CONSULENZA PRECONCEZIONALE
E
PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI
Policlinico Universitario “A Gemelli “
Roma, 17 maggio 2008
ACIDO FOLICO PRECONCEZIONALE
E PREVENZIONE DEI DIFETTI CONGENITI:
EVIDENZE DI EFFICACIA E STRATEGIE DI ASSUNZIONE
1International
P Mastroiacovo1, R Bortolus2,3
Centre on Birth Defects - ICBD, Roma
Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona
3Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona
2Azienda
Le malformazioni
congenite
 colpiscono 1 su 30-50 nati
 due malformazioni gravi e comuni
come i difetti del tubo neurale
(DTN) e le cardiopatie congenite,
congenite
da sole sono responsabili di circa la
metà
delle
morti
infantili
da
malformazioni congenite
 un apporto di acido folico più ampio di quello
assunto con la normale alimentazione durante
il
periodo
periconcezionale,
riduce
sensibilmente il rischio di avere un bambino
affetto da DTN
 un più ampio apporto di acido folico può
ridurre anche il rischio di altre malformazioni
congenite, in particolare alcune cardiopatie,
cardiopatie
labiopalatoschisi,
labiopalatoschisi difetti del tratto urinario,
urinario
ipo-agenesie degli arti
 la supplementazione periconcezionale con
acido folico rappresenta quindi uno strumento
importante per la prevenzione dei difetti
congeniti
Raccomandazione
I futuri genitori dovrebbero essere informati sull’importanza
che:
tutte le donne in età fertile che non escludono la possibilità
di una gravidanza, dal momento in cui la programmano o
quando non ne escludono la possibilità oppure non usano
metodi contraccettivi efficaci:

assumano un supplemento vitaminico a base di acido
folico (0,4 mg al giorno)
giorno

seguano un’alimentazione ricca di frutta (es arance,
mandarini, clementine, succhi freschi di agrumi) e verdura
fresca (es. spinaci, carciofi, indivia, bieta, broccoli, cavoli,
fagioli)
E’ fondamentale che questa raccomandazione venga seguita
anche per tutto il primo trimestre di gravidanza.
Ma attenzione, esiste un’eccezione!
Tutte le donne che hanno avuto una gravidanza esitata in un
DTN devono assumere un supplemento di acido folico al
dosaggio di 5 mg al giorno.
giorno
Inoltre è utile che il dosaggio di 5 mg al giorno venga
prescritto anche alle donne che:
 hanno o hanno avuto un familiare con un DTN
 sono affette da epilessia,
epilessia anche se non in trattamento con
farmaci anticonvulsivanti
 hanno avuto una gravidanza esitata in una qualunque
malformazione congenita
 sono affette da diabete
 sono affette da obesità
 assumono, o hanno assunto
eccessive di bevande alcoliche
in
precedenza,
quantità
In realtà le cose sono
un po’ più complicate…
SULFUR AMINO ACIDS AND FOLATE METABOLISM
FRs
Folates
METHIONINE
METHIONINE
RFC
MAT
H -FOLATE
S-ADENOSYL-METHIONINE
4
SERINE
B6
MET-SYNTHASE
MTRR
B12
BETAINE
S-ADENOSYL-HOMOCYSTEINE
HOMOCYSTEINE
HOMOCYSTEINE
5,10-METHYLENE
H4-FOLATE
B2
MTHFR
CbS
5-METHYLH4-FOLATE
B6
SERINE
CYSTATHIONINE
CYSTEINE
Il periodo peri-concezionale
Periodo pre-concezionale + Periodo embrionale
Concepimento
Sono
in attesa
Controllo fertilità blando o nessuno
Sviluppo dell’embrione
Sviluppo e chiusura del tubo neurale
Controllo fertilità rigoroso
Ultima
mestruazione
Settimane
Anni, mesi, settimane, giorni
0
2
Settimane
4 6 8 10
ICBDSR
Che cos’è l’acido folico ?
