ORMONI
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

Il Sistema endocrino regola le funzioni cellulari
mediante “messaggeri molecolari od ormoni”
secreti da ghiandole endocrine o cellule
ghiandolari di vari tessuti (es. nervoso,
gastrointestinale). I meccanismi di interazione
ormonale possono essere “endocrini” (via sangue
su cellule bersaglio lontane), “paracrini” (diretto
su cellule bersaglio vicine), “autocrini” (su
propri recettori cellulari).
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO


Il Sistema endocrino regola
le funzioni cellulari mediante
“messaggeri molecolari od
ormoni” secreti da ghiandole
endocrine
o
cellule
ghiandolari di vari tessuti
(es.
nervoso,
gastrointestinale)
I meccanismi di interazione
ormonale possono essere
“endocrini” (via sangue su
cellule bersaglio lontane),
“paracrini” (diretto su cellule
bersaglio vicine), “autocrini”
(su propri recettori cellulari).
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO


Principali ghiandole endocrine: ipotalamo,
ipofisi, tiroide, paratiroide, surrene, pancreas,
rene, gonadi (testicoli, ovaie-corpo luteo),
placenta. Le ghiandole esocrine secernono
sudore, saliva o succhi digestivi nell’ambiente
esterno (cute, bocca o tubo digerente).
Il sistema nervoso controlla quello
endocrino: tramite meccanismi neuroumorali
ipotalamici (via assoni neurali o nel sangue) e
innervazione del sistema nervoso autonomo
(midollare surrenale).
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO


Meccanismi di regolazione
degli ormoni: i principali sono
meccanismi
a
feed-back
negativo (es. circuito breve o
lungo sull’asse ipotalamoipofisi) e feed-back positivo
(effetto
amplificatorio
dell’estrogeno sull’ipofisi che
causa l’ovulazione)
Innesco della regolazione:
tali meccanismi sono innescati
dalla concentrazione di ormoni
e di altre molecole (es.
glucosio) o ioni (es. Ca2+)
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

Meccanismi di regolazione degli
ormoni: meccanismi a feed-back negativo
(es. circuito breve o lungo sull’asse
ipotalamo-ipofisi) e feed-back positivo
(effetto amplificatorio dell’estrogeno
sull’ipofisi che causa l’ovulazione). Tali
meccanismi
sono
innescati
dalla
concentrazione di ormoni e di altre
molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+).
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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Natura molecolare dei tre tipi di ormoni:
proteica (peptidi, polipeptidi e glicoproteine)
lipidica (stereoidi derivati dal colesterolo e derivazione
di acidi grassi)
aminoacidica (tirosina e triptofano).
lucido
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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
Regolazione dei recettori ormonali:
relazione dose-risposta
sensibilità del recettore
desensibilizzazione/sensibilizzazione mediante variazioni
del numero e dell’affinità dei recettori ormonali.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

Meccanismo d’azione degli ormoni peptidici basato
su recettori di membrana e secondi messaggeri nel
citoplasma: complesso ormone-recettore sulle cellule
bersaglio, accoppiamento recettore-proteina G, proteine
effettrici (enzimi adenilciclasi e fosfolipasi C), secondi
messaggeri per l’amplificazione del segnale ormonale
(AMPc, IP3/Ca2+), proteinchinasi fosforilanti proteine
citoplasmatiche e nucleari.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

