Fattori prognostici nei
pazienti con neoplasia
renale
Luca Cindolo, MD, FEBU
Un punto fisso nella oncologia
renale è la sua prognosi variabile
• La chirurgia può essere radicale e curativa
• Tuttavia circa 20% di pazienti operati, con
intento curativo, sviluppa M+
• La sopravvivenza mediana dei mRCC è
~13mesi
Enorme interesse per marcatori o modelli
di predizione della prognosi.
John William Waterhouse; Roma, 1849 – Londra, 1917
La sfera di cristallo 1902;Olio su tela, 120,7 x 78,7 cm
Premessa classica
Fattori clinici (TNM, grading, necrosi, etc)
Fattori legati al paziente (emoglobina, assetto
immunitario, PCR, ferritina, trombocitosi, bHCG, VES, Ca125, etc)
Fattori molecolari (Ki-67, p53, gelsolin, CAIX, CA XII,
PTEN, epithelial cell adhesion molecule, vimentin, VHL, HIF-1, HIF-2,
VEGF, VEGFR, p53, p21, p27, bcl2, CXCR4, IGF-1, EMA, E-Cad, acatenin,Cad-6, B7-H1, EphA2, Smac/DIABLO, Survivin, Caveolin-1,
AR, CD44, Annexin II, Gelsolin, Vimentin, etc. )
Premessa
Non esame puntuale dei singoli fattori
prognostici (più di 80!!)
analisi dei sistemi prognostici integrati
(clinico-patologico-molecolare)
Preoperatori vs Postoperatori
Uno sguardo agli ultimi 14 anni
1993-2000: 1099 articoli (0.4/die) + 180 reviews
2001-2007: 2128 articoli (0.8/die) + 394 reviews
I primi modelli comparvero nel 1999 e furono
sviluppati per i pazienti M+ tenendo in
considerazione dapprima Hb, LDH, PS,
Ca++, poi (2005) TNM, istologia, trombosi,
variante sarcomatoide, nefrectomia, etc.
Referenze
• Motzer RJ, et al. Survival and prognostic stratification of 670
patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol
1999; 17:2530–2540.
• Motzer RJ, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for
clinical trials of new therapies against advanced renal cell
carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:289–296.
• Motzer RJ, et al. Prognostic factors for survival in previously
treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 2004; 22:454–463.
• Leibovich BC, et al. Scoring algorithm to predict survival after
nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic
renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical
trials. Cancer 2003; 98:2566–2575.
• Leibovich BC, et al. A scoring algorithm to predict survival for
patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma:
stratification tool for prospective clinical trials. J Urol 2005;
174:1759–1763.
Storia
... Poi pubblicazione dei primi del primo
nomogramma di Kattan 2001 postoperatorio
Kattan nomogram: individual
5yRFS probability
Storia
... Dal 2001 la presentazione clinica delle
neoplasie renali comincia ad assumere un
ruolo prognostico importante
Kattan 2001, J Urol
Patard 2003, Prog Urol
Schips 2003, Urology
Sopravvivenza cancro specifica: diagnosi accidentale
vs. sintomatica (p<0.0001; Log-rank test)
Schips et al. Urology 2003
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
incidental RCCs
0,1
symptomatic RCCs
0
0
1
2
3
4
5
Tumor-specific survival (years)
6
7
8
Sopravvivenza cancro specifica: diametro tumorale
(p<0.0001; Log-rank test)
Schips et al. Urology 2003
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Tumor-diameter <= 5cm
0,1
Tumor-diameter > 5cm
0
0
1
2
3
4
5
Tumor-specific survival (years)
6
7
8
Analisi multivariata (modello di Cox)
per sopravvivenza cancro specifica
Schips et al. Urology 2003
Variable
p-value
Tumor G <0.00001
Symptoms 0.04
pT-Stage
0.004
Diameter
0.01
Age
0.14
BMI
0.3
RR
2.6
1.8
1.4
1.1
1
1.3
95% CI for RR
1.8-3.9
1-3
1.1-1.8
1-1.2
0.99-1.03
0.8-2.1
Storia
...negli stessi anni sviluppo di modelli preoperatori
Yaycioglu 2001 e Cindolo 2003
Yaycioglu equation: clinical presentation and
clinical size. Two risk groups.
R(rec)
1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm).
Cindolo equation: clinical presentation and
clinical size. Two risk groups.
recurrence risk formula (RRF)
1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1)
+ (0.13xclinical size)
Storia
... ed ancora, nel 2003 « score di Franck » e nel
2005 Sorbellini, iniziano a comparire concetti
nuovi includendo la variabile necrosi e la
variabile « istologia » nei modelli...
La faccenda si complica e il numero
di fattori prognostici si infittisce !
Referenze
Yaycioglu O, et al. Prognostic assessment of
nonmetastatic renal cell carcinoma: a clinically based
model. Urology 2001; 58:141–145
Kattan MW, et al. A postoperative prognostic nomogram
for renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166:63–67
Cindolo L, et al. A preoperative clinical prognostic model
for nonmetastatic renal cell carcinoma. BJU Int 2003;
92:901–905
Frank I, et al. A multifactorial postoperative surveillance
model for patients with surgically treated clear cell renal
cell carcinoma. J Urol 2003; 170:2225–2232
Sorbellini M, et al. A postoperative prognostic nomogram
predicting recurrence for patients with conventional clear
cell renal cell carcinoma. J Urol 2005; 173:48–51
Storia: il « box decisionale »
Referenze
Zisman A, et al. Improved prognostication of renal
cell carcinoma using an integrated staging system. J
Clin Oncol 2001; 19:1649– 1657.
