ossa
Diminuisce [Ca++] plasmatico
 Mancanza di Ct:
demineralizzazione delle ossa
63
Vitamina D3 (colecalciferolo o calcitriolo)
Steroide derivato da 7deidrocolesterolo: prodotti
ittici, caseari, alimenti
fortificati con ergocalciferolo
(D2)
Convertito nella pelle per
azione dei raggi solari UV
(apertura del 2° anello del 7deidrocolesterolo)
64
Idrossilazione di D3
Fegato:
•
D3  25(OH)D (citocromo P450)
•
•
Se [Ca++] basso o PTH alto: 25(OH)D  1,25(OH)2D (attivo)
Se [Ca++] alto: 25(OH)D  24,25(OH)2D (inattivo)
Rene
65
Azione di vitamina D, 1,25 (OH)2D3
Recettore nucleare, vit.D+recettore  DNA
Aumenta la sintesi di Ca++-binding protein, che favorisce
l’assorbimento intestinale di calcio
66
Controllo dell’omeostasi di Ca++
Intestino
+ PTH
+ Vitamina D
Plasma
+ PTH
+ PTH
+ Ct
Ossa
Rene
- Ct
Pi
67
Effetti di iper- e ipocalciemia, e di
avitaminosi D
68
Il rimodellamento osseo
69
Il Tempio d’oro di Amritsar prima della rivolta dei Sikh
70
Omeostasi del tessuto osseo
Caratterizzato da processi simultanei di crescita e
demineralizzazione. L'equilibrio fra i due processi è
responsabile del rimodellamento osseo:
•
•
•
Forme caratteristiche in funzione delle richieste meccaniche:
maggiori le richieste, più spesso l'osso
Riparazione delle lesioni
Creazione di rete nutritiva di capillari all’interno
Tessuto vivente che richiede energia. La crescita della rete
capillare (angiogenesi) è necessaria per fornire energia
(substrati ossidabili e ossigeno)
71
Osteoblasti
Cellule specializzate per la crescita ossea
Originano dai fibroblasti del connettivo
•
Network di collagene tipo I (cartilagine) nel quale sono immersi
•
•
Cellula cuboide o fusiforme con 15-20 m diametro
Strato di cellule aderenti alla superficie (fronte di mineralizzazione)
Differenziamento e attivazione
•
•
> Le porzioni non ricoperte sono soggette a demineralizzazione
Risponde a stimoli ormonali e a fattori chimici e fisici (pressione)
T1/2: giorni-settimane
72
Azione degli osteoblasti
Estrazione di Ca++ e Pi dal sangue
Ca++: 10-3 M nella matrice extracellulare, <10-7 M nel
citoplasma, entra secondo gradiente
Nel citoplasma, Ca++ depositato nel mitocondrio o destinato
alla formazione di cristalli
In presenza di Pi, Ca++ forma cristalli di fosfato di calcio
73
Vescicole contenenti matrice extracellulare (EMV)
Deposito intracellulare di fosfato di calcio
Meccanismi che portano all'accumulo di Ca++
•
•
•
Fosfolipidi acidi nelle membrane legano Ca++ con legami elettrostatici
Ca-ATPasi pompa Ca++ all'interno di EMV
Calpactin (proteina che lega il calcio) all'interno di EMV diminuisce il
gradiente ionico contro il quale Ca++ deve entrare
Meccanismo che porta all'accumulo di fosfato
•
Fosfatasi alcalina idrolizza i composti organici fosforilati del
citoplasma e rilascia Pi all'interno di EMV
74
Formazione dei cristalli
Aumento di Ca++
e Pi all'interno di EMV fino a raggiungere la
concentrazione critica al di là della quale si formano i cristalli
di fosfato di calcio (1.4x10-3 M Ca++ e 1.9x10-3 M Pi)
Formazione di nuclei di precipitazione e centri di nucleazione
75
Rilascio dei cristalli
In seguito alla fusione di più EMV, queste divengono
progressivamente più grandi e rilasciano il loro contenuto
all'esterno dell'osteoblasta
I cristalli di fosfato di calcio si appongono sui cristalli di
idrossiapatite presenti sul fronte di mineralizzazione
La crescita ossea avviene per apposizione di nuovi cristalli
sul fronte di mineralizzazione
76
La crescita ossea
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77
Osteoclasti, cellule specializzate per la
demineralizzazione del tessuto osseo
Antagonisti degli osteoblasti, inibiti da calcitonina
Rispondono a PTH
•
Produzione di vescicole acide e enzimi idrolitici
In stato inattivo, sono cellule mononucleate che formano uno
strato che ricopre gli osteoblasti
T1/2: ore-giorni
78
PTH
Stimola il riassorbimento del citoplasma, che induce la
cellula ad assumere una forma più sferica
Stimola il rilascio di catepsina B (attività collagenasica) e
favorisce l'idrolisi dell'osso
Anche la retrazione degli osteoblasti, esponendo porzioni di
superficie ossea alla matrice extracellulare, induce
cambiamenti negli osteoclasti
79
Cambiamenti conformazionali degli osteoclasti
Fusione di più cellule con formazione di grandi cellule
multinucleate (fino a 20 nuclei)
Formazione di villi irregolari in contatto con la matrice ossea
e membrane con orletto a spazzola
Aumento della presenza di lisosomi, vescicole e vacuoli
fagocitici, mitocondri
80
Attivazione degli osteoclasti
Gli osteoclasti riconoscono le porzioni ossee esposte come
elementi fagocitabili ed attivano vari processi:
•
•
Rilascio di citochine, che attivano catepsina B (attività
collagenasica) e le idrolasi lisosomiali (che degradano le
glicoproteine e i mucopolisaccaridi)
Rilascio di vescicole con acido citrico e H+, che creano
microambienti acidi che favoriscono la dissoluzione
dell'idrossiapatite
81
Demineralizzazione
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82
Fattori di controllo del rimodellamento osseo
 Favoriscono la crescita
•
•
•
•
•
•
•
•
pH alcalino negli EMV
Osteonectina e
trombospondina
Glicosaminoglicani
Tissue Growth Factor  (TGF)
Platelet-derived Growth Factor
(PDGF) stimola il collageno
Insulin-like Growth Factor
(IGF) in risposta a estrogeni e
androgeni
Fibroblast Growth Factor
(FGF) fattore angiogenico
Pressione, abilita l'osso a
rispondere a necessità
specifiche modificando la
propria struttura
 Favoriscono il riassorbimento
•
•
•
Tissue Growth Factor 
(TGF)
Prostaglandine (PGE2) e
interleuchina-1
Interferone, attività sinergica a
citochine
83
Patologie
Osteoporosi
•
•
•
Perdita di materiale osseo con mantenimento della
composizione normale
Colpisce prevalentemente le donne postmenopausa
Terapia: assunzione di Ca++ nella dieta, somministrazione di Nafluoruro (forma complessi più stabili nell’osso, ma é tossico a
lungo termine)
Osteomalacia (adulto) e rachitismo (infanti)
•
•
Perdita di materiale osseo con modificazione della
composizione normale
Patologie degenerative causate da ipovitaminosi D