Meccanismo d’azione degli ormoni steroidei e
tiroidei: attraversamento delle membrane cellulari e
nucleari, complesso ormone-recettore nel nucleo,
trascrizione del DNA-RNAm, migrazione dello RNAm
nel citoplasma e sintesi proteica.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
Meccanismo d’azione dell’insulina e dei fattori di
crescita insulino-simili (somatomedine):
complesso ormone-recettore sulle cellule bersaglio,
attivazione della tirosinchinasi e conseguente
fosforilazione di proteine ed enzimi (proteine G,
proteinchinasi, fosfatasi, fosfolipasi C), trasporto del
complesso ormone-recettore nel citoplasma (endocitosi)
e sua degradazione.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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
IPOTALAMO
L’ipotalamo controlla la contrazione della muscolatura
scheletrica in modo subcosciente dirigendo schemi di
risposte associati a stati d’animo come la rabbia, il
dolore, il piacere; esso controlla le funzioni autonome
come il battito cardiaco, la pressione sanguigna, la
respirazione e la digestione agendo sul bulbo e sul ponte;
coordina le attività del sistema nervoso con quelle del
sistema endocrino inibendo o stimolando le cellule
dell’ipofisi mediante la produzione di ormoni regolatori
rilasciati in circolo; produce ormoni grazie al nucleo
sopraottico (produce ormone antidiuretico che consente il
riassorbimento di acqua a livello dei tubuli renali) e al
nucleo paraventricolare (produce ossitocina che stimola
la contrazione della parete uterina e la secrezione della
ghiandola mammaria);
IPOTALAMO
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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
IPOTALAMO
E’ il punto di origine di impulsi che determinano la
stimolazione del centro della fame e della sete; coordina
le funzioni volontarie ed automatiche; regola la
temperatura corporea (l’area preottica invia informazioni
al centro vasomotore localizzato nel bulbo in grado di
controllare l’afflusso di sangue mediante regolazione del
calibro dei vasi); regola i ritmi circadiani (il nucleo
soprachiasmatico coordina tutte le attività legate al ritmo
giorno/notte; esso riceve impulsi dalla retina e invia ad
altri nuclei dell’ipotalamo, all’epifisi e alla formazione
reticolare).
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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Gli ormoni ipotalamici determinano, a livello dell’adenoipofisi, la
sintesi, l’accumulo e quindi la immissione nel sangue di una serie di
prodotti che vengono chiamate tropine in quanto agiscono su altre
ghiandole del sistema endocrino che sono dipendenti dall’ipofisi
(ovaio, testicolo, tiroide, mammella, corticale del surrene).
Gli ormoni ipotalamici sono indicati come Relasing Hormones (RH)
e cioè sostanze che stimolano la dismissione e l’ingresso nel sangue
degli
ormoni
ipofisari.
Gli RH sono :
Il GnRH o relasing hormone per le due gonadotropine ipofisarie LH
ed FSH, agenti sulle ovaie per l’induzione dell’ovulazione;
Un relasing hormone per la tireostimolina ipofisaria o TRH agente
sulla tiroide;
Un relasing hormone per l’ormone ipofisario della crescita o
GHRH;
Un relasing hormone per la tropina che stimola la corticale del
surrene o CRH, inducendola a sua volta a produrre l’ormone
cortisolo;
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

IPOFISI

Essa è suddivisa in due porzioni, una anteriore, o
adenoipofisi, ed una posteriore, o neuroipofisi.
L’adenoipofisi è collegata all’ipotalamo da un sistema di
vasi sanguigni nel quale vengono immessi gli ormoni
ipotalamici che arrivano così all’ipofisi. Allo stesso
modo, sempre attraverso questo sistema, gli ormoni
prodotti dall’ipofisi possono giungere all’ipotalamo ed
influenzarne le sue funzioni.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

L'ipotalamo modula l'attività dei lobi anteriore e posteriore
dell'ipofisi in due modi diversi. I neurormoni da esso sintetizzati
raggiungono l'ipofisi anteriore (adenoipofisi) direttamente
attraverso un sistema vascolare portale specializzato e regolano la
sintesi e la secrezione dei sei principali ormoni peptidici dell'ipofisi
anteriore. Gli ormoni ipofisari, a loro volta, regolano la funzione
delle ghiandole endocrine periferiche (tiroide, surreni e gonadi),
oltre all'accrescimento e alla lattazione. Non esistono connessioni
neurali dirette tra l'ipotalamo e l'ipofisi anteriore. Al contrario,
l'ipofisi posteriore (neuroipofisi) è costituita da assoni che
originano dai corpi cellulari di neuroni localizzati nell'ipotalamo.
Questi assoni servono come siti di deposito per due ormoni peptidici
sintetizzati nell'ipotalamo, i quali a livello periferico hanno la
funzione di regolare il bilancio idrico, l'emissione del latte e la
contrazione della muscolatura uterina ADH e OSSITOCINA
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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ADENOIPOFISI
Sotto lo stimolo o l’inibizione dell’ipotalamo, l'adenoipofisi produce una
serie di ormoni o tropine di natura proteica ed altre sostanze, come per
esempio le endorfine, che si trovano anche nel cervello ed hanno una
struttura chimica che assomiglia a quella degli oppioidi.
Gli ormoni ipofisari sono rappresentati da:
Gonadotropina FSH (ormone stimolante il follicolo);
Gonadotropina LH (ormone luteinizzante);
ICSH (ormone stimolante le cellule interstiziali del testicolo) nell’uomo;
Prolattina, importante nella preparazione della ghiandola mammaria durante
la gravidanza e nella sua funzione durante l’allattamento. Al di fuori dello
stato gravidico, i livelli di prolattina non fisiologici possono influenzare
negativamente i meccanismi della fertilità e quindi della riproduzione;
Il TSH (tropina stimolante la tiroide);
L’ACTH (tropina stimolante la corticale del surrene);
Il GH (tropina stimolante l’accrescimento corporeo);
Le gonadotropine agiscono sulle gonadi (ovaio e testicolo). L’ovaio, sotto lo
stimolo delle gonadotropine, secerne tre ormoni che derivano dal
colesterolo: estrogeni, androgeni, progesterone e suoi derivati.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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NEUROIPOFISI
Esiste nell’ipofisi anche un lobo posteriore a struttura
nervosa, chiamata neuroipofisi, a cui arrivano
direttamente dall’ipotalamo, stavolta non attraverso il
sangue ma tramite dei prolungamenti di neuroni, una
serie di sostanze prodotte dai neuroni dell’ipotalamo
stesso. Queste, vengono poi immesse nel circolo
sanguigno ed hanno azioni su tutto l’organismo. Fra esse,
le più importanti sono l’ADH o ormone antidiuretico o
vasopressina, responsabile della ritenzione di sodio, e
l’ossitocina, che stimola la contrazione della muscolatura
dell’utero durante il parto e le cellule muscolari
(mioepiteliali) della mammella durante l’allattamento per
favorire l’uscita del latte.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

