Congiuntiviti Allergiche: Il Punto di vista dell’allergologo: Utilità e limiti della diagnostica sistemica Stefano Macciò U.O. Neonatologia Ambulatorio di allergologia Ospedale “Villa Scassi” ASL3 Genovese Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Presentazione di un caso clinico Caso Clinico (I) • • • • • • • • Matteo P., 8 anni Madre affetta da rinite allergica stagionale Alcuni episodi di broncospasmo nei primi anni di vita Sensibilizzazione allergica (IgE specifiche verso graminacee) Segni e sintomi oculari dalla primavera fino a settembre: iperemia congiuntivale, prurito intenso, lacrimazione Non riferita rinite concomitante Diagnosi di congiuntivite stagionale Prescritta terapia antiistaminica per os e collirio con stabilizzatori della membrana mastocitaria Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Presentazione di un caso clinico Caso Clinico (II) Alla visita di controllo vengono riferiti: scarsa risposta all’antiistaminico e allo stabilizzatore riacutizzazione del quadro in estate, soprattutto con: - bruciore - sensazione di corpo estraneo - fotofobia aggravati da vento, luce intensa, polvere, clima caldo, sudore Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Presentazione di un caso clinico Caso Clinico (III) Il bambino viene inviato per consulenza alla Dott.ssa P.Allegri dell’Ospedale di Lavagna All’esame dell’occhio, si repertano: - iperemia congiuntivale - ipertrofia papillare tarsale - papille al limbus Viene posta diagnosi di CHERATOCONGIUNTIVITE VERNAL Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Meccanismo immunomediato dell’allergia IPERSENSIBILITA’ IgE mediata Tipo I ALLERGICA (meccanismo immunologico definito o fortemente sospetto) Non IgE mediate Altre reazioni immunologiche (prevalentemente IV tipo) Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Forme IgE e non IgE Forme IgE mediate e non IgE mediate APLV, gastroenteropatie in genere: possono essere presenti forme sia IgE mediate che non IgE mediate IgE mediate Oculo-rinite, anafilassi sistemica, SAO Prick: positivi IgE specifiche: presenti (RAST,CAP) Non IgE mediate Celiachia,DAC,enterocolite, Proctite Prick: negativi IgE specifiche: assenti Forme IgE associate ma cellulo- mediate DA, forme eosinofile(VKC,AKC,NARES, esofagite eosinofila) spesso presenti in soggetti con sensibilizzazioni, ma probabilmente espressione di disregolazione degli eosinofili indipendentemente dalle sensibilizzazioni Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Tests diagnostici TEST DIAGNOSTICI* *FACILMENTE DISPONIBILI Forme IgE-Mediate Forme Non-IgE-Mediate •Prick Test •Prick by Prick Patch test •Rast Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Congiuntivite allergica OCCHIO ROSSO INFEZIONE ALLERGIA ACUTA CRONICA AUTOIMMUNITA’ VIRALE EPISCLERITE BATTERICA PEMFIGOIDE ASPECIFICO VERNAL TSPK OCCHIO SECCO STAGIONALE PERENNE INCLUSI UVEITE CORPO ESTRANEO MICETI VASCULITE ACNE ROSACEA ATOPICA GPG PARASSITI Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò AG. CHIMICI Congiuntivite allergica Congiuntiviti Allergiche Utilità e limiti della diagnostica sistemica L’occhio rappresenta uno degli organi bersaglio più comuni e riconoscibili della patologia allergica in quanto è sprovvisto di un meccanismo di barriera efficace nei confronti degli allergeni. Tuttavia le forme allergiche IgE mediate rappresentano solamente il 10% dei disordini oculari immunomediati. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Congiuntiviti allergiche: utilità e limiti della diagnostica sistemica Sulla base dell’espressione clinica e dell’eziopatogenesi vengono descritte 5 forme principali di congiuntivite allergica: Congiuntivite allergica stagionale (SAC) Congiuntivite allergica perenne (PAC) Cheratocongiuntiovite vernal (VKC) Cheratocongiuntivite atopica (AKC) Congiuntivite gigantopapillare (GPC) Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Congiuntiviti allergiche: utilità e limiti della diagnostica sistemica Congiuntivite allergica stagionale Congiuntivite allergica perenne Cheratocongiuntivite atopica Cheratocongiuntivite primaverile Congiuntivite vasomotoria Disfunzione del film lacrimale Congiuntive gigantopapillare Congiuntivite da contatto Blefarocongiuntivite Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Congiuntiviti allergiche: utilità e limiti della diagnostica sistemica La congiuntivite allergica comprende un ampio spettro di disordini infiammatori congiuntivali che determinano quadri clinici differenti. I disordini immunologici che stanno alla base delle diverse espressioni cliniche di congiuntivite comprendono quadri acuti IgE-Mastcellule-mediati come la SAC e la PAC e quadri cronici in cui sono coinvolti linfociti, mastcellule ed eosinofili, quali la VKC e la AKC e quadri in cui prevalgono solo i linfociti come la GPC. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Congiuntiviti allergiche: utilità e limiti della diagnostica sistemica La SAC e la PAC presentano nel 78% dei pazienti elevati livelli di IgE nel siero, mentre nel liquido lacrimale sono presenti nel 96%. Livelli significativi di IgE sono stati riscontrati anche in pazienti affetti da congiuntiviti non specifiche nel 25% dei casi. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Congiuntiviti allergiche: utilità e limiti della diagnostica sistemica La VKC è un disordine allergico congiuntivale cronico, che colpisce adolescenti prepuberi. Più del 60% dei pazienti presenta riacutizzazioni durante tutto l’anno. Il 50-60% dei pazienti con esacerbazioni stagionali presenta skin-test positivi per aeroallergeni. Stimoli aspecifici quali polvere, vento, luce, caldo possono aggravare il prurito intenso. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Congiuntiviti allergiche: utilità e limiti della diagnostica sistemica La AKC è un infiammazione congiuntivale cronica che inizia fra i 16 e i 19 anni e può persistere fino alla quinta decade di vita e si associa ad atopia quale eczema ed asma. La GPC è in rapporto diretto con l’esposizione a corpi estranei: lenti a contatto, protesi oculari, suture. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Diagnostica allergologica Punti chiave della diagnostica allergologica • Valutazione anamnestica approfondita • Esame clinico • Tests allergologici in vivo ed in vitro Diagnostica allergologica Diagnosi immuno allergologica • Anamnesi • La raccolta e l’interpretazione dei dati anamnestici costituiscono la premessa alla diagnosi di qualsiasi forma morbosa • Nelle allergopatie, tuttavia, l’anamnesi assume particolare importanza. L’obiettività clinica, infatti, al momento dell’osservazione, potrebbe essere del tutto negativa, poiché spesso si tratta di manifestazioni che compaiono con carattere di accessionalità Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Tests diagnostici Test allergologici nel sospetto di congiuntivite allergica In vivo In vitro Test cutanei Prick test Test di provocazione Congiuntivale s-IgE totali s-IgE specifiche ECP (N,C) Triptasi (N,C) Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Tests diagnostici Il Prick test rappresenta, se correttamente eseguito, il più conveniente, specifico, semplice ed economico test di screening per le allergopatie. (2012) Proprio queste caratteristiche hanno portato talvolta a banalizzare il prick test attraverso un’interpretazione superficiale e impropria dei risultati Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Tests diagnostici Diagnosi immunoallergologica Prick test Il prick test è una vera e propria reazione in miniatura POMFO CUTANEO S S S S S S S S DERMA M.C. PERMEABILITA MEDIATORI ISTAMINA VASALE Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò SENSIBILITÁ probabilità che un prick test sia positivo dato che il bambino ha l’allergia Alta sensibilità = pochi falsi negativi SPECIFICITÁ probabilità che un prick test sia negativo dato che il bambino non ha l’allergia Alta specificità = pochi falsi positivi Pagano M, Gauvreau K. Principles of Biostatistics 1993 , by Wadsworth, Inc. pag. 124-8. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Il prick test PRICK TEST tecnica di esecuzione 1) 2) Si pone una goccia dell’estratto allergenico sulla faccia volare dell’avambraccio Si punge la cute con un ago sterile o lancetta monouso, senza provocare sanguinamento; inclinazione 45° con lancette o aghi, 90° se con punta corta 3) Si asporta la goccia con garza o cotone entro 60” Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Prick tests PRICK TEST: errori nell’esecuzione 1 Distanza < 2 cm tra 2 test 2 Sanguinamento 3 6 “Salto” della goccia 7 Scarsa penetrazione dell’ago Contaminazione durante l’esecuzione 4 Contaminazione nel vassoio 5 Utilizzo della stessa lancetta per più test Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Prick tests PRICK TEST: precauzioni Disponibilità di farmaci e mezzi in caso di reazioni sistemiche (adrenalina, cortisonici ambu ecc.) Prudenza in caso di allergia in atto Prudenza nell’uso di estratti non standardizzati Valutazione delle concentrazioni allergeniche