 Appartiene al gruppo delle
vitamine B
 Alimenti: fegato, verdure a foglia larga verde scuro (spinaci, cime di
rapa, lattuga), fagioli, germe di grano, lievito, tuorlo d’uovo,
barbabietole, succo d’arancia, pane integrale
 Solo la metà circa dei folati ingeriti viene assorbita
 Le verdure fresche in foglia conservate a temperatura ambiente,
possono perdere fino al 70% del loro contenuto di folati in tre giorni.
Perdite considerevoli si verificano anche per diluizione nell’acqua di
cottura (fino al 95%) e per esposizione al calore
 La normale alimentazione (nelle popolazioni ricche) copre usualmente
il fabbisogno giornaliero di 0,2 mg
Come agisce ?
L’acido folico svolge un ruolo importante nel




metabolismo degli aminoacidi
nella sintesi degli acidi nucleici
nella formazione delle cellule del sangue
nella formazione di alcuni costituenti del tessuto nervoso
In carenza di folati si può verificare un
 accumulo di
omocisteina
Perché l’acido folico previene
le malformazioni congenite?
 effetto diretto della carenza di folati
 elevati livelli di omocisteina
 insufficiente disponibilità di nucleotidi
 riduzione delle metilazioni
Prove di efficacia
Difetti Tubo Neurale
• Trial clinici randomizzati
– Ricorrenza ed occorrenza
• Studi di coorte tra cui uno di
intervento su comunità
– Ricorrenza ed occorrenza
• Studi pre – post fortificazione
alimenti su popolazioni
• Studi caso controllo
Altre malformazioni
• Trial clinico
randomizzato
• Studio di coorte sulla
ricorrenza
• Studi caso controllo
ICBDSR
Tabella 1. Principali studi che dimostrano l’efficacia della
supplementazione con acido folico nella prevenzione delle malformazioni
congenite
Autore, anno
Tipo di studio, nazione,
intervento
Risultato
DIFETTI DEL TUBO NEURALE
MRC, 1991
RCT; UK e altri paesi; AF 4 mg
Riduzione del 71% del rischio di
ricorrenza di DTN
Czeizel et al, 1992
RCT; Ungheria;
MV + AF 0,8 mg
Riduzione
40%)
del
100%
(minimo
del rischio di occorrenza di
DTN
Berry et al, 1999
Intervento su popolazioni; Cina;
AF 0,4 mg
Riduzione di DTN nel Nord del
79% e nel Sud del 41%
Persad et al, 2002
Corr ecologica; Canada; AF
0,15 mg per 100 gr di cereali
Riduzione di DTN del 54% tra prima
e dopo la fortificazione
Autore, anno
Tipo di studio,
intervento
nazione,
Risultato
ALTRE MALFORMAZIONI
Botto et al, 2004
Revisione RCT/caso-controllo;
MV e/o AF vari dosaggi
Riduzione di cardiopatie congenite
tra 34% e 58%
Botto et al, 2004
Revisione RCT/caso-controllo;
MV e/o AF vari dosaggi
Riduzione di ipo-agenesie degli arti
tra 46% e 81%
Botto et al, 2004
Revisione
RCT/coorte/casocontrollo; MV e/o AF vari dosaggi
Riduzione di labiopalatoschisi del
30% e di palatoschisi del 30%
Botto et al, 2004
Revisione caso-controllo;
MV + AF vari dosaggi
Riduzione di difetti renali del
40% e 83 % in due studi
MALFORMAZIONI IN GENERALE
Czeizel et al, 1994
RCT; Ungheria; MV + AF 0,8 mg
Riduzione del 49% del rischio
totale di malformazioni
Botto et al, 2004
Caso-controllo; USA;
MV + AF vari dosaggi
Riduzione del 20% del rischio
totale di malformazioni
DTN : Ricorrenza
Studi randomizzati e di coorte con controlli
Intervento : acido folico (con o senza altre vitamine)
nel periodo peri-concezionale
Studi randomizzati
FA = 4 mg
Laurence , Galles, '81
FA = 4 mg