GHIANDOLE ENDOCRINE PRIMARIE.
IPOTALAMO-IPOFISI POSTERIORE:
Le cellule grandi di nuclei ipotalamici
sopraottico e paraventricolare producono ormone
antidiuretico (riassorbimento renale dell’acqua) e
ossitocina (contrazioni uterine nel parto,
contrazione mioepiteliale dei dotti galattofori
facilitante l’eiezione del latte). Tali ormoni sono
depositati e rilasciati dall’ipofisi posteriore.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

IPOFISI ANTERIORE:
Tropine quali l’ormone somatotropo (crescita di tessuti corporei),
prolattina (sviluppo mammario e lattogenesi; in alte dosi inibisce
ciclo mestruale/fertilità femminile e libido maschile), ormone
adrenocorticotropo (rilascio steroidi corticosurrenali ed espansione
dei melanofori cutanei/mucosi durante stress psico-fisici e risposte di
“attacco-fuga”), ormone tireotropo (rilascio di ormone tiroideo
implicato nella crescita e nel metabolismo), gonadotropine (ormone
follicolo-stimolante e l’ormone luteinizzante per lo sviluppo di
cellule germinali e la produzione di ormoni sessuali in
testicoli/ovaie), melatonina nell’epifisi per i ritmi circadiani
sincronizzati su giorno-notte
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

TIROIDE: l’unità funzionale (follicolo) produce,
immagazzina e rilascia ormone tiroideo (T3, T4) che
influisce sullo sviluppo psico-fisico dell’organismo, sul
comportamento (attenzione, reattività) e sul metabolismo
di tutte le cellule. La tiroide secerne anche calcitonina
che regola la concentrazione plasmatica di calcio.
PARATIROIDE:
secerne
ormone
paratiroideo
(paratormone) che regola la concentrazione plasmatica di
calcio.
TIMO: secerne timosina che regola la
produzione e la funzione dei linfociti T del sistema
immunitario
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
PANCREAS
Il pancreas è una ghiandola impari situata al di sotto del diaframma
in rapporto di contiguità con duodeno, coledoco, ilo della milza, e
rene sinistro.
E’ suddiviso funzionalmente in due componenti:
pancreas esocrino che rappresenta il 98% delle cellule ed
responsabile della sintesi e secrezione nel duodeno degli enzimi
digestivi;
pancreas endocrino restante 2% della popolazione cellulare,
deputata alla sintesi e alla secrezione nella vena porta di 4 ormoni
principali:
insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
Il 90% delle cellule endocrine sono raggruppate in
particolari aggregati rotondeggianti denominate “insule
pancreatiche”o isole di Langerhans.
Nelle isole pancreatiche le cellule A o a secernono
glucagone, le cellule B o b producono insulina, le cellule
D o d somatostatina e le cellule PP o F secernono il
polipeptide pancreatico.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

GLUCAGONE
E’ costituito da 29 aminoacidi, secreto dalle cellule A delle isole di
Langerhans.
E’ secreto in risposta a stimoli fisiologici e parafisiologici come il digiuno
prolungato, l’ipoglicemia, l’esercizio fisico intenso, i glicocorticoidi, le
catecolamine, le endorfine.
La sua secrezione è soppressa dal glucosio (iperglicemia), dall’insulina, da
elevati livelli di acidi grassi liberi.
AZIONI BIOLOGICHE
AUMENTO DEL RILASCIO DI GLUCOSIO
INIBIZIONE DELLA GLICOGENOSINTESI
STIMOLAZIONE
DELLA
GLICOGENOLISI
DELLA
NEOGLUCOGENESI, DELLA CHETOGENESI
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

SOMATOSTATINA
E’ un polipeptide ciclico costituito da 14 aminoacidi secreto dalle
cellule d poste alla periferia delle insule .
Valori normali nel sangue 10-80 pg/ml. Emivita plasmatica inferiore
a tre minuti, siti di inattivazione il fegato e il rene.
La somatostatina agisce sia sulle cellule vicine a quelle d (azione
paracrina) sia a distanza azione endocrina.
EFFETTI INIBITORI : sulla secrezione di GH, insulina, glucagone,
gastrina, TSH. Provoca un rallentamento dello svuotamento gastrico
della secrezione gastrica e pancreatica, un rallentamento della
motilità intestinale ed una riduzione dell’assorbimento di glucosio,
aminoacidi e acidi grassi liberi.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