Zisman A, et al. Risk group assessment and clinical
outcome algorithm to predict the natural history of
patients with surgically resected renal cell
carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:4559–4566.
Patard JJ, et al. Use of the University of California
Los Angeles integrated staging system to predict
survival in renal cell carcinoma: an international
multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22:3316–3322.
… il punto della situazione
• Nel 2005 almeno 13-15 articoli con
formule e nomogrammi per predizione
della prognosi, ma quale è il migliore?
• Quale è il più affidabile, trasportabile,
generalizzabile, fedele?
• Quali sono gli indici prognostici più forti?
Un bisogno di chiarezza
Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P,
Schips L, et al.
Comparison of predictive accuracy of four
prognostic models for nonmetastatic renal
cell carcinoma after nephrectomy: a
multicenter European study.
Cancer 2005; 104:1362–1371.
Casistica
• 3151 soggetti
• Tra 1984-2002
• Neoplasie renali
sporadiche, localizzate,
unilaterali
• 2404 disponibili per
analisi
• Follow-up medio 5anni
Kattan
Zisman
Yaycioglu
Cindolo
Frank*
Year of
publication
2001
2002
2001
2003
2002
Date of Surgery
1989-98
1989-99
1990-99
1987-02
1970-98
Type of surgery
Part/Rad
Part/Rad
Part/Rad
Part/Rad
Rad
Laterality of
tumours
unilateral
unilateral
unilateral
unilateral
unilateral
Histology type
all
all
n.a.
all
all
1997 T stages
1-3
1-4
1-3
1-3
1-4
Nodal
involvement or
distant
metastasis
no
yes
no
no
yes
End points
5y RFS
OS
RFS
RFS
CSS
Number of
categories
nomogram
3
2
2
10
Variables
Symptoms
Histology
Tumour size
Pathol. Stage
Pathol.
Stage
Fuhrman’s
grade
ECOG PS
Symptoms
Clinical size
Symptoms
Clinical size
Pathol. Stage
Fuhrman Grade
Tumour size
Necrosis
Risultati: Harrell c-index
Overall
survival
Cancer specific
survival
Recurrence free
survival §
Kattan
0.706
(0.681 ,
0.731)
0.771
(0.745 ,
0.795)
0.807
(0.777 ,
0.835)
Zisman
0.683
(0.661 ,
0.705)
0.733
(0.709 ,
0.757)
0.782
(0.752 ,
0.812)
Cindolo
0.615
(0.592 ,
0.636)
0.648
(0.620 ,
0.673)
0.672
(0.640 ,
0.704)
Yaycioglu
0.589
(0.566 ,
0.611)
0.629
(0.601 ,
0.655)
0.651
(0.609 ,
0.691)
* Results are expressed as c-index with bootstrap confidence intervals
§ Calculation only on 3 centers
Conclusioni
Per la prima volta concludevamo che :
1) tutti i modelli avevano:
• una buona applicabilità
• una buona accuratezza predittiva
• una buona trasportabilità e generalizzabilità
2) i modelli postoperatori erano superiori ai
preoperatori;
3) il Harrell c-index è utile nei ca del rene.
Però ci rendemmo conto che ….
... dopo vent’anni di intensa ricerca di base,
nei modelli di prognosi erano inserite solo
variabili cliniche .....
Belldegrun AS, Eur Urol Suppl 6 (2007) 477–83
... dicevamo : “... Nel futuro solo
le combinazioni di variabili
classiche con quelle
molecolari potranno creare il
sistema prognostico migliore
in assoluto!”
… e Michael Kattan commentava…
Curr Opin Urol. 2005 Sep;15(5):289-97.
Predicting outcomes in renal cell carcinoma.
Lane BR, Kattan MW.
Nel 2006 poi…
Nomogramma per pazienti con neoplasie localizzate e
metastatiche con variabili clinicopatologiche e molecolari
Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.
Nomogramma solo per pazienti metastatici con
variabili clinicopatologiche e molecolari
Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.
Ma nel 2007 …
!
Fortissime critiche all’immissione
nella pratica clinica di marcatori
(CAIX) per mancanza di
validazione esterna!!!
Leibovich BC, et al. J Clin Oncol. 2007;25(30):4757-64. Carbonic anhydrase IX is not
an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma.
Invece, sempre nel 2007, …
sunitinib
sorafenib
temsirolimus
Primi risultati incoraggianti sull’uso di
fattori antiangiogenetici
precedentemente valutati quali
marcatori prognostici
Schips L, et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and
endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group.
Eur Urol 2007;51(1):168-73.
Considerazioni
1) contributo degli studi prognostici di fattori
molecolari modesto e da confermare;
2) necessità di aggiornare continuamente i
modelli prognostici;
3) marcatori molecolari e variabili derivate
dalla proteomica potranno escludere l’uso
di fattori clinico-patologici dalla prognosi.
Il nomogramma clinico puro
Il nomogramma clinico puro
•
•
•
•
Sviluppato e internamente validato
Calibrato
Tutti gli istotipi
Variabili facili da reperire e da codificare
(TNM, diametro, grado di Fuhrman, istologia, presentazione)
Attualmente il migliore
modello di prognosi
Algoritmi prognostici nel 2006
Karakiewicz nomogram .867