9° Congresso Nazionale FADOI
Roma 12-15 Maggio 2004
Fisiopatologia e Problematiche Cliniche
della Cirrosi Epatica Complicata
G. Uomo
La Coagulopatia e le
Sindromi Emorragiche correlate
Azienda Ospedaliera “A. Cardarelli”, Napoli
Dipartimento di Medicina Generale e Specialistica
III Divisione, Medicina Interna
Circa il 75% dei pazienti affetti
da cirrosi epatica nel corso della
malattia presenta alterazioni
emostatiche associate a
complicanze emorragiche di
entità variabile…
Sherlock S & Dooley J
Disease of the liver and biliary system , 1993
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GU04
Problematiche Ematologiche nella C.E.
• Insufficienza epatocellulare
• Ipertensione portale
• Ittero
• Ipersplenismo
• Riduzione sopravvivenza eritrocitaria
• Deficit alimentari
• Alcolismo
Anemia normocitica
Midollo macro-normo
blastico o iperplastico
con insufficienza
midollare relativa
• Emorragie
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GU04
Anomalie della Emostasi nella C.E.: cause
• Deficit qualitativo e quantitativo delle piastrine
• Deficit produzione dei fattori della coagulazione/inibitori
• Deficit vitamina K
• Sintesi di fattori della coagulazione anomali
• Ridotta clearence dei fattori attivati da parte del sistema
reticoloendoteliale
• Iperfibrinolisi
• Coagulazione intravascolare disseminata
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Piastrine nella C.E.
•Alterazioni del numero
•Alterazioni della struttura
•Alterazioni della funzione
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piastrinopenia
↗
⇈ sequestro
splenico
↑
↑
⇈ pool
splenico
trombosi
vena porta
↑ distruzione
⇊ produzione
midollare
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Alterazioni qualitative delle Piastrine
Alterazioni della aggregazione piastrinica
- da CID
- da Ab anti piastrine
Ridotta disponibilità di acido arachidonico
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Anomalie della Emostasi nella C.E.: cause
• Deficit qualitativo e quantitativo delle piastrine
• Deficit produzione dei fattori della coagulazione/inibitori
• Deficit vitamina K
• Sintesi di fattori della coagulazione anomali
• Ridotta clearence dei fattori attivati da parte del sistema
reticoloendoteliale
• Iperfibrinolisi
• Coagulazione intravascolare disseminata
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GU04
Luogo di Sintesi dei Fattori della Coagulazione
PROCOAGULANTI
Fattori I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII,
Precallicreina, HMWK:
nel fegato
Fattori I, V, VIII, XII:
anche in siti extraepatici
Fattore III:
solo in siti extraepatici
ANTICOAGULANTI
Antitrombina III, Co-fattore eparinico I, Proteina C,
Proteina S, TFPI-1,2-:
nel fegato
Antitrombina III, Proteina C,
Proteina S, TFPI-1,2-:
anche in siti extraepatici
Eparan solfato, Trombomodulina: solo nell’endotelio
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Luogo di Sintesi dei Fattori della Coagulazione
FIBRINOLITICI
Plasminogeno:
Attivatore del Plasminogeno:
Urochinasi:
nel fegato
nell’endotelio
nel rene
ANTIFIBRINOLITICI
Alfa-2-antiplasmina :
Inibitore attivazione plasminogeno:
nel fegato
nel fegato
PAI -1 :
anche nelle piastrine
ed endotelio
nei leucociti
PAI -2 :
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Anomalie della Emostasi nella C.E.: cause
• Deficit qualitativo e quantitativo delle piastrine
• Deficit produzione dei fattori della coagulazione/inibitori
• Deficit vitamina K
• Sintesi di fattori della coagulazione anomali
• Ridotta clearence dei fattori attivati da parte del sistema
reticoloendoteliale
• Iperfibrinolisi
• Coagulazione intravascolare disseminata
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Deficit di vitamina K nella C.E.