POLIPEPTIDE PANCREATICO PP
E’ costituito da una catena lineare di 36 aminoacidi
Emivita plasmatica di 5 min.
I piu’ potenti stimolatori della secrezione di PP sono i pasti ricchi di
proteine e grassi, l’ipoglicemia, l’esercizio fisico, lo stress e la
stimolazione parasimpatica.
Somatostatina e iperglicemia svolgono un azione inibitoria sulla
secrezione di PP.
IL PP non agisce né sulla secrezione di insulina né su quella di
glicogeno.
Ha un effetto inibitorio sulla secrezione pancreatica del
bicarbonato e di proteine, sulla secrezione biliare e sulla motilità
della colecisti.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

INSULINA
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E’ un ormone polipeptidico di 51 aminoacidi secreto
dalle cellule b delle isole di Langerhans; è costituita da
due catene polipeptidiche A (21 aa) e B (30 aa) tenuti
insieme da due ponti disolfuro intercatenari.
La biosintesi dell’insulina è codificata da un singolo gene
localizzato sul braccio corto del cromosoma 11.
L’emivita biologica è tra 3 e 8 min perché la sua azione
deve essere rapidamente reversibile.
Fegato e rene sono coinvolti nell’inattivazione di circa
l’80% dell’ormone nelle 24h.
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FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE
La secrezione di insulina è stimolata da :
Glucosio, mannosio
Alcuni aminoacidi (leucina, arginina)
Acidi grassi liberi
Alcuni ormoni (GIP, la gastrina, colecistochinina)
Stimolazione vagale, b adrenergica
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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

La secrezione di insulina è inibita da:
Ipoglicemia
Somatostatina
L’attività a adrenergica
Alcuni
farmaci
(diazossido,
vinblastina)
fenitoina
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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
•
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•
L’insulina influenza il metabolismo dei carboidrati,
lipidi, proteine, favorendo la conservazione dell’energia
che viene introdotta nell’organismo con gli alimenti.
Stimola:
GLICOGENOSINTESI
LIPOGENESI
SINTESI PROTEICA
Inibisce :
GLICOGENOLISI
PROTEOLISI
GLUCONEOGENESI E CHETOGENESI
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

RECETTORE INSULINICO
Il recettore è una glicoproteina tetramerica costituita da due subunità
a e da due subunità b.
La subunità a idrofila è situata a livello extracellulare e contiene il
sito legante per l’insulina, la subunità b idrofoba è costituita da una
porzione intramembrana che contiene un sistema protein-chinasico
con prevalente attività tirosin chinasica.
E’ codificato da un singolo gene posto sul braccio corto del
cromosoma 19
I complessi insulino-recettore vengono in parte internalizzati con
successiva degradazione dell’insulina e riutilizzazione dei recettori
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

DIABETE MELLITO tipo I e II
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

DIABETE MELLITO

Il diabete è una sindrome endocrino-metabolica a diversa
etiopatogenesi, caratterizzata dalla presenza di elevati
livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia) e dovuta a
un’alterata quantità o funzione dell’insulina.
diabete tipo I o insulino-dipendente a patogenesi
autoimmune
diabete tipo II non insulino dipendente, familiare non
autoimmune


FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

DIABETE MELLITO DI TIPO I O INSULINO
DIPENDENTE (IDDM)
Viene definito una malattia multifattoriale in quanto determinato da
una complessa combinazione di fattori genetici e ambientali. Si tratta
di una malattia autoimmune derivante dalla progressiva e completa
distruzione delle cellule B pancreatiche che producono l’insulina.
LA DISTRUZIONE DELLE CELLULE B PANCREATICHE E’ IL
RISULTATO FINALE DI UN PROCESSO AUTOIMMUNE
IINNESCATO
IN
SOGGETTI
GENETICAMENTE
SUSCETTIBILI, DA FATTORI AMBIENTALI (VIRUS O
SOSTANZE TOSSICHE).
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

Le malattie autoimmuni sono caratterizzate dalla
produzione di una risposta immunitaria contro
tessuti propri e/o dalla presenza di linfociti T
effettori autoreattivi. In effetti nelle isolette
pancreatiche dei soggetti diabetici si può
evidenziare un infiltrato cellulare, contenente
linfociti autoreattivi responsabili del danno
cellulare. Nella maggioranza dei casi è possibile
evidenziare sia una risposta cellulare che una
risposta anticorpale autoimmune.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