MRC, UK, Ungh, ed AA-Euro, '91
CMR, India ‘00
MV, FA = 4 mg
Studi di coorte con controlli
MV, FA = 0.38 mg
Smithells, Inghilterra, '80,'83
Vergel, Cuba, '90
Kirke, Irlanda, '92
Riduzione
stimata
75-80%
FA = 5 mg
FA = 4 mg
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Rischio Relativo Stimato e Intervallo di confidenza al 95%
ICBDSR
DTN: Anencefalia e Spina bifida
MRC Vit Group. Lancet 1991; 338:131-37
• Studio randomizzato (RCT) sulla ricorrenza di DTN
• Regno Unito (44% dei partecipanti), Ungheria (40%), Israele (8%) Australia (3,4 %) e Canada (2,4%)
• Disegno fattoriale: A= Acido folico 4mg/die; B= Acido folico 4mg/die + altre vitamine (Vit A 4000 UI,
B1, B2, B6, C, Nicotinamide);
C= altre vitamine;
D=placebo
Gruppo
AF - Vit
NTD
/ Tot
%
Ricorrenza
0,41
RR
incidenza
– 25 %
+
–
1/242
B
+
+
2/241
0,83
(0,05-0,59)
C
–
+
7/234
3,42
0.75
D
–
–
11/243
4,53
1.00
A
% decremento
0.17
– 83 %
C
D
A+B
Analisi per trattamento su donne randomizzate prima del concepimento
Casi non prevenuti
= 0.62% (17% del totale)
DTN: Anencefalia e Spina bifida
Czeizel AE. Int J Med Sci 2004; 1:50-61
• Risultati complessivi di uno studio randomizzato (RCT) e due di coorte sulla occorrenza di DTN
• Ungheria
• Trattamento: Acido folico 0,8mg/die + altre vitamine (Vit A 6000 UI poi 4000, B1, B2, B6, B12, C, D, E,
Biotina e minerali) vs solo minerali e vit C)
Gruppo
AF + Vit
NTD / Tot
Occorrenza
per mille
RR
RCT
+
–
+
0 /2471
0
0
6 /2391
2,51
1
1 /3056
0,33
0,11
Coorti
–
9 /3056
2,95
1
Totale
+
1 /5527
0,18
0,08
Totale
–
15 /5447
2,75
RCT
Coorti
(0,01-0,91)
0,01-0,47
% decremento
incidenza
– 92 %
Tot
–
Tot +
1
Casi non prevenuti
= 0,18 per mille
(8% del totale)
DTN: Anencefalia e Spina bifida
Berry et al. NEJM 1999; 341:1485-90
• Studio di intervento in Cina del Nord e Cina del Sud sulla occorrenza di DTN: offerta di acido folico a
donne che si registravano per avere un bambino
• Trattamento offerto: acido folico 0,4 mg/die
Gruppo
AF
NTD / Tot
Occorrenza
per mille
RR
Cina-Nord
+
6 /8.114
0,74
0.15
–
16/3.318
+
28/46.995
–
28/28.265
Cina-Nord
Cina-Sudi
Cina-Sud
% decremento
incidenza
(0.06-0.38)
4,82
– 40 %
1
Sud
Nord
0,60
0,60
(0,36-1,02)
0,99
Analisi solo su donne registrate prima del
concepimento; confronto con donne che avevano
assunto almeno l’80% delle dosi giornaliere
– – 85 %
1
Casi non prevenuti
= 0,74 per mille
(15% del totale)
Nord
–
Sud
+
+
Casi non prevenuti
= 0,60 per mille
(60% del totale)
NTD – Studies pre–post fortification
Country
US (1)
Fort.
Mean
Anencephaly
Spina bifida
mg /
100g
mg / pers
X 10,000
X 10,000
Pre
Post
Pre
Post
D
– 16% 6.4
4.1
– 36%
7.8
4.4
– 44%
3.9
2.8 – 26% 6.5
4.2
– 36%
0.20
2.9
2.0 – 29% 5.1
3.8
– 34%
0.14
0.20
2.0
1.8 – 19% 3.6
2.9
– 19%
0.14
0.20
2.2
1.8 – 16%
3.2
– 34%
95-96 vs 99-00
0.14
0.20
4.2
3.5
93-95 vs 99-00
0.14
0.20
3.8
3.8
US, Hispanic (3) 95-96 vs 98-02
0.14
0.20
US,No-Hispanic(3) 95-96 vs 98-02
0.14
US, Black(3)
95-96 vs 98-02
US (4)
95-96 vs 99-00
US, Ark. (2)
D
------
4.9
1.CDC. MMWR 2004; 53:362-5. Systems with prenatal ascertainment 2.Simmons BDR-A 2004; 70:559-64
2005; 116:580-6
4. Canfield BDR-A, 2005; 74:679-89. 23 States with prenatl ascertainment or not.
3. Williams Pediatrics
ICBDSR
NTD – Studies pre–post fortification
Country
Fort.