usate Verifica assunzione recente di antistaminici Inclusione di controllo positivo e negativo Esecuzione del test su cute non lesa Lettura del risultato dopo 10-15 minuti Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Prick tests PRICK TEST: criterio di positività e gradazione della risposta Test positivo se il diametro del pomfo è > 3 mm (area >7mm2) Test positivo se la reazione è ++ : + ++ +++ ++++ Reazione pari a 1/4 rispetto a quella indotta da istamina cloridrato 10mg/ml Reazione pari a 1/2 rispetto a quella indotta da istamina cloridrato 10mg/ml Reazione uguale a quella indotta da istamina cloridrato 10mg/ml Reazione superiore a quella indotta da istamina cloridrato 10mg/ml Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Dreborg 1989 Prick tests PRICK TEST: criterio di positività e gradazione della risposta PRICK TEST criterio di positività e gradazione della risposta ++ +++ ++ ++ ++++ Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Prick tests Prick test lettura dei risultati Un prick test positivo per un allergene non significa necessariamente che il soggetto abbia dei sintomi scatenati da quel allergene • Soggetto sensibile: prick test positivo con assenza di sintomi scatenati dall’allergene positivo • Soggetto allergico: prick test positivo con presenza di sintomi scatenati dall’allergene positivo L’interpretazione clinica dei prick test, pertanto, richiede sempre un’accurata anamnesi ed un attento esame obiettivo ATTENZIONE AI FALSI POSITIVI !!! Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Prick tests Da quale età si possono eseguire i Prick test? Si possono effettuare fin dai primi mesi di vita! Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Tests diagnostici Test diagnostici in vitro per le malattie allergiche di 1a scelta •Dosaggio •Dosaggio •Dosaggio •Dosaggio IgE totali IgE specifiche Triptasi proteina cationica eosinofili (ECP) di 2a scelta •Dosaggio metil-istamina urinaria •Immunoblot per allergeni •Dosaggio citochine in liquidi biologici •Espressione molecole di adesione (ICAM-1) Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò IgE CARATTERISTICHE delle IgE TOTALI I livelli serici aumentano progressivamente dalla nascita per tutto il primo decennio quando raggiungono i livelli dell’adulto I valori normali presentano ampie oscillazioni La determinazione delle IgE totali ha scarso significato clinico e può essere predittiva di allergie in studi epidemiologici Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò IgE Diagnosi immunoallergologica Indagini di II livello E’ utile il PRIST ? (dosaggio delle IgE sieriche totali) PRIST: interpretazione “Non è possibile, pertanto, formulare una diagnosi patogenetica generica di “sindrome allergica” sulla base della sola determinazione delle IgE totali” Kerkof M et al – Allergy 2003;58:905-911 Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò IgE SINDROMI con IgE ELEVATE Parassitosi intestinali Aspergillosi broncopolmonare allergica Eczema e sindrome da iper-IgE Infezione da HIV Mieloma IgE Sindromi da immunodeficienza congenita Nefrite interstiziale indotta da farmaci Graft versus host disease Errigo E. Malattie Allergiche, Lombardo editore,Volume II, pag. 557, 1999. Bachert C et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:607-14. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò IgE Diagnosi immunoallergologica Indagini di II livello Il RAST (dosaggio delle IgE sieriche specifiche) è un indagine di secondo livello !!! Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò IgE IL RAST può essere eseguito in prima istanza in caso di: • Gravi reazioni sistemiche da contatto con allergene • Grave dermatite atopica • Intenso dermografismo • Orticaria • Assunzione di farmaci capaci di interferire sulla risposta cutanea • Bambini molto irritabili Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò IgE DETERMINAZIONE delle IgE SPECIFICHE 1) Test qualitativi (risultati espressi come + o -) es. Phadiatop 1) Test semiquantitativi (risultati espressi in classi) 1) Test quantitativi (risultati espressi in kUA/l) es. UniCAP etc. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò IgE TEST per la DETERMINAZIONE delle IgEs Estratti non standardizzati RAST Estratti standardizzati 1m l= 1 test ELISA Molecole DNA ricombinante ImmunoCAP Microarray 20 mcl => Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò 100 test Allergeni ALLERGENI RICOMBINANTI Allergeni ricombinanti Una molecola ricombinante è una molecola ottenuta o prodotta con la tecnologia ricombinante. In sostanza una parte di molecola non nativa ma “sintetica”. Altro non è che un epitopo Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Take home messages Take Home Messages per la diagnosi di congiuntivite allergica-1 1)SAC e PAC anamnesi positiva per sintomatologia nel periodo di esposizione allergenica • • Rinite associata in più del 90% dei casi • Esami specifici positivi (prick, IgE specifiche, tpc) • quadro clinico compatibile • buona risposta alla terapia • in genere non esiti a distanza Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Take home messages Take Home Messages per la diagnosi di congiuntivite allergica-2 2) VKC: • sintomatologia primaverile-estiva in genere non concordante con le eventuali sensibilizzazioni • non associazione con rinite • esami specifici positivi (IgE prick test) nel 50-60 % dei casi per allergeni che correlano solo parzialmente con la clinica. • non risposta alle comuni terapie • quadro clinico caratterizzato da intenso prurito aggravato da stimoli aspecifici( luce intensa, vento, polvere e clima caldo), fotofobia,sensazione di corpo estraneo • esiti permanenti nel 5-30% dei casi legati sia alla malattia, sia all’impiego di CCS topici Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Take home messages Take Home Messages per la diagnosi di congiuntivite allergica-3 3) AKC • sintomatologia annuale con esacerbazioni stagionali, età 2° decade • forte associazione con atopia, soprattutto DA e asma. • IgE totali generalmente elevate, IgE specifiche per allergeni non causali (esarcerbazioni stagionali?) • non risposta alle comuni terapie • quadro clinico caratterizzato da intenso prurito, bruciore, sensazione di corpo estraneo, fotofobia. • complicanze a distanza nei pazienti affetti da forme gravi di DA (8-12% dei casi) Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Take home messages Take Home Messages per la diagnosi di congiuntivite allergica-4 4) GPC •Esami specifici generalmente negativi eventuali positività per allergeni non causali • Generalmente buona risposta alla rimozione delle lenti • quadro clinico caratterizzato da intenso prurito, visione offuscata, diminuita tolleranza alle lenti a contatto. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Conclusioni Conclusioni Le congiuntiviti allergiche rappresentano un capitolo eterogeneo ed emblematico per la necessità di un approccio multidisciplinare volto ad un corretto inquadramento diagnostico. Come accade generalmente in medicina e particolarmente nel campo dell’allergologia, non esiste l’esame “gold standard” che permette una diagnosi sicura. Questo determina assai frequentemente un ritardo nella diagnosi e nella conseguente terapia specifica. Solo una stretta collaborazione tra pediatra di famiglia, allergologo e oculista permette di evitare lunghi iter diagnostici con possibili gravi conseguenze per i pazienti. Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Conclusioni Grazie per l’attenzione Utilità e limiti della Diagnostica sistemica-Stefano Macciò Diagnosi Allergopatie: Metodiche Eziologiche Metodi Note Anamnesi Presupposto di ogni diagnosi Skin Prick Test Metodo di I livello Dosaggio IgE specifiche Metodo di II livello Test di Provocazione Da utilizzare solo per particolari motivi: 1° e 2° livello dubbi o conferma di positività Dosaggio IgE totali Significato di rischio!!! Congiuntiviti Allergiche Utilità e limiti della diagnostica sistemica • La congiuntivite allergica è una patologia molto frequente che colpisce dal 5 al 22% della popolazione; secondo uno studio recente ne sarebbe affetta fino al 40% della popolazione occidentale 604 Ocular Allergy: A National Epidemiologic Study K. Singh, L. Bielory; UMDNJ, Newark, NJ. RATIONALE: To evaluate prevalence of ocular allergy as it relates to common allergen skin reactivity. Diagnosi immunoallergologica Prick test • E’un test molto affidabile per la diagnosi di allergia IgE-mediata • Correla in alto grado con anamnesi, sintomatologia e tests di provocazione • La variabilità di questo test può essere ridotta adoperando devices adeguati e addestrando bene l’esecutore del test • Esiste un piccolo, ma significativo rischio che possa indurre reazioni sistemiche(specie in caso di allergeni alimentari) Diagnosi immunoallergologica Prick test: prick by prick Dreborg S, Foucard T - Allergy 1983 Per gli allergeni alimentari, una nota causa di falsa negatività, è la perdita di frazioni antigeniche nell’allestimento degli estratti commerciali, dovuta alla particolare labilità