DIABETE TIPO I
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DIABETE MELLITO DI TIPO 1
Ha patogenesi immunitaria. Fattori genetici sono correlati, ma
l'insorgenza e può seguire, tra l'altro, il morbillo, l'epatite o le
infezioni da coxackievirus. Si teorizza che tali infezioni realizzino
una risposta autoimmunitaria con la comparsa in piu’ di linfociti T
citotossici che completino la distruzione delle cellule β del pancreas,
producenti
insulina.
Tuttavia lo stato omozigote per un allele non fa aumentare
ulteriormente
il
rischio.
È stata dimostrata l'importanza delle posizioni 45 e 57 della catena
DQb
nella
suscettibilità
al
diabete
I.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

DIABETE TIPO I
FATTORI GENETICI
E’ una malattia a componente poligenica con il maggiore gene di
rischio o di suscettibilità localizzato sul braccio corto del
cromosoma 6 legato al complesso maggiore di istocompatibilità
(MHC o HLA da Human leuckocite Antigens) che prende il nome di
IDDM1.
Locus IDMM2 localizzato sul braccio corto del cromosoma 11
comprendenti regioni geniche per l’isulina.
La regione IDDM1 comprende i geni che codificano per gli antigeni
HLA-DQ e HLA-DR. La presenza di HLA B8 o B15 aumenta di
circa tre volte il rischio di sviluppare diabete I, gli antigeni DR3 e
DR4 aumentano tale rischio di 4-5 volte e un'associazione di questi
antigeni (per esempio B6/B15) fino a dieci volte.
Il ruolo della sottoregione DQ sembra essere ancora piu’importante;
infatti i soggetti che codificano per l’acido aspartico in posizione 57
nella catena b di DQ (Aspb57) mostrano una ridotta suscettibilità a
sviluppare il diabete, mentre i soggetti omozigoti per Aspb57 hanno
un elevata suscettibilità.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

FATTORI GENETICI
La regione IDMM1 comprende i geni che codificano per gli aplotipi
HLA-DQ e HLA-DR (MHC di classe II).
Queste glicoproteine sono coinvolte nel legame e nella presentazione
degli antigeni peptidici al recettore delle cellule T helper CD4+.
Il riconoscimento del complesso HLA-peptide da parte del recettore
delle cellule T insieme ad un segnale costimolatorio determina
l’attivazione delle cellule T ed innesca la risposta immunitaria
specifica.
Un’alterata espressione dei geni che codificano per queste proteine
potrebbe presentare difetti nella presentazione dell’antigene.
I principali effettori dell’attacco alle cellule B sono infatti i linfociti
T che infiltrano il pancreas nel periodo precedente l’esordio della
malattia.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

FATTORI AMBIENTALI
In un soggetto geneticamente predisposto alla malattia
diabetica questa si sviluppa in seguito all’azione di fattori
ambientali capaci di scatenare il processo autoimmune.
Tali fattori sono talune infezione virali (CMV, Coxsackie
virus) sostanze tossiche, dieta.
IPOTESI DEL “MIMETISMO MOLECOLARE”
Presenza di sequenze aminoacidiche omologhe tra alcuni
componenti virali e determinate proteine espresse dalle cellule B che
causerebbe reattività crociata alla base della risposta autoimmune.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO

•
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•
ASPETTI IMMUNOLOGICI
Gli autoanticorpi diretti contro gli antigeni insulari sono utili
marcatori non solo per la predizione del diabete di tipo I ma anche
per seguirne l’evoluzione durante il periodo preclinico.
ICA (Islet Cell Antibodies) (IgG) contro un antigene citoplasmatico
delle cellule insulari
ICSA (Islet Cell Surface Antibodies) rivolti verso un antigene di
membrana delle cellule B
IAA anticorpi anti insulina
Anticorpi anti GAD (decarbossilasi dell’acido glutammico) due
isoforme GAD-1 e GAD-2 . Gli anticorpi compaiono precocemente
e rappresentano un marcatore di distruzione delle cellule B
pancreatiche.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO



DIABETE MELLITO DI TIPO II definito anche “insulinoindipendente” (NIDDM), è presente in circa il 90% della
popolazione diabetica, e interessa i soggetti di età compresa tra 4065 anni. Si definisce insulino-indipendente perché non è provocato
da insufficiente produzione di insulina, né tanto meno è una malattia
autoimmune come quello di tipo I, ma di solito viene causato da
una prolungata e abitudinaria iperalimentazione, infatti i
soggetti maggiormente a rischio sono gli obesi (poichè
l'iperalimentazione aumenta la produzione di insulina, e
conseguentemente l'insulino resistenza dei tessuti).
FATTORI AMBIENTALI: iperalimentazione, sedentarietà,
riduzione dell’attività fisica, obesità.
FATTORI GENETICI: a causa dell’estrema eterogenicità della
malattia e dei loci genici, vi sono forme ad eredità monogenica e
poligenica.
DIABETE

FATTORI GENETICI

MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG
(MODY)
Insorge al di sotto dei 24 anni d’età e presenta un
ereditarietà autosomica dominante. E’ dovuta a
mutazioni circa 100 nel gene della glucochinasi. Queste
mutazioni alterano l’attività dell’enzima determinando
un deficit di secrezione insulinica ed un aumento della
produzione epatica di glucosio.
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
ENDOCRINO
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

DIABETE MELLITO DI TIPO II
ETIOPATOGENESI
L'eccesso di alimentazione provoca un aumento di glucosio in
circolo, da cui un'eccessiva secrezione di insulina (iperinsulinemia);
e di conseguenza i recettori insulinici diminuiscono la loro
sensibilità a questo ormone ed anche la loro espressione sulla
superficie delle cellule. Non “funzionando bene” i recettori, o
essendo in numero insufficiente, il fegato, che normalmente tra le
sue funzioni, oltre a liberare glucosio in condizioni di emergenza, è
anche deputato all'inibizione della secrezione di insulina, non riesce
ad adempiere a quest'ultima funzione, quindi continua a liberare
glucosio, aumentando i valori di glicemia, così il pancreas
continua a produrre insulina, sviluppando così un circolo
vizioso. Il diabete mellito di tipo 2 ha una componente genetica
molto importante, infatti colpisce con una probabilità del 10% i
figli di un genitore diabetico, e con una probabilità di 30-40% i
figli di entrambi genitori diabetici
DIABETE

SINTOMATOLOGIA

Diabete Mellito di tipo 1
Sintomi di presentazione: iperglicemia, poliuria,
polidipsia (secondaria alla poliuria), polifagia paradossa
(il paziente mangia molto ma dimagrisce), spesso il
sintomo di esordio è costituito dalla chetoacidosi
diabetica . Spesso si ha una interruzione dei sintomi
subito dopo la fase di esordio. Questa fase, nota come
luna di miele, dura per alcuni mesi, dopodicché i sintomi
si presentano nuovamente e permangono stabilmente
dando luogo, definitivamente, allo stato di diabete.
DIABETE

SINTOMI
Diabete Mellito di tipo 2
Il riscontro di DM di tipo 2 è molto spesso casuale nel
corso di esami di laboratorio a cui il paziente si sottopone
per altri motivi, questo perché la patologia si instaura
molto lentamente e occorre molto tempo prima che la
sintomatologia possa divenire clinicamente manifesta;
d'altro canto in molti pazienti sintomi di iperglicemia e
glicosuria non compaiono mai. Nel caso di DM
conclamato, la sintomatologia delle due forme di DM
(tipo 1 e tipo 2) è molto simile.
DIABETE


Quando la disponibilità di insulina è insufficiente (deficit di
insulina) o se le cellule rispondono inadeguatamente ad essa
(insulinoresistenza) o se l'insulina prodotta è difettosa, il glucosio
non può essere efficacemente utilizzato dal nostro organismo: la
conseguenza di ciò è di uno stato di carenza di glucosio con elevati
valori di glicemia (di glucosio ce n'è in abbondanza nel torrente
sanguigno ma non può essere utilizzato).
Quando la glicemia a digiuno supera i 126 mg/dl si parla di DM,
mentre per valori compresi tra 101 e 125 mg/dl si parla di "alterata
glicemia a digiuno" (fattore di rischio per la futura comparsa di
DM). Il glucosio compare nelle urine (glicosuria) per valori di
glicemia maggiori di 180 mg/dl.
COMPLICANZE