I fattori II, VII, IX , X, proteina C, proteina S
richiedono vitamina K quale cofattore per la γcarbossilazione dei residui di acido glutammico
presente nella loro regione aminoterminale (area
critica per il legame con gli ioni calcio)
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Anomalie della Emostasi nella C.E.: cause
• Deficit qualitativo e quantitativo delle piastrine
• Deficit produzione dei fattori della coagulazione/inibitori
• Deficit vitamina K
• Sintesi di fattori della coagulazione anomali
• Ridotta clearence dei fattori attivati da parte del sistema
reticoloendoteliale
• Iperfibrinolisi
• Coagulazione intravascolare disseminata
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Nella C.E. possono essere prodotti fattori della
coagulazione strutturalmente e funzionalmente
inadeguati…
es. - forme non funzionali des-γ-carbossi-proteiche
(la più frequente è a carico della protrombina)
- disfibrinogenemia : sintesi di fibrinogeno anormale a
basso p.m. ; costituisce la più comune anomalia
qualitativa dei fattori della coagulazione
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Anomalie della Emostasi nella C.E.: cause
• Deficit qualitativo e quantitativo delle piastrine
• Deficit produzione dei fattori della coagulazione/inibitori
• Deficit vitamina K
• Sintesi di fattori della coagulazione anomali
• Ridotta clearence dei fattori attivati da parte del sistema
reticoloendoteliale
• Iperfibrinolisi
• Coagulazione intravascolare disseminata
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GU04
Il rischio di sanguinamento del paziente con
C.E. deriva anche dal fatto che si viene a
realizzare una alterata clearence dal circolo
sistemico dei fattori della coagulazione
attivati, inclusa la tromboplastina…
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Anomalie della Emostasi nella C.E.: cause
• Deficit qualitativo e quantitativo delle piastrine
• Deficit produzione dei fattori della coagulazione/inibitori
• Deficit vitamina K
• Sintesi di fattori della coagulazione anomali
• Ridotta clearence dei fattori attivati da parte del sistema
reticoloendoteliale
• Iperfibrinolisi
• Coagulazione intravascolare disseminata
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GU04
FIBRINOLISI
- costituisce un evento comune nella C.E.
- nelle fasi iniziali è in rapporto a livelli elevati di
attivatori del plasminogeno
- con il progredire della malattia si aggiunge una
ridotta sintesi di inibitori della fibrinolisi
- fenomeno primario o indotto dalla attivazione della
coagulazione ?
- presenza di attività iperfibrinolitica nell’ascite
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GU04
Anomalie della Emostasi nella C.E.: cause
• Deficit qualitativo e quantitativo delle piastrine
• Deficit produzione dei fattori della coagulazione/inibitori
• Deficit vitamina K
• Sintesi di fattori della coagulazione anomali
• Ridotta clearence dei fattori attivati da parte del sistema
reticoloendoteliale
• Iperfibrinolisi
• Coagulazione intravascolare disseminata
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GU04
CID ed Epatopatie
Si può realizzare in caso di EPATOCITONECROSI estesa o di CE
Necrosi Epatica
Alterata Clearence dei
Fattori attivati
attivazione emostasi
CID
Alterata sintesi dei
Fattori II, V, VII, IX, X
Fibrinolisi + consumo di
Piastrine, Fibrinogeno
EMORRAGIA
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GU04
Ipersplenismo
Ipertensione Portale
Translocazione Batterica
Endotossinemia
Attivazione Coagulazione
CID
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Fibrinolisi
GU04
CID e Cirrosi Epatica
la CID e la C.E. scompensata presentano anomalie
coagulative sovrapponibili
C.E. compensata
C.E. in fase di scompenso
30% dei pz
sindrome AICF
in caso di sepsi, shock,
stress chirurgico, trauma
CID manifesta
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GU04
Cirrosi Epatica e Trombosi
i disturbi coagulativi presenti nella C.E. portano
prevalentemente ad un incremento della tendenza
emorragica, però…
il bilanciamento tra la riduzione dei livelli degli
attivatori della coagulazione e gli inibitori può
portare ad ipercoagulabilità e trombosi
Nella CBP e CSP è frequente uno stato di ipercoagulabilità
La CE scompensata con AICF (soprattutto se intervengono
sepsi, traumi, shock) può associarsi ad ipercoagulabilità
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GU04
Cirrosi Epatica e Trombosi non Neoplastica
prevalenza
PVT
0.6% 4.4%
Angiografia
HVT
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Eco
8%
15%
36%
Eco+TC
OLT
Autopsia
70%
GU04
Alterazioni Coagulazione
Anticoagulanti
Procoagulanti
Anticoagulanti
Deficit Proteina C
Deficit Proteina S
Deficit Antitrombina
Anticorpi AntiFosfolipidi ?
