TUMORI INFANTILI
Prof. Carlo Cappelli
Istituto di Clinica Pediatrica
Università degli Studi di Roma
“La Sapienza”
Direttore: Prof. M.A. Castello
PRINCIPALI CAUSE DI MORTE IN
BAMBINI DI ETÀ COMPRESA TRA 1
E 14 ANNI
Altro
22%
Cancro
10%
Paralisi cerebrale
1%
Polmonite
2%
Meningite
1%
Malattie cardiache
4%
Suicidio
1%
Omicidio
5%
Incidenti
45%
Infezione da HIV
1%
Anomalie congenite
8%
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DISTRIBUZIONE DELLE NEOPLASIE
NEI BAMBINI DI ETÀ INFERIORE AI
15 ANNI
Sarcoma dei Tessuti
Molli
7%
Altro
8%
Leucemia
30%
Wilms
6%
Neuroblastoma
8%
Epatoblastoma
1%
Osteosarcoma
5%
Linfoma
13%
Retinoblastoma
3%
Sistema Nervoso
Centrale
19%
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TUMORI INFANTILI
Incidenza
• 10-16 /100000 casi sotto i 15 anni di età
• In Italia 14/100000: 1400 nuovi casi ogni
anno
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INCIDENZA DEI TUMORI EPITELIALI E
MESENCHIMALI
NEI BAMBINI E NEGLI ADULTI
70
60
50
40
T.Mesenchimali
T.Epiteliali
30
20
10
0
Bambini
Adulti
INCIDENZA DEI TUMORI
INFANTILI PER ETÀ
300 289
250
227 228
214
200
206
191
198
193
203
163
150
138
133
118 111
100
144
107 110
97
93
94
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
50
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Età alla diagnosi
AGENTI MUTAGENI
( interagiscono con il DNA cellulare)
• Sostanze chimiche:
•
•
•
•
Idrocarburi policiclici
Nitrosamine
Composti alchilanti
Difenilidantoina
• Radiazioni:
• Radiazioni ionizzanti
• Radiazioni ultraviolette
• Agenti virali:
• Retrovirus
• Virus di Epstein-Barr
• Virus dell’epatite B
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ONCOGENI
•
Sono versioni alterate di geni normalmente presenti nelle
cellule (proto-oncogeni o c-onc).
•
Esistono due classi principali di oncogeni:
–
–
Gli oncogeni che inducono una proliferazione neoplastica
Gli anti-oncogeni che sono geni soppressori dei tumori.
•
Ambedue inducono una trasformazione cellulare: i primi
dopo attivazione, i secondi dopo inattivazione.
•
L’attivazione può essere qualitativa (mutazione o
fusione) o quantitativa (amplificazione).
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ONCOGENI LOCALIZZATI IN PROSSIMITA’ DI
TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE DI ALCUNE
NEOPLASIE PEDIATRICHE
Oncogene
Traslocazione
cromosomica
Neoplasia
myc
abl
t(8;14)(q24;q32)
t(9;22)(q34;q11)
Linfoma di Burkitt
Leucemia mieloide
cronica
N-myc
rel
ets
DMs, HSRs
t(2;11)(q37;q14)
t(11;22)(q24;q12)
Neuroblastoma
Rabdomiosarcoma
Sarcoma di Ewing,
neuroepitelioma
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Ipotesi delle due mutazioni di Knudson
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ESEMPIO DI CANCRO
GENETICAMENTE DETERMINATO
:
RETINOBLASTOMA
ANTIONCOGENE: 13q14
MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE
PENETRANZA: 90 %
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Delezione 11p13
______________________
WAGR
____
Aniridia isolata
_______
Nefroblastomatosi isolata
__ Pax 6 _____ WT1 ____ ? ___
Aniridia
Nefroblastomatosi
Ritardo mentale
SINDROMI DI PREDISPOSIZIONE
AL TUMORE DI WILMS
 Sindrome WAGR: aniridia, malformazioni, genito-urinarie,ritardo
mentale. Il rischio di sviluppare un tumore di Wilms è di circa il 30%.