Si distinguono le complicanze acute che riguardano il
metabolismo (coma) dalle cosiddette complicanze a
lungo termine o croniche riguardanti diversi organi o
tessuti (angiopatia, neuropatia..)
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COMPLICANZE ACUTE
Sono rappresentate da: chetoacidosi, acidosi lattica e
coma iperosmolare non chetosico.
DIABETE
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COMPLICANZE ACUTE
CHETOACIDOSI
La complicanza iperglicemica più frequente, soprattutto nei soggetti
diabetici di tipo I è la chetoacidosi diabetica; essa si manifesta
poiché, non essendo utilizzabile il glucosio per la carenza insulinica,
si attiva l'ossidazione degli acidi grassi, che causa un accumulo di
corpi chetonici (acido acetacetico, β–idrossibutirrato e acetone),
originando così un quadro di acidosi (diminuzione del ph
sanguigno). Questi corpi chetonici sono molto volatili e vengono
eliminati con il respiro, determinando un cattivo odore dell'alito. Di
solito il glucosio viene riassorbito completamente dai reni, ma in
certi casi, quando supera i valori di 500 mg/dl, si ha una notevole
eliminazione dello zucchero con le urine, causando una eccessiva
perdita di acqua ed uno stato di disidratazione, da cui si osserva
secchezza della cute e delle mucose. Altre complicazioni sono la
riduzione della pressione arteriosa e l'aumento della frequenza
cardiaca (tachicardia). Spesso questi sintomi sono accompagnati da
nausea e vomito, dolori addominali.
COMPLICANZE ACUTE
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ACIDOSI LATTICA
L’acidosi lattica che non si accompagna con la chetosi è
dovuta ad un eccessiva formazione di acido lattico dal
muscolo e dal fegato. Tutte le condizioni che
diminuiscono l’apporto di ossigeno ai tessuti e/o
riducono l’eliminazione di acido lattico per via epatica
erenale, facilitano la comparsa del coma lattoacidosico.
E’ un coma caratterizzato da uno stato di grave acidosi
metabolica, dovuto al blocco del metabolismo del
piruvato e del lattato con valori ematici di lattato
maggiori di 5 mmol ed un ph arterioso < 7.2
COMPLICANZE ACUTE
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COMA IPEROSMOLARE NON CHETOSICO
E’ caratterizzato da iperglicemia di grado molto elevato
(1 gr/dl), intensa glicosuria accompagnata da marcata
disidratazione, spesso anche presenti iperazotemia,
ipernatriemia, ipopotassiemia.
COMPLICANZE ACUTE
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Iperglicemia determina: glicosilazione non enzimatica delle
proteine:
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Glicosilazione dell’emoglobina
Glicosilazione dell’albumina
Glicosilazione del collageno
Glicosilazione del fattore VIII aumentata aggregabilità piastrinica
Attivazione dela via dei polioli accumlo di sorbitolo e fruttosio e
danno tissutale (rene, retina, cristallino, nervi periferici)
Alterazione stato ossido-riduttivoo con aumento del NADPH
Iperattivazione della PKC
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Nel diabete tipo 2 le complicanze acute sono piuttosto rare, mentre
sono molto frequenti le complicanze croniche che riguardano diversi
organi e tessuti, tra cui gli occhi, i reni, il cuore, i vasi sanguigni e i
nervi periferici.
COMPLICANZE CRONICHE
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La mortalità per le complicanze acute del diabete è
progressivamente diminuita nel corso di questo secolo,
mentre gli effetti cronici sul circolo sanguigno
responsabili di incidenti cardiovascolari e di
insufficienza renale sono aumentati.
Le principali complicanze a lungo termine si dividono in
alterazione microangiopatiche e macroangiopatiche
COMPLICANZE CRONICHE
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Microangiopatia diabetica
Le microangiopatie diabetiche, a differenza delle
macroangiopatie, intessano i vasi sanguigni di
piccolo diametro. La causa di insorgenza delle
patologie dovute alla microangiopatia è
l'iperinsulinemia che, stimola la crescita delle
cellule della parete vasale, causando così
l'ispessimento di arteriole e capillari. Le
complicanze da microangiopatia sono: le
retinopatie, la cataratta, le nefropatie, le
neuropatie e le dermatopatie.
COMPLICANZE CRONICHE
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Retinopatia
Si manifesta in quasi la totalità della popolazione
diabetica, dopo circa vent'anni dall'insorgere della
malattia. E' caratterizzata da microaneurismi e da
emorragie puntiformi. Tali emorragie possono riversarsi
nell'umor vitreo, e determinare nel processo di
riassorbimento dell'essudato emorragico, un processo di
fibrosi con conseguente distacco della retina. Nei casi più
gravi si possono formare nuovi vasi, i quali possono
aggravare il quadro clinico invadendo le strutture
dell'occhio, fino a causare la cecità
COMPLICANZE CRONICHE
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Cataratta
Si manifesta con l'opacizzazione del cristallino, probabilmente legata
ad un'eccessiva secrezione di sorbitolo in seguito ad una condizione
di iperglicemia cronica, con la conseguente perdita della facoltà di
mettere a fuoco. Un supplemento in vitamina C nei pazienti diabetici
può aiutare ad allungare i tempi nei quali insorge questa
complicanza, in quanto inibisce l'enzima che produce il sorbitolo.
Neuropatie
In questo caso si ha la compromissione anatomico-funzionale del
sistema nervoso. Essa interessa almeno il 50% dei diabetici entro i
primi 5 anni di malattia. Possiamo avere parestesie (disturbi della