Mean
Anencephaly
Spina bifida
mg /
100g
mg / pers
X 10,000
X 10,000
Pre
Post
3.8
1.6
D
Pre
– 58% 7.5
D
Post
– 43%
Canada, Ont (1) 94-97 vs 98-00
0.15
0.22
Canada, Que (2) 92-97 vs 98-00
0.15
0.22
Canada, NS (3) 91-94 vs 98-00
0.15
0.22
Canada, NFL (4) 94-97 vs 98-01
0.15
0.22
43.7
Australia, Victoria (5)
Volunt. +suppl
13.9
9.8
– 30%
Australia, South (6)
Volunt. +suppl
20.0
11.0
– 45%
Vol. +suppl 35%
19.6
13.8
– 30%
Australia, Western (7)
Costarica (8)
96-98 vs 99-00
0.18
++
0.44
Chile (9)
90-00 vs 01-02
2.20
0.36
18.9
9.3
12.8
15.1
3.8 -59%
9.6
97.0 …… 63.0
8.2
3.2 – 61%
9.3
1. Ray Lancet 2002; 360:2047-8. 2. De Wals BDR-A 2003; 67:919. 3. Persad CMAJ 2002; 167:241-5.
4. Liu BMC Pregn & Childb 2004; 4:20. 5.Halliday e Riley NEJM 2000; 343:971 6.Bower ANZPH 2002;
26:150-1 + BDR-A 2004; 70:842-3 7.Chan Med J Aust 2001;174:619-20.
8. Chen Nutr Rev 2004
62:S40-3. 9.Lopez-Camelo AJMG 2005; 135:120-5
4.2
– 32%
6.2 – 60%
–78%
– 35%
4.8 – 51%
ICBDSR
Tot Malf
Non-DTN
Altre malformazioni
Czeizel EOGRB 1998, RCT
0.53
Botto AJMG 2004, Caso-controllo
0.84
CHD
0.78
Goh JOGC 2006, Meta-analisi
LPS
Badovinac BDR 2007, Meta-analisi
0.72
PS
0.80
0.25
0.50
0.75
Badovinac BDR 2007, Meta-analisi
1.00
Acido folico
ed esiti avversi della gravidanza
 aborto spontaneo ricorrente
 ritardo di crescita intrauterina
 basso peso alla nascita
 preeclampsia ed eclampsia
 distacco di placenta
 morte intrauterina
Folic acid and
adverse pregnancy outcomes
Systematic review 1991 – 2003
RCT and well-desgned
cohort studies are needed to
assess the effects of folic
acid on various pregnancy
outcomes
Wen SW & Walker M. J Obstet Gynecol Can. 2005; 27:13-9
Acido folico e:
 pazienti con carenza di vitamina B12
 cancro
 gemelli dizigoti
gemelli dizigoti

Kallén B. Use of folic acid supplementation and risk for dizygotic twinning. Early Hum Dev
2004, 80: 143-51

Vollset SE, Gjessing HK, Tandberg A, Ronning T, Irgens LM, Baste V, Nilsen RM, Daltveit
AK. Folate Supplementation and Twin Pregnancies. Epidemiology 2005, 16: 201-5

Berry RJ, Kihlberg R, Devine O. Impact of misclassification of in vitro fertilisation in
studies of folic acid and twinning: modelling using population based Swedish vital records.