di alcuni allergeni, specie di origine vegetale I cibi freschi, frutta e verdura in particolare, mostrano spesso una potenza maggiore rispetto agli estratti commerciali e si preferisce utilizzare la metodica del prick by prick Si punge in successione dapprima l’alimento e poi la cute Prick test: lettura dei risultati • Si possono effettuare fin dai primi mesi di vita • Nei bambini più piccoli le dimensioni del pomfo (allergenico e istaminico) sono ridotte rispetto alle età successive per un minor numero e una diminuzione dei recettori per le IgE dei mastociti cutanei con limitato rilascio di mediatori cellulari • Sotto l’anno di vita, pertanto, esiste maggiormente la possibilità di falsi negativi per cui, in caso di persistenza di sintomi con sospetto di meccanismo IgE mediato, è necessario ripetere tale test nelle epoche successive • Buona correlazione tra prick tests ed allergia alimentare anche nel lattante (specie per il latte) Menardo JL, Bousquet J, et al. Skin test reactivity in infancy. - J ACI 1985;75:646-651 Prick test: lettura dei risultati • Un prick test viene considerato positivo quando il diametro medio o l’area del pomfo sono rispettivamente ≥ di 3 mm e ≥ di 7 mm2; in tale interpretazione non viene considerata la risposta all’istamina • E’ importante ricordare l’utilità dello Skin Index (rapporto tra il diametro medio del pomfo indotto dall’allergene e quello dall’istamina) per non sottostimare una sensibilizzazione, specie nelle età più piccole • E’ preferibile non ricorrere più a una scala semiquantitativa (da 1+ a 4+) • E' possibile registrare in modo permanente i risultati del prick test trasferendo su carta, tramite nastro adesivo trasparente, il contorno del pomfo delineato con un pennarello dermografico Patologie non allergiche con IgE totali elevate Malattie parassitarie Patologie varie Infezioni Aspergillosi bronco-polmonare Candidiasi sistemica Mononucleosi CMV Infezioni respiratorie virali HIV Pertosse S. Immunodeficienza S. di Wiskott-Aldrich S. da Iper IgE S. di di George S. di Nezelof Deficit di IgA S. Nefrosica Epatopatie Fibrosi cistica Malattia di Kawasaki Poliarterite nodosa S. di Guillian-Barré Artrite reumatoide Fumo di sigaretta Pemfigoide bolloso Eritema nodoso strept. Malattie neoplastiche Morbo di Hodgkin Mieloma ad IgE Carcinoma bronchiale DOSAGGIO delle IgE SPECIFICHE Gli allergeni sono, in genere, miscele di proteine che variano per PM, punto isoelettrico, contenuto proteico e allergenicità Non sempre i livelli di s-IgE sono correlati al grado di sensibilizzazione e alla gravità della sindrome clinica C’è una buona concordanza tra test cutanei e test sierologici per le IgE specifiche (80-90%), in particolare per gli allergeni inalanti PREPARAZIONE degli ALLERGENI RICOMBINANTI Sorgente allergenica Isolamento mRNA Sintesi del cDNA Clonazione del cDNA nel vettore di transfezione (fago) Immunoscreening con IgE Infezione del genoma ospite (batterio, lievito, ecc) Isolamento della proteina Pannello di allergeni ricombinanti Forme cliniche IgE mediate Oculo-rinite, anafilassi sistemica, SAO Prick: : positivi IgE specifiche sieriche: Presenti (RAST,CAP) Non IgE mediate Celiachia,DAC,enterocolite, proctite Prick: negativi IgE specifiche: assenti Forme IgE mediate e non IgE mediate APLV, gastroenteropatie in genere: possono essere presenti forme sia IgE mediate che non IgE mediate Forme IgE associate ma cellulo- mediate DA,forme eosinofile(VKC,AKC,NARES, esofagite eosinofila) spesso presenti in soggetti con sensibilizzazioni ma probabilmente espressione di disregolazione degli eosinofili indipendentemente dalle sensibilizzazioni IPERSENSIBILITA’ ALLERGICA (meccanismo immunologico definito o fortemente sospetto Prick test Test sierologici (CAP,RAST) IgE mediata Tipo I Atopiche Oculorinite,asma, DA Non IgE mediate Altre reazioni immunologiche (prevalentemente IV tipo) Non atopiche Imenottewri,elminti, da farmaci Patch test? DAC,celiachia,alveoliti allergiche NARES,APLV,DA, gastroenterite eosinofila Diagnosi immunoallergologica Prick test Position paper Allergen standardization and skin tests. 1. La corretta interpretazione dei risultati richiede un’approfondita conoscenza della storia e dell’esame clinico del paziente 2. Il prick test rappresenta, se correttamente eseguito, il più conveniente, specifico, semplice ed economico test di screening per le allergopatie Proprio queste caratteristiche hanno portato talvolta a banalizzare il prick test attraverso un’interpretazione superficiale e impropria dei risultati