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Procoagulanti
Fattore V Leiden
Protrombina G20210A
Iper/DisFibrinogenemia
FVIII, FIX, FXI, FXIII
GU04
Sindrome di Budd-Chiari
1
MMP
FVL
45
27
PTHR
ProtC
ProtS
AT
LAC
NPH
32
18
23
23
4
0
2
26
5
9
0
0
5
3
26
0
13
6
4
11
32
6
19
7
0
14
4
51
1 Israel
2
84%
2 Netherlands
3 India
16%
4 France
Trombofilia
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Criptogenetiche
GU04
Fattori Trombofilici e PVT
25
20
% 15
10
5
0
FVL
PTHR
MTHFR
Denninger MH
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Prot C e S
Janssen HLA
AT
LAC
MMP
Amitrano L
GU04
TROMBOSI
Alterazioni
Coagulazione
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Alterazioni
Endotelio
Rallentamento
Flusso
GU04
Traumi / Chirurgia
Alterazioni Endotelio
Infiammazioni / Infezioni
Scleroterapia Varici
IperOmocisteinemia?
Cirrosi Epatica
Rallentamento Flusso
Iperplasia Nodulare Rigen.
Fibrosi Epatica Congenita
S. di Budd-Chiari
M. Mieloproliferative
Altre Condizioni
Trombofiliche
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Contraccettivi
Gravidanza
EPN
GU04
Trombosi Epato -Portali
Matrice
Extracellulare
Cellule
Stellate
Resistenze Intraepatiche
Flusso Portale
Pressione Portale
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PROGRESSIONE DELLA CIRROSI
Riduzione Massa
Funzionale
Aumento Pressione
Portale
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GU04
IPERTENSIONE PORTALE
Trombosi
portale
ALTERAZIONI COAGULAZIONE
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GU04
ESAMI della COAGULAZIONE
TP rimane il test più soddisfacente per valutare un
deficit della coagulazione nei pazienti con
malattie epato-biliari
TTP il prolungamento indica non solo deficit di
protrombina ma anche dei fattori XI e XII
Fattori Coagulazione il dosaggio dei singoli fattori
è raramente necessario
Tempo di Emorragia aspecifico… ma utile
Conta Piastrine indispensabile
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GU04
ESAMI della COAGULAZIONE
Fibrinogeno,Fibrinopeptidi PDF, D-Dimero,
Frammenti F1 e F2 della protrombina
Complesso Trombina-Antitrombina,
Complesso Plasmina-Antiplasmina,
Tromboelastografia
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GU04
Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Poiché il sanguinamento spontaneo non è molto
frequente nella C.E. il trattamento dei disordini
della coagulazione diviene in genere necessario
in caso di sanguinamento attivo persistente,
prima di procedure diagnostiche e terapeutiche
invasive, prima di interventi chirurgici ed in
caso di insufficienza epatocellulare globale
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Vitamina K
A tutti i pazienti con prolungamento del T.P.