sensibilità o della possibilità di muovere certi muscoli). A livello
gastrointestinale avremo diarrea o stipsi. A livello cardiaco si può
avere tachicardia, cioè aumento improvviso della frequenza
cardiaca.
COMPLICANZE CRONICHE
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Nefropatie
Tra le conseguenze microangiopatiche, si può avere anche la
compromissione delle arteriole renali, e quindi una diminuzione
della soglia di filtrazione renale; ciò comporterà, con il passare degli
anni, ipertensione renale e una maggiore probabilità di infezioni
delle vie urinarie (legate al fatto che i batteri trovano glucosio
sufficiente per moltiplicarsi in quei distretti). Nei casi più gravi si ha
una sempre minore capacità di depurare il sangue, da parte dei reni,
e quindi alla necessità dell'uso di processi di dialisi.
Complicanze dermatologiche
A causa delle microangiopatie le cellule della cute non ricevono
molto bene i nutrienti, e ciò causa pelle secca, scarsamente elastica
e assottigliata, soprattutto alle estremità degli arti e si ha anche una
maggiore suscettibilità alle infezioni.
COMPLICANZE CRONICHE
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L’interessamento dei grossi vasi (macroangiopatia)
costituisce la causa di morte di oltre la metà (55%) dei
pazienti diabetici, di tipo 2 .
Generalmente si manifesta dopo circa 15 anni dall'inizio
della malattia, con cause strettamente affini a quelle che
causano l'aterosclerosi, ma con l'aggiunta di altri fattori
aggravanti, in particolare l'eccesso di insulina in circolo,
nel diabete di tipo 2, funge da fattore di crescita per le
cellule muscolari lisce dell'endotelio vasale, e ne accelera
lo stato di sclerotizzazione. I rischi che quindi ne
derivano sono quelli legati ad una circolazione ematica
compromessa (soprattutto nei vasi di grosso e medio
calibro).
COMPLICANZE CRONICHE
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Sindrome da piede diabetico
L'incidenza di questa sindrome è maggiore nei soggetti
diabetici di tipo 2 con età compresa tra i 50 e i 70 anni.
Si osserva che almeno il 50% delle amputazioni di arti
inferiori non relative a traumi, è effettuata su soggetti
diabetici. La sindrome da piede diabetico è definibile
come un complesso di complicanze neuropatiche,
macroangiopatiche, microangiopatiche, con ulteriori
fattori aggravanti quali le infezioni, generalmente
preceduta da gravi lesioni ulcerative.
COMPLICANZE CRONICHE
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Cardiopatia ischemica
Circa la metà dei decessi di soggetti diabetici è legata
a complicanze vascolari, ed in particolar modo alle
cardiopatie ischemiche. La causa di questa complicanza
è la scarsa irrorazione sanguigna (e quindi ossigeno e
sostanze nutritizie limitate) del cuore, ovvero
l'ostruzione delle coronarie. Il sintomo più frequente è
l'angina pectoris, un dolore (definito “peso sul petto”)
che parte dal centro del petto, estendendosi alla spalla e
al braccio sinistro. L'angina pectoris può anche causare
l'infarto se non viene fatta regredire attraverso l'uso di
farmaci.
COMPLICANZE CRONICHE
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Malattie cerebrovascolari
Tra i vasi sanguigni interessati dalle macroangiopatie
dobbiamo ricordare i vasi carotidei, che trasportano
sangue al cervello. Le collaterali che si diramano da
queste vene irrorano le varie zone del cervello, quindi
l'ostruzione di una di esse, non avendo altri vasi
collaterali disponibili, può causare infarti cerebrali
(necrosi di una zona del cervello), o anche emorragie
cerebrali (rottura di un vaso cerebrale). Data la
complessità del cervello, e la molteplicità di funzioni a
cui fa capo, le sintomatologie da emorragia cerebrale o
da infarto cerebrale sono svariate a seconda della zona
interessata.
COMPLICANZE CRONICHE
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Arteriopatie periferiche
Le arteriopatie periferiche colpiscono prettamente gli arti
inferiori (normalmente il distretto più interessato è quello
al di sotto del ginocchio), causando (particolarmente
accentuati, se l'ostruzione interessa anche vasi come le
arterie femorali) i seguenti segni e sintomi: freddo agli
arti, formicolii, caduta dei peli sul dorso dei piedi, e
nei casi più gravi ulcerazioni e gangrena ai piedi.
L'arteriopatia periferica può avere complicanze gravi
come l'impotenza sessuale.
DIABETE
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I valori di riferimento con cui misurare la compliance del paziente e
l'efficacia della terapia sono pochi. In particolare è possibile
utilizzare la glicemia a digiuno e l'emoglobina glicosilata (HbA1c),
da interpretare come momenti metabolici totalmente diversi. La
glicemia a digiuno rispecchia la risposta dell'organismo ad un
periodo di digiuno più o meno lungo, mentre l'emoglobina
glicosilata è uno specchio degli ultimi 3-4 mesi del metabolismo
glucidico. Essendo il paziente diabetico un paziente da considerare,
dal punto di vista del rischio cardiovascolare, un paziente già
sintomatico è fondamentale il monitoraggio del profilo lipidico.
VALORI OTTIMALI
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Glicemia a digiuno 80-120 mg/dl
Valori Ottimali emoglobina glicosilata (HbA1c)<6%
Valori Intermedi emoglobina glicosilata (HbA1c)
Valori compresi tra 6% e 7%
Valori Patologici emoglobina glicosilata (HbA1c)>8%
Colesterolo totale<200 mg/dl
Colesterolo LDL <130 mg/dl
Colesterolo
HDL
>
40
negli
uomini
> 46 nelle donne
Trigliceridi <200 mg/dl