NEUROENDOCRINOLOGIA
DELLA RIPRODUZIONE
Prof. Maurizio Marletta
Definizione della Neuroendocrinologia
La neuroendocrinologia comprende lo studio di
molti fenomeni importanti per noi, come obesità,
disfunzioni sessuali, depressione, regolazione
cardiovascolare, risposte immunitarie, stress,
disordini comportamentali.
In poche parole: riscrive il significato del sistema
nervoso centrale in una maniera che altera
profondamente la visione classica della
neurofisiologia.
Evoluzione della neuroendocrinologia
La neuroendocrinologia è stata per lungo
tempo la “cenerentola” delle neuroscienze,
oscurata dalle sue sorelle, il cervelletto e
l’ippocampo. L’ippocampo ci ha permesso la
comprensione del fenomeno della memoria,
mentre il cervelletto ci ha permesso di spiegare
l’apprendimento. Insieme hanno impresso in
noi il messaggio che il processamento delle
informazioni avviene attraverso le sinapsi che
interpretano segnali inviati attraverso
neurotrasmettitori che funzionano ad alta
velocità e che l’esperienza può alterare tale
processo (plasticità sinaptica).
Evoluzione della neuroendocrinologia
A poco a poco lo scopo della
neuroendocrinologia si è dilatato
comprendendo i sistemi peptidergici
dell’ipotalamo, e le interazioni tra il
sistema endocrino ed il comportamento.
In questo modo si è sviluppata una
visione “ipotalamocentrica” del SNC che
inizia ad apparire molto diversa dalla
visione classica del funzionamento
dell’encefalo.
SISTEMA NERVOSO ED ENDOCRINO
• Il sistema endocrino ed il sistema nervoso
coordinano le attività dell’organismo.
• Il sistema nervoso svolge una funzione regolatoria
a brevissimo termine, mentre il sistema
endocrino ha effetti a medio e lungo termine.
• Il sistema endocrino è caratterizzato dalla
capacità di produrre messaggeri chimici in grado
di agire a distanza (ormoni)
• L’attività dei circuiti nervosi è modulata anche
da fattori interni tra i quali vengono annoverati
anche gli ORMONI
Sinapsi - Ormoni - Feromoni
 Azione a brevissima distanza
(neurotrasmettitori)
 Azione a distanza: sistema ghiandola
endocrina – organo bersaglio (ormoni)
 Azione tra conspecifici (feromoni)
 Azione tra vegetali ed animali (allomoni)
Differenze ormoni-neurotrasmettitori
• Gli ormoni sono rilasciati nel sangue.
• Agiscono su bersagli distanti.
• Hanno un’azione lenta.
• I neurotrasmettitori sono rilasciati nelle
sinapsi.
• Agiscono rapidamente.
• Si legano a recettori specifici ed hanno
meccanismi di inattivazione specifici.
Comunicazione intercellulare
SNC = Organo bersaglio
 Nell’encefalo e nel midollo spinale sono
presenti recettori per numerosi ormoni.
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Steroidi sessuali
Glucocorticoidi
Ormoni tiroidei
Melatonina
Ormone della crescita e fattori insulino-simili
 Il sistema nervoso centrale è quindi un
bersaglio per l’azione di questi ormoni
SNC = Ghiandola endocrina
• Scoperta negli anni 30 del secolo scorso del
fenomeno della NEUROSECREZIONE
• Relazione funzionale privilegiata IPOTALAMOIPOFISI
• I releasing factors
• I sistemi peptidergici
ENCEFALO
Sezione sagittale
dell’encefalo che
mette in risalto la
regione ipotalamico
ipofisaria e le sue
connessioni
Ipotalamo come ghiandola
• Produzione di vasopressina e ossitocina che
hanno principalmente bersagli periferici
• Produzione di fattori che regolano la secrezione
dell’ipofisi
• Inserito in un circuito a feedback:
–
–
–
–
Ghiandola periferica
Ipotalamo
Ipofisi
Ghiandola periferica
NUCLEI IPOTALAMICI
GnRH PULSE GENERATOR
• Il concetto di un generatore neuronale di
segnali nel SNC che causa la secrezione ritmica
di GnRH nel circolo portale ipofisario e la
conseguente secrezione pulsatile di gonadotropine è
stata ipotizzata e proposta già trenta anni fa.