Delezione 11p13
 Sindrome di Denys-Drash: malformazioni genito-urinarie, ambiguità
sessuale, disgenesia gonadica, sclerosi mesangiale. Mutazione di un
solo allele del gene WT1
 Sindrome di Wiedemann-Beckwith: emipertrofia, visceromegalia,
macroglossia, ipertrofia corticosurrenale, displasia renale,
iperinsulinismo neonatale. Mutazione del gene 11p15.5
 Sindrome di Perlman: anomalie cranio-facciali, nefroblastomatosi,
ascite fetale, macrosomia, iperplasia delle isole di Langerhans.
Mutazione del gene 11p15.5
Tumore di Wilms
INCIDENZA DEL TUMORE DI WILMS
FAMILIARE IN 3442 PAZIENTI
REGISTRATI DAL 1969 DAL NWTS
Grado di parentela
Fratello
Primo cugino
Genitore
Zia/Zio
Primo cugino (di 2°generazione)
Secondo cugino (di 2° generazione)
Secondo cugino
Totale
N. Di casi
15
11
5
5
3
2
1
42
Principali sintomi che possono
suggerire una diagnosi di tumore
Tumef. della testa e collo
(che non risponde ad
antibioticoterapia)
Linfoma non Hodgkin
Leucemia
Neuroblastoma
Sanguinamento vaginale
Rabdomiosarcoma
Tumore germinale
Perdita di peso
Linfoma di Hodgkin
Pizzo PA,Poplack DJ 1997
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Principali sintomi che possono
suggerire una diagnosi di tumore
Leucocoria
Retinoblastoma
Massa addominale
Nefroblasoma
Neuroblastoma
Epatoblastoma
Zoppia
Osteosarcoma
Pizzo PA,Poplack DJ 1997
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Principali sintomi che possono
suggerire una diagnosi di tumore
Secrezione cronica dall’orecchio
Sarcoma
Istiocitosi
Febbre ricorrente con dolori ossei
Sarcoma di Ewing
Leucemia
Neuroblastoma
Cefalea mattutina con vomito
Tumore cerebrale
Pallore e astenia
Leucemia
Linfoma
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Pizzo PA,Poplack DJ 1997
Sopravvivenza a 5 anni %
Sopravvivenza a 5 anni dei bambini
affetti da tumore tra il 1960 ed il 1995
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1960-63
1970-73
1974-76
1977-79
1980-82
1983-85
1986-88
1989-95
PROGRESSI NEL
TRATTAMENTO DEI TUMORI
• I FASE (pionieristica) fino agli anni ’70
“La vita a tutti i costi”
• II FASE dagli anni ’70 ad oggi
“Qualità della vita”
Tumori Infantili
Miglioramento della sopravvivenza
• Cooperazione multidisciplinare
• Miglioramento tecnologico della diagnostica per
immagini:
• Ecografia, TAC, RMN, PET, SPECT
• Tecniche chirurgiche più aggressive
• Miglioramento nella radioterapia
• Chemioterapia (secondo protocolli multicentrici)
• Terapia di supporto
• (dolore, nausea, vomito, infezioni, sostegno psicologico)
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Tumori Infantili
PROTOCOLLI TERAPEUTICI SEMPRE
PIU’ MODULATI
• In funzione:
– Della gravità della neoplasia,
– Dei fattori di prognosi,
– Dell’età del bambino.