BMJ 2005, 330: 815-7
Una recente meta-analisi suggerisce come l’aumento di gemelli
dizigoti rappresenti un’ipotesi che va meglio valutata e che, se
esistente, si esprimerebbe comunque in termini di
un incremento molto modesto
(Muggli EE, Halliday JL. Folic acid and risk of twinning: a systematic review
of the recent literature, July 1994 to July 2006. MJA 2007, 186: 243-8)
Come aumentare
l’apporto di acido folico
alimentazione
supplementazione
fortificazione
ICBDSR
più acido folico
Vitamina B9
Frutta e verdure, in abbondanza
Alimenti fortificati
con acido folico
Supplementazione con compresse
vitaminiche che contengano nella dose
giornaliera 0,4 – 5 mg di acido folico, e meno
di 3000 UI di Vitamina A
ICBDSR
Stima della
dimensione dell’effetto
ICBDSR
Stima dell’effetto di diversi livelli di
fortificazione/supplementazione sui DTN
0
--
52
13%
80
20%
140
35%
280
70%
Italia (n=400)
0.75 per mille
Eastern Europe
16,000
Turkey
14,000
12,000
10,000
Central Asia & the
Caucasus
WHO European Region
Central Europe
8,000
6,000
Western Europe
4,000
Southern Europe
2,000
suppl. 4
mg/day
suppl. 0.8
mg/day
0.42mg/100g
flour
0.24mg/100g
flour
0.14mg/100g
flour
0
Ogni anno
10
32
8%
18,000
No
intervention
bambini nati sani in più
Nmero
Annual number of unaffected children
WHO/EURO Meeting Report, Roma 11-12 Nov 2002
Israel
ICBDSR
Stima dell’effetto di diversi livelli di
fortificazione/supplementazione sul totale malformazioni
0
--
424
4%
742
7%
1.166
11%
2.438
23%
Italia (n=10.700)
2% delle gravidanze
100,000
80,000
Infants free of other
malformation
WHO European Region
60,000
Infants free of
neural tube defect
40,000
20,000
suppl. 4
mg/day
suppl. 0.8
mg/day
0.42mg/100g
flour
0.24mg/100g
flour
0
0.14mg/100g
flour
Ogni anno
11
318
3%
120,000
No intervention
nati sani
Nmero
Annualbambini
additional unaffected
birthsin più
WHO/EURO Meeting Report, Roma 11-12 Nov 2002
ICBDSR
Che cosa succede
in Italia
ICBD
2004
NETWORK ITALIANO
PROMOZIONE ACIDO FOLICO
PER LA PREVENZIONE
PRIMARIA DEI DIFETTI
CONGENITI
Raccomandazione
Network Italiano Promozione Acido Folico
Si raccomanda che tutte le donne che
programmano la gravidanza, o che non
ne escludono attivamente la possibilità,
assumano regolarmente almeno 0,4 mg
al giorno di vitamina B9 (acido folico)
per ridurre il rischio di difetti
congeniti.
E’ fondamentale che l’assunzione inizi
almeno un mese prima del concepimento
e continui per tutto il primo trimestre
di gravidanza.
ICBDSR
www.genitoripiu.it
 che cos’è l’acido folico e come agisce?
 quali sono le prove di efficacia che dimostrano la possibilità di
ridurre il rischio dei DTN e di altre malformazioni congenite?
 i dati di efficacia sono generalizzabili alla popolazione italiana?
 quale riduzione dei DTN e di altre malformazioni possiamo
attenderci in Italia?
 perché l’acido folico
malformazioni congenite?
riduce
nella
popolazione
il
rischio
di
 ha senso valutare prima di una gravidanza le mutazioni dei geni
coinvolti nel metabolismo dell’acido folico?
 quale forma di acido folico?
 quali dosaggi sono consigliati?
 l’acido folico ha effetti collaterali?
 si ipotizzano altri benefici dell’acido folico in ambito maternoinfantile?
L’ipotesi Wald
L’efficacia dell’acido folico sulla riduzione del rischio dei
DTN può essere in relazione a :
quantità di acido folico assunta
concentrazione iniziale di acido folico nel siero
Folato serico ng/mL di base
AF mg/die
2.5
5.0
10.0
0.2
36 %
23 %
13 %
0.4
52 %
36 %
23 %
1.0
71 %
57 %
41 %
3.0
87 %
78 %
66%
5.0
91 %
85 %
75 %
Wald JN et al.