Efficacia scarsa in caso di alterazioni dovute alla
malattia epatocellulare con danno parenchimale
progressivo
Efficace in circa 3 ore per la correzione della
ipoprotrombinemia da malassorbimento di vit. K
secondario a deficit di sali biliari
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Trasfusione di Piastrine
Indicata nei pazienti con piastrine < 50.000/mmc e
sanguinamento attivo persistente; una unità di concentrati
piastrinici incrementa nel sangue periferico circa 10.000
elementi/mmc; la dose terapeutica è di 1 unità/10 Kg p.c.;
obiettivo ottimale da raggiungere : circa 100.000/mmc
Uso profilattico per i pazienti da sottoporre a procedure
invasive o chirurgia elettiva con livelli < 60.000/mmc
Con ripetute trasfusioni vi è alto rischio di immunizzazione e
refrattarietà a nuove trasfusioni
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Plasma Fresco Congelato
Contiene tutti i fattori della coagulazione e gli inibitori
Indicazioni : sanguinamento persistente , correzione
prolungamenti T.P. > 4 sec. in pz da sottoporre a biopsia ep.
Somministrando 10-20 ml/Kg p.c. di PFC si ottiene una
correzione pronta dei parametri coagulativi che non va oltre però
le 12-24 ore
In caso di insuccesso va sospettata la presenza di inibitori
quali PDF o disfibrinogenemia
Rischio di trasmissione di agenti infettivi
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Crioprecipitato da PFC
Contiene fattore VIII, fibrinogeno, fattore von
Will., fibronectina, fattore XIII
Una unità di crioprecipitato (20-30 ml) per ogni 10
Kg/p.c. vale ad incrementare il fibrinogeno
plasmatico di 50mg/dl
Indicazioni : a) sanguinamento in pazienti con
ipofibrinogenemia < 100 mg/dl secondaria a CID b)
trasfusioni ematiche massive
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Complesso Protrombinico
E’ costituito da un concentrato di fattore
II, IX e X ottenuto dal plasma di un pool di
diverse migliaia di donatori
Uso limitato dal rischio di innescare una
CID, dal rischio di trasmissibilità di agenti
infettivi e di anafilassi
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Antitrombina III pasteurizzata
Indicazioni : deficit acquisito o congenito (raro) di
antitrombina III
Derivato dal plasma di diverse migliaia di donatori
La somministrazione di 1 UI di AT-III/Kg p.c. incrementa la
attività di AT-III di 1,5%; obiettivo terapeutico: attività > 80%
Rischio infettivologico e di emorragia; necessità di stretto
monitoraggio laboratoristico
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Trattamento CID
controllo fattori scatenanti quali infezioni, shock,
disidratazione, etc
sangue fresco; se non disponibile : emazie
concentrate + plasma fresco congelato
concentrati piastrinici in caso di piastrinopenia
grave e Antitrombina III in casi selezionati
terapia con eparina quasi mai necessaria
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Terapia della Coagulopatia in corso di C.E.
Sostanze con efficacia da rivalutare
Fattore VIIa ricombinante
Desmopressina , Terlipressina
Antifibrinolitici di ultima generazione
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Trattamento della Trombosi Portale
La Terapia Anticoagulante ottiene la ricanalizzazione
nell’80% delle trombosi venose portali recenti
La Terapia Anticoagulante è il trattamento di scelta
nella S. di Budd-Chiari
La Terapia Anticoagulante previene la progressione
della trombosi senza aumentare il rischio e la severita’
del sanguinamento da ipertensione portale
Ruolo della Terapia Anticoagulante nella trombosi del
paziente con cirrosi epatica ? ? ?
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un ringraziamento ai Colleghi :
Lucio Amitrano , U.O.S.C. Gastroenterologia
Vincenzo Brancaccio, U.O.S.S. Emostasi e Trombosi
A.O.R.N. Cardarelli, Napoli
www.ospedalecardarelli.it
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