In modo da evitare trattamenti
sovradimensionati o sottodimensionati
Tumori Infantili
CHIRURGIA
• Tecniche più aggressive e sofisticate tese
alla radicalità dell’intervento
• Evitare i trattamenti mutilanti
• Second-look chirurgico dopo la
citoriduzione prodotta dalla chemioterapia
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DIFFERENTI TIPI DI EXERESI PARZIALE
Tumori Infantili
RADIOTERAPIA
• RADIOTERAPIA STEREOTASSICA
• RADIOTERAPIA IPERFRAZIONATA
• BRACHITERAPIA
• MIBG TERAPEUTICO
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Stadio III N +
Residuo macroscopico
15 Gy + 15 Gy
Stadio II N
15 Gy
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EFFETTI A LUNGO TERMINE DELLA
RADIOTERAPIA DEI TUMORI DEL SNC
Ritardo mentale
45%
•Disturbi comportamentali
39%
•Deficit endocrini
26%
•Secondo tumore intracranico 1,6%
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Tumori Infantili
CHEMIOTERAPIA
• Uso di farmaci sempre più efficaci e meno tossici (farmaci
mirati verso le cellule con alterazione genica specifica)
• Uso di citoprotettori per ridurre la tossicità dei farmaci
antiblastici (ICRF/187, Mesna, Amifostina)
• Modalità di infusione che riducono la tossicità
(iperidratazione,
infusione
continua,
soluzioni
iperclorurate, soluzioni ipertoniche)
• Farmaci in involucri lipidici che riducono la tossicità
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EFFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
SULLA SOPRAVVIVENZA NELLE PIU’ FREQUENTI
NEOPLASIE DELL’INFANZIA
Neoplasia
Sopravvivenza (%)
Terapia adiuvante
Senza
CHT
Adiuvante
Tumore di Wilms
Con
CHT
Adiuvante
Vincristina,ActinomicinaD ±Adriamicina
Vincristina,ActinomicinaD,Ciclofosfamide
4040
Linfomi
CHOP,COMP,LSA2-L2
Rabdomiosarcoma
Vincristina,ActinomicinaD,Ciclofosfamide
Methotrexate,adriamicina,
Cisplatino,BCD
Prednisone,Vincristina,
CCNU
45<10
45
50-90
80
1515
65
1620
45
Sarcoma di Ewing
Osteosarcoma
Astrocitoma
5
90
50-60
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Tab. 4 Correlazione protocollo
terapeutico-Sopravvivenza
Periodo
Tot. Protocollo
pz terapeutico
1961-1970
32
1971-1976
19
1977-1987
Pz.
Viventi Deceduti
recidivati
11
34.4%
10
31,2%
22
68,7%
SIOP 1,SIOP 2
3
15,8%
14
73,7%
5
26,3%
25
SIOP 5,SIOP 6
8
32%
16
64%
9
36%
1987-1993
21
SIOP 9
7
33,3%
17
80,9%
4
19%
1993-2000
27
SIOP 93-01
2
7,4%
26
96,3%
1
3,7%
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Tumori Infantili Qualità di Vita
FATTORI DI CRESCITA
G/GM-CSF
• Fattori stimolanti la linea granulocitaria.
• Sono oggi indispensabili
– nel trattamento chemioterapico ad alte dosi per la
prevenzione delle gravi neutropenie e febbri
neutropeniche correlate,
– ma anche nella mobilizzazione di cellule staminali
verso il circolo periferico per la raccolta e
successivamente la trasfusione di tali cellule in fasi
critiche della terapia
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Tumori Infantili Qualità di Vita
FATTORI DI CRESCITA
Eritropoietina.
• Fattore stimolante la linea eritrocitaria.
• In uno studio randomizzato condotto presso
la Clinica Pediatrica dell’Università di
Roma “La Sapienza” la somministrazione di
eritropoietina
– ha ridotto significativamente (p<0,005) il numero di
trasfusioni di emazie effettuate su di un gruppo di
bambini trattati con chemioterapia ad alte dosi, rispetto
ai controlli.
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Tumori Infantili Qualità di Vita
ANTIEMETICI
Antagonisti dei recettori 5-HT3
• In uno studio effettuato nella Clinica
Pediatrica dell’Università di Roma “La
Sapienza”
– l’uso di tali farmaci ha consentito il controllo della
nausea e del vomito chemio-indotti nel 95% dei
pazienti trattati con chemioterapia ad alte dosi
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L’AVVENIRE DEI BAMBINI
GUARITI DA TUMORE
• 356 pazienti seguiti per 5-36 anni
• Coniugati
165 (7 separati)
• Figli
164
• Donne sterili
11
• Amputati
5
• Paraplegici
3
• Dializzato
1
• Cieco
1
O.Schweisguth,Arch.Fr Pediatr.42:49-52,1985
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L’AVVENIRE DEI BAMBINI
GUARITI DA TUMORE
• Occupazione di 329 guariti:
• Ingegneri, funzionari, insegnanti
• Artigiani, lav. Commercio, impiegati
• Infermieri e portantini, op. specializzati, tecnici
• Operai
• Studenti
• Casalinghe
• Disoccupati
• Con problemi medici e non autosufficienti
O. Schweisguth,Arch.Fr Pediatr.42:49-52,1985
29
82
41
28
73
40
10
26
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Tumori Infantili
lungosopravviventi nella popolazione
proiezione statistica
1990
1/1000
2000
1/900
2010
1/250
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