• Consiste in un ritmico aumento di attività elettrica a
partenza da multipi punti (neuroni) che sono
invariabilmente sincrone con l’inizio della secrezione
pulsatile di LH
GnRH pulse generator
• Il “GnRH pulse generator” ipotalamico regola la
secrezione intermittente di GnRH ipotalamico
nel circolo portale ipofisario e quindi modula la
secrezione pulsatile di LH che è stata
riconosciuta come determinante della funzione
riproduttiva dei mammiferi. Così, vari stimoli e
fattori interni, ed esterni, dapprima modificano
l’attività elettrica del “GnRH pulse generator”,
che a sua volta modifica i pattern pulsatili della
secrezione di gonadotropine e, di conseguenza,
influenza la funzione riproduttiva.
GnRH pulse generator
Fattori che influenzano il “GnRH pulse
generator” e l’avvio della pubertà:
• Fattori genetici (early e late puberty hanno pattern
familiari)
• Crescita encefalo e corpo (peso?)
• Attività SNC: neuroamine, imprinting, esposizione
ad ormoni ed a stimoli sessuali, benessere psicolog.
• Fattori ormonali: leptina, inibina, IGF-1, steroidi
sessuali, oppioidi
• Fattori esogeni: alimentazione, luce, benessere fisico
e psicologico, stress, digiuno, attività fisica intensa
REGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICA
REGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICA
GnRH PULSE GENERATOR
• Pulsatile administration of GnRH at the
physiological frequency of one pulse/in,
however, re-established the prelesion levels of
LH and FSH. GnRH pulse generator plays but a
permissive role in the regulation of the female
reproductive cycle, with peripheral
factors (notably the ovaries) being responsible
for the timing of the phases of the menstrual
cycle ("pelvic clock").
GnRH PULSE GENERATOR
• In addition, a number of neurotransmitters and
neuropeptides modulate pulse generator activity. Some
of them mediate the actions of steroid hormones while
others mediate the inhibitory effects of environmental
factors (e.g. "stress," severe excercise, caloric
deprivation). GnRH pulse generator activity is also
arrested during pregnancy and lactation. Intermittency
of gonadotropin secretion is well conserved, having been
described in most vertebrates. Although recent in vitro
evidence suggests that the rhythmic signals may
originate from the GnRH cells themselves, the actual
hypothalamic Zeitgeber remains to be identified
REGIONE IPOTALAMICO-IPOFISARIA
Controllo neuroendocrino della secrezione di GnRH
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI GHIANDOLE
ENDOCRINE
Distretti endocrini
controllati dall’asse
ipotalamo-ipofisi
SISTEMA FEED-BACK
RUOLO DELLA PROLATTINA
Il controllo inibitorio che la dopamina (PIF) esercita sulla
secrezione di prolattina, in alcune condizioni funzionali può
venire a mancare con induzione
di ipogonadotropinemia
per inibizione sui nuclei
ipotalamici
(GnRH)
e sull’ipofisi
(FSH,LH).
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
A) Controllo della funzione ovarica
B) Rappresentazione schematica della funzione
intragonadica di inibina, activina, TGF e
follistatina
A
B
OVAIO
L’ovaio ha una funzione gametogenetica (produzione di ovociti) ed
una endocrina (secrezione di estrogeni, progesterone ed androgeni).
La prima comporta la produzione di un solo ovocita dopo due
divisioni meiotiche, con lo scoppio del follicolo maturo.
La seconda avviene a livello della teca interna e
delle cellule
della granulosa del
follicolo (teoria
delle due cellule).
STEROIDOGENESI
AROMATIZZAZIONE DEGLI STEROIDI
Regolazione
ormonale
della
funzione
riproduttiva
femminile