Lancet 2001; 358:2069
ICBDSR
“Randomized clinical trial
to evaluate the efficacy of higher dose
of folic acid to prevent the occurrence of
congenital malformations”
ITALY
GRANT AIFA - RICERCA INDIPENDENTE
ISTITUZIONE PROPONENTE E UNITA’ OPERATIVE COINVOLTE
R. Bortolus1,2, P. Mastroiacovo3, L. Botto4, F. Parazzini5, D. Trevisanuto6, G. Zanconato7, R. Joppi8,
F. Fusco9, G. Andria10, E. Ioverno11, F. Marranconi12, AVISB13, A. Piussi14, F.A. Compostella15
Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona
in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona
3Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects-ICBD, Roma
4Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA
5Prima Clinica Ostetrico-Ginecologica, Università di Milano
6UO di Terapia Intensiva Neonatale, Dipartimento di Pediatria,
Azienda Ospedaliera-Università di Padova
7UO di Ostetricia e Ginecologia, Policlinico Borgo Roma, Dipartimento Materno-Infantile
e di Biologia-Genetica, Azienda Ospedaliera-Università di Verona
8Unità di Informazione sul Farmaco, Centro di Riferimento sul Farmaco della Regione Veneto,
Servizio Farmaceutico Territoriale Azienda ULSS 20, Verona
9Associazione Culturale Pediatri-ACP, Vicenza
10Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II
11Società Italiana Medicina Generale-SIMG, Vicenza
12Società Medico Chirurgica Vicentina-SMCV, Vicenza
13Associazione Veneta Idrocefalo Spina Bifida-AVISB, Vicenza
14Facoltà di Scienze della Formazione, Università di Verona
15Agenzia Regionale Socio Sanitaria del Veneto, Venezia
2Dottorato
1Azienda
BACKGROUND
L’ipotesi che l’assunzione
di dosaggi più elevati di acido folico,
rispetto a quelli attualmente raccomandati,
riduca ulteriormente l’insorgenza di DTN
e di altre malformazioni congenite,
rappresenta il razionale principale
dello studio
più acido folico
Vitamina B9
Frutta e verdura, in abbondanza
Supplementazione
con acido folico
alla dose giornaliera
di
0,4 o 4 mg
?
OBIETTIVI PRIMARI
Valutare la frequenza di comparsa
delle malformazioni congenite nel loro insieme
e dei quadri clinici più comuni, sensibili all’azione dell’acido folico,
nei bracci di trattamento
Attivare uno studio pilota di fattibilità e promozione
di una metanalisi prospettica internazionale
Promuovere il counseling preconcezionale
nelle donne/coppie in età fertile
OBIETTIVI SECONDARI
Valutare la frequenza di comparsa di gravidanze gemellari,
aborto spontaneo, ritardo di crescita intrauterina,
pre-eclampsia e distacco di placenta
nei bracci di trattamento
Disegno dello studio
AIFA Progetti
Ricerca Indipendente
Randomized clinical trial
0,4 mg
Donne
in
età fertile
che
programmano
una
gravidanza
4 mg
Randomized clinical trial
0,4 mg
5000
donne
in
tre anni
4 mg
Espert Advisory Committee
Dott. RJ Berry
National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA
Dott. Lorenzo Botto
Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA
Prof. Andrew Czeizel
Foundation for the Community Control of Hereditary Diseases, Budapest, Hungary
Dott. Dave Erickson
National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA
Dott. Joseph Mulinare
National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA
Dott. Jeff Murray
Department of Pediatrics, University of Iowa, USA
Prof. Godfrey Oakley
Department of Epidemiology, Rollins School of Public Health, Emory University, Atlanta, USA
Prof. Stein Emil Vollset
Department of Public Health and Primary Health Care, Section for Epidemiology
and Medical Statistics, University of Bergen, Norway
Randomized clinical trial
Donne che
programmano
la gravidanza
B9 0,4 mg
B9 0,4 mg Altre B Vit
B9 4
Randomizzazione
e trattamento
in doppio cieco
B9 4
mg
mg
Altre B Vit
Gruppi in studio
Counseling
Pre-concezionale
Gruppo di riferimento
AIFA Progetti
Ricerca Indipendente
World
Italia
Regione Veneto
Grazie
per l’attenzione