Fisiologia (generale ed umana)
• Sito WEB: unipv.it/webtanzi
• Orario ed aule
– Anatomia
9-9.45 Palazzo Botta
• Laboratori: da definirsi
• Scopo del corso
• Il percorso Biologia Umana e Scienze Biomediche: generalità
Laurea entro Settembre:niente tassa 1° anno specialistica
Bonus alla Laurea
Se non vi laureate entro Dicembre
•
•
•
•
•
•
•
Libro di testo:..............
La laurea Specialistica
Responsabile del percorso e delle Lauree specialistiche: feedback
Unipv.it\webtanzi: informazioni varie ed appunti
Crediti liberi (9): circa un mese (5 ore al pomriggio (5 ore))
Tirocinio: circa 20 giorni
Tesi presso il Dipartimento: da definirsi
1
• Esami sostenuti
•
•
•
•
•
Chimica generale?
Biochimica?
Fisiologia generale?
Fisica?
Quanti hanno fatto tutti gli esami?
2
Richiami di Fisica
La diffusione attraverso una membrana
0M
1M
2M
1M
?
0.5 M
?
130mM
1M
3 mM
?
?
Q= K*(C1-C2)*Superficie*time*T/spessore membrana
3
Se un compartimento è molto più grande dell’altro?
0M
5M
1M
1M
?
?
Che cosa vuol dire 1 M?
4
La pressione colloido-osmotica od oncotica
P1
P2
P2
ΔP=P2-P1
P1
Prot.
Prot.
La pressione colloido-osmotica od oncotica () è proporzionale alla
concentrazione delle proteine. E’ quantificata tramite la differenza di
pressione idrostatica (P2-P1) che equilibra la tendenza dell’acqua ad andare
nel comparto dove esistono le proteine.
La Pressione P è la Forza diviso la superficie su cui agisce la forza
P=peso della colonna di liquido/superficie
5
La differenza di potenziale (V)
1) La Δv è quel parametro che si misura con il voltmetro (definizione operativa)
2) La Δv origina da un’asimmetrica distribuzione spaziale delle cariche Q
3) Se c’è una Δv, sulle cariche agisce una forza, la forza di Coulomb, attrattiva o
repulsiva
+
v2
+
v1
+
+
R1
v1
v2
V2-V1=R1*I
I=Q/t
(legge di Ohm)
6
In tutte le cellule vi è una membrana, di natura lipidica, che separa
l’ambiente interno da quello esterno.
In tutte le cellule la concentrazione delle molecole, all’interno ed
all’esterno, è differente.
In tutte le cellule vi è una V (≈0  -90 mV) tra l’interno e l’esterno.
Na+
K+
Ca2+
ClATP
Interno
(mM)
5
140
0.1(M)
20
2
Esterno
(mM)
140
5
2
Numeri magici
130
tracce
Le proteine sono presenti solo all’interno delle cellule o nel plasma e, al pH normale
(circa 7.3), sono cariche negativamente.
pH= log(1/[H+]), pH 7= 10-7 M; pH extrac.=7.4, pH intrac.=7.2
7
La legge di Nerst
V1
K+ 0 M
•
•
•
K+ 1 M
K+ 1 M
V2
V1
K+ 0 M
K+ 1 M
V2
K+ 1 M
ΔV=V2-V1
A sinistra, gli ioni si muovono solo per differenza di concentrazione
A destra, gli ioni si muovono per differenza di concentrazione e per ΔV
Nel centro, gli ioni si muovono solo per ΔV???
ΔV=?
V1
K+ 1 M
V2
K+ 1 M
Qual è la concentrazione all’ equilibrio?
ΔV=V2-V1=RT/ZF*lnC1/C2
K+ 0.5M
K+ 1 M
Qual è il potenziale che equilibra i flussi
causati dalla ΔC?
8
ΔV= VE =RT/ZF*lnC1/C2
La legge di Nerst
• Ve=RT/ZF*lnC1/C2= 0.061*logC1/C2 (a 37 °C)
9
Le molecole si muovono disordinatamente a causa dell’agitazione termica
Le molecole si muovono semi-ordinatamente secondo gradiente di concentrazione
Le molecole si muovono ordinatamente secondo gradiente elettrico
Ma, le membrane, sono permeabili alle molecole???
Bisogna cioè considerare le “forze” che muovono le molecole e la permeabilità alle
molecole.
Ed il vocabolo gradiente, qual è il suo significato?
10
F=m*a
Se applico una forza ad una molecola, questa si muove
Se la molecola si muove, agiscono degli attriti, che esercitano una forza che si oppone
al movimento. La forza di attrito è proporzionale alla velocità.
Si raggiunge una velocità costante quando la forza applicata è uguale alla (contro)-forza
esercitata dagli attriti.
Nella diffusione, non vi è una forza netta che agisce sulle molecole, spingendole da un
compartimento all’altro, ma è un fenomeno probabilistico.
P=F/S
La pressione è il rapporto tra la forza e la superficie di applicazione della forza
L=Fx dl
Il lavoro è il prodotto di F per lo spostamento dl del punto di applicazione di F nella
direzione di F (prodotto vettoriale)
11
•Si descrive (quantitativamente, se possibile)
•Si cerca di capire che cosa succede
•Si ricostruisce la catena Causa-Effetto
12
13
Organizzazione schematica del sistema circolatorio
•
•
•
•
E’ un sistema ramificato e de-ramificato di vasi
Il sistema vasale è chiuso
Interposto tra i vasi (in serie) vi è una pompa muscolare, il cuore
Nell’uomo la circolazione è doppia, e completa
tessuti
polmoni
A
A
V
V
Destro
Sinistro
14
• Tipi di vasi
• Arterie: conducono il sangue nei vari distretti (vasi di conduzione). L’aorta inoltre
accumula sangue durante la sistole e lo spinge lungo il circolo durante la diastole. Ha
due componenti, elastica e muscolare. E’ coperta internamente da endotelio.
• Arteriole: controllano il flusso grazie alla loro componente muscolare (endotelio)
• Capillari: consentono gli scambi (gas respiratori, moelecole nutritizie e di scarto). Sono
praticamente costituiti dal solo endotelio.
• Vene: sono vasi di conduzione, che riportano il sangue al cuore. Inoltre costituiscono un
deposito di sangue di riserva (circa 2 litri). Hanno una Limitata componente elastica e
muscolare, ed ovviamente l’endotelio.
• L’endotelio ha proprietà anticoagulanti (NO) e partecipa alla risposta immunitaria.
Grande Circolo
-carotide comune
Vena
Cava
super.
- Arti superiori
Arco aortico
- Bronchi
- Cuore
coronarie
Atrio destro
Vena
Cava
infer.
carotide interna: encefalo
Vene
Capillari
Arteriole
Aorta discendente
- Intestino
- Reni
- Tronco
- Arti inferiori
15
Il cuore: richiami anatomici
•
•
•
•
•
•
4 cavità, due atri e due ventricoli. Gli atri comunicano con i ventricoli tramite valvole atrioventricolari. Il ventricolo sinistro comunica con l’aorta tramite la valvola aortica, quello destro
tramite la valvola dell’arteria polmonare. E’ consentito il flusso solo in uscita dai ventricoli
Cellule muscolari cardiache: di lavoro, deputate ad esercitare forza e ad accorciarsi, e di
conduzione o avviamento (pacemaker -pace=ritmo-), deputate ad autoeccitarsi e a coordinare
la diffusione dell’eccitamento
Endocardio o endotelio: monostrato di cellule endoteliali che ricopre completamente le cavità
cardiache, le valvole e la parete interna dei vasi con proprietà anticoagulanti. Modula anche il
tono vasale, la permeabilità vasale e la risposta immunitaria.
Anello fibroso (contenente fibroblasti) su cui si inseriscono le fibre muscolari
Vasi: endotelio, fibre muscolari liscie, fibroblasti
Il cuore è rivestito esteriormente dal pericardio viscerale, un foglietto aderente al cuore che si
ripiega formando il pericardio parietale.
• Del cuore studieremo:
•
•
•
•
•
Attività elettrica: due tipi di PdA e la propagazione del PdA
Attività contrattile: forza e frequenza di contrazione
Irrorazione sanguigna
Adattamenti funzionali
Patologie
16
Le cellule cardiache
- 90 mV
- 90 mV
Le cellule cardiache sono lunghe circa 100  e sono collegate da gap junction che consentono
il passaggio, tra l’altro, di ioni.
Il potenziale d’azione si propaga rapidamente da una cellula all’altra grazie alle gap junction
17
Na+= 130 mM
K+=4 mM
Cl-= 130 mM
Ek= - 100 mV
ENa= 40 mV
ECl=-90 mV
Na+= 5 mM
K+= 140 mM
Cl- = 5 mM
Vm=- 90 mV
Vm=- 40 mV
Vm= 40 mV
Vm=- 120 mV
• Eq= RT/ZF x ln(Cout/Cin) : equazione di Nerst
• Eq è la differenza di potenziale alla quale i flussi ionici dovuti alla differenza di
concentrazione sono bilanciati (cioè uguali e contrari) ai flussi dovuti alla differenza di
potenziale (survival concept). Eq e Vm sono due concetti differenti. Se Vm=Eq per il18K+,
allora?? Che cosa succede al movimento degli ioni se Vm=-90 mV, Vm=...
0 mV
- 90 mV
19
Potenziale d’azione cardiaco: tessuto di lavoro
40
K+
, corrente transiente
20
Ca2+
chiude IK inward
K+ ( chiude inward rectifier)
, diminuisce
0
-20
K+
Na+
mV
attiva corrente Na+
inattiva corrente Na+
attiva corrente K+ transiente
inattiva corrente K+ transiente
attiva corrente Ca2+ L
chiude inward rectifier
attiva delayed rectifier
-40
-60
delayed
chiudono i canali al Ca 2+
chiude delayed rectifier
attiva inward rectifier
chiudono i canali al Ca 2+
chiude delayed rectifier
-80
-100
0
50
100
150
ms
200
300
250
20
Potenziale d’azione cardiaco:
caratteristiche principali
•
•
Dura circa 200 ms
Rapida depolarizzazione dovuta a canali al Na+ voltaggio-dipendenti
• Durante il plateau entra Ca2+ attraverso canali voltaggio-dipendenti di tipo L
•
•
•
Durante il plateau si inattiva la inward rectifier al K+
Si ripolarizza grazie ai canali K+ delayed
Refrattarietà prolungata: dura quanto la contrazione.
21
Potenziale d’azione e contrazione
40
K+
, corrente transiente
20
Ca2+
, diminuisce K+ ( inward rectifier)
0
-20
K+
mV
Na+
delayed
Si inattivano canali L
-40
Attiva inward rectifier
Contrazione
-60
-80
-100
0
50
100
150
ms
200
250
300
22
Potenziale d’azione, contrazione e refrattarietà
40
K+
, corrente transiente
20
Ca2+
, diminuisce K+ ( inward rectifier)
0
-20
K+
delayed
mV
Na+
-40
Attiva inward rectifier
Contrazione
-60
-80
-100
0
50
Refrattarietà assoluta
relativa
100
150
ms
200
250
300
23
•
•
•
Le fibre muscolari cardiache contengono miofibrille costituite da una sequenza di sarcomeri. I
sarcomeri contengono actina, miosina, tropomiosina e troponina (come le fibre muscolari
scheletriche).
Un aumento del Ca2+ citosolico modifica la conformazione della troponina C, che rimuove
l’inibizione della troponina I: actina e miosina possono interagire ed inizia l’accorciamento dei
sarcomeri e lo sviluppo di forza.
Nelle fibre cardiache il Ca2+ entra attraverso i canali voltaggio-dipendenti. Nelle fibre vi sono
vescicole ripiene di Ca2+ (store) sulla cui membrana sono inseriti recettori per il Ca2+. Il legame
Ca2+-recettore apre canali attraverso i quali esce il Ca2+. L’aumento di Ca2+ intracellulare
innesca la contrazione. E’ il cosiddetto Ca2+ induced- Ca2+ release (survival concept), cioè
liberazione di Ca2+ (dagli store) indotta dal Ca2+ (citosolico)
Canale per il Ca2+
voltaggio-dipendente
: canale per il Ca2+ accoppiato a recettore per il Ca2+,
detto anche recettore per la raianodina
Ca2+ (1 mM)
Ca2+
Store intracellulare di Ca2+
- 90 mV
Ca2+ (1 mM)
Ca2+
Ca2+ (1 mM)
Calcium-induced Calcium release,
uscita di Calcio indotta dal Calcio:
entra il Ca2+ attraverso i canali, e fa
uscire il Calcio dagli store.
24
Accoppiamento eccitazione-contrazione
•
Il potenziale d’azione innesca la contrazione tramite il Ca2+ induced-Ca2+ release
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
No
No
Troponina C
Troponina C
Il Ca2+ che entra da un canale attiva solo uno store
Il Ca2+ che esce da uno store non influenza il release degli altri store
La forza di contrazione è proporzionale all’ingresso di Ca2+
IlCa2+ induced-Ca2+ release non è un fenomeno tutto-o-nulla.Il sistema Ca2+ induced-Ca2+ release è
costituito da sottosistemi di Ca2+ induced- Ca2+ release, costituiti da canali ionici di membrana
e store intracellulari, funzionalmente indipendenti
25
• L’eliminazione del Ca2+ citosolico pone fine alla contrazione
•
•
Il Ca2+ viene riassorbito negli store da una Ca2+-ATPasi di membrana, detta SERCA
Il Ca2+ viene estruso da una Ca2+-ATPasi di membrana e da uno scambiatore Na+/Ca2+.
•
In condizioni stazionarie (?) tanto Ca2+ entra dall’esterno, tanto Ca2+ esce all’esterno,
tanto Ca2+ esce nel citosol dagli store, tanto Ca2+ entra negli store dal citosol. Ma non è
sempre così.
Bilancio del Na+ e del K+, elettrico e di concentrazione: ...............
•
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ ATP-ase
3
3 Na+
Na+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ (1 mM)
SERCA
Ca2+
2 K+
3 Na+
Ca2+
CICR
Ca2+
26
Ritmicità (insorgenza del PdA)
•
•
•
•
•
La contrazione è innescata dal PdA
Il PdaA insorge spontaneamente nel nodo seno-atriale, ad una frequenza di circa 70 i/min
Il PdaA insorge spontaneamente nel nodo atrio-ventricolaree, ad una frequenza inferiore
Il PdaA insorge spontaneamente nel fascio di His e nelle fibre del Purkinje, ad una
frequenza ancora inferiore
Dominanza del ritmo più frequente: tutto il cuore si contrae alla maggiore frequenza
possibile. Se il nodo SA è intatto, tutto il cuore batte a 70 b/min. Se il nodo SA non
funzione, batte a alla frequenza del nodo AV, se il ...... .
27
Ritmicità (insorgenza del PdA)
• Il PdA nel nodo seno atriale:
1) Le cellule del tessuto di avviamento (pacemaker) hanno un basso PdM  -60 mV
2) A questo Vm è attiva una corrente cationica depolarizzante detta If. I canali cationici
della If sono permeabili al Na+ ed al K+.
3)Dopo una prima depolarizzazione dovuta ad If segue una corrente di Ca2+ voltaggiodipendente che ad un certo punto diventa fortemente rigenerativa. La depolarizzazione
inibisce If.
4)La depolarizzazione attiva una corrente al K+ (tipo delayed) che ripolarizza la cellula.
5) La ripolarizzazione chiude i canali al Ca2+ ed attiva la If .
Dalle parole al grafico..............
28
Potenziale d’azione nel nodo S-A
• If : attivata dalla ripolarizzazione: Na+ e K+
• ICa2+: attivata dalla depolarizzazione, corrente transiente
• Ik+ : attivata dalla depolarizzazione
Ca2+
Ca2+
K+
10 mV
K+
0.8 s
If (cationica)
-60 mV
29
Propagazione del potenziale d’azione nel miocardio
• Nel miocardio le cellule sono connesse tramite gap junctions
•Il PdA si trasmette da una cellula all’altra mediante correnti elettrotoniche che
scorrono attraverso le gj: il cuore si comporta come un sincizio funzionale
“complesso”
•Sistema di conduzione (e di rallentamento!!)
•il PdA insorge nel nodo seno-atriale e si propaga velocemente ad entrambi gli atrii
•Giunto il nodo atrio-ventricolare rallenta ed impiega circa 0.1 s per passare nel
vicino fascio di His.
• Qui invade rapidamente i ventricoli, tramite i due fasci (Dx e Sx) di His e le fibre
del Purkinje.
•Note: gli atri sono separati dai ventricoli da tessuto fibroso. Solo attraverso il nodo
atrio-ventricolare l’eccitamento può passare dagli atri ai ventricoli
•Velocemente? La propagazione attraverso l’atrio ed attraverso i ventricoli è
molto veloce rispetto alla durata della contrazione
• La contrazione atriale dura proprio 0.1 s, cosicchè la contrazione atriale è
terminata quando iniza l’eccitamento ventricolare
30
L’eccitamento si propaga alle cellule adiacenti tramite le
gap junction
Cellula del nodo seno-atriale
- 60 mV
0 mV
-60 mV
+
da -90 mV
a 0 mV
a -90 mV
+
+
+
Corrente
elettrotonica
-90 mV
+
Cellula di lavoro
- 90 mV
31
Propagazione del potenziale d’azione nel miocardio
Rosso: veloce
Giallo : lento
Nodo seno-atriale
Nodo atrio-ventricolare
Setto fibroso
Fascio di Hiss
32
Particolarità metaboliche del miocardio
•
Vedi Testo
33
•
La funzione meccanica del cuore
•
La legge di Poiseuille (relazione tra pressione e flusso)
•
•
•
Il flusso F (volume che passa attraverso una sezione di un tubo) si misura in l/min, ml/ore, etc
P2-P1= R*F, F=(P2-P1)/R,
1/R=G
Il flusso va da pressione maggiore a pressione minore
•
R= 8ηl/ πr4(esatta in regime di flusso laminare)
•
•
Vasi in serie: RT = R1+R2
Vasi in parallelo FT=F1+F2
1
2
F1
FT
FT
F2
FT =F1+F2
1/RT=1/R1+1/R2
GT=G1+G2
P2
P1
F
l
34
Flusso laminare:
• le
molecole hanno bassa velocità vicino alle pareti del vaso. La velocità aumenta andando
verso il centro del vaso
• In ciascun punto del vaso la velocità è costante
• la velocità è sempre parallela alle pareti del vaso (si muove solo lungo l’asse delle X)
Esempi
Flusso turbolento
• la velocità non è parallela alle pareti del vaso (si muove lungo gli assi X, Y, Z)
Esempi
35
•
•
•
•
Vasi in serie: il flusso è uguale nei due vasi
Vasi in parallelo: la differenza di pressione ΔP è identica ai due capi
Nei singoli vasi in parallelo il flusso è inversamente proporzionale ad R1, R2,..
Vasi in parallelo: maggiore è il loro numero, minore la RT
•
Caduta di pressione
– Procedendo lungo un vaso, la pressione scende (perchè R aumenta)
– Lungo il vaso, la caduta di pressione è proporzionale alla R di quel pezzo di vaso
P1
R1
P2
R2
P3
R3
P4
F
36
Il ciclo cardiaco
•
•
•
Il ciclo cardiaco dura, a riposo, 0.8 s: 0.1 sistole atriale, 0.3 sistole ventricolare e
diastole atriale, 0.4 diastole atriale e ventricolare. Frequenza= 60 s/0.8s=70 b/m
La gettata sistolica è di circa 80 ml, circa 70 ml restano nel ventricolo (volume
telesistolico
Volume telediastolico=150 ml
• Riempimento Ventricolare
•
•
•
•
•
•
•
•
•
– 70 ml circa sono residui dalla sistole precedente
– 60 ml affluiscono durante la diastole
– 20 ml affluiscono durante la sistole atriale
Sistole ventricolare
Alla fine della sistole atriale si chiudono le valvole atrio-ventricolari
Sistole isometrica, finchè P≤80 mm/Hg (pressione arteriosa-aortica minima)
Quando la P ventricolare è maggiore di quella aortica si apre la valvola aortica.
Efflusso, rapido, poi lento, Pmax 120 mm/Hg
Quando la P ventricolare è minore di quella aortica si chiude la valvola aortica
(all’incirca, alla fine della sistole).
Diastole isometrica
Riempimento
Il flusso è regolato (on-off) da valvole unidirezionali aperte o chiuse a seconda
della ΔP ai lati della valvola. I muscoli papillari si contraggonono durante la
sistole ventricolare ed impediscono alla valvola di aprirsi nell’altro senso.
37
(Casella-Taglietti)
•
•
•
•
Pressioni nel ventricolo Dx: stesso andamento temporale, ma minore ampiezza (0-30 mm/Hg)
Pressioni atriali (v. figura)
Pressione arteriosa grande circolo (90-130 mm/Hg); pressione ventricolo SX: 0-130 mm/Hg
Pressione arteriosa massima piccolo circolo (circa 30 mm/Hg)
38
(Casella-Taglietti)
39
(Casella-Taglietti)
I soffi sono dei rumori non percepibili senza l’ausilio di strumenti (il fonendo). Sono generati, a
seconda dei casi, dalla contrazione muscolare, dalla chiusura delle valvole, dal flusso turbolento.
40
Toni cardiaci e soffi cardiaci
•
Toni cardiaci:
– Primo tono (sistolico): chiusura valvole A-V e contrazione ventricolare
– Secondo tono (diastolico):chiusura valvole aortiche e polmonari
– Due toni più deboli
•
Soffi cardiaci che si originano da stenosi o insufficienza delle valvole semilunari o
A-V
Lavoro nel cuore
•
•
•
•
•
Statico
L=F x dl (dl=spostamento nella direzione della forza)
L= P x dV (dV=volume di sangue spostato alla pressione P
P=F/S (S=area della sezione)
dV= l x S
l
F
S
P
41
 Lavoro dinamico = ½ m V2
 A riposo, il lavoro statico è molto maggiore di quello dinamico
42
•
La funzione meccanica del cuore
•
La legge di Poiseuille (relazione tra pressione e flusso)
•
•
•
•
Il flusso F ( volume che passa attraverso una sezione di un tubo) si misura in l/min, ml/ore, etc
P2-P1= R*F, F=(P2-P1)/R,
1/R=G
Il flusso va da pressione maggiore a pressione minore
R=8ηl/π r4 (esatta in regime di flusso laminare)
•
Vasi in serie: RT = R1+R2
1
•
2
Vasi in parallelo
F1
FT
FT
F2
FT =F1+F2
1/RT=1/R1+1/R2
GT=G1+G2
P2
P1
F
l
43
•
•
•
•
Vasi in serie: il flusso è uguale nei due vasi
Vasi in parallelo: la differenza di pressione (ΔP) è identica ai due capi
Nei singoli vasi in parallelo il flusso è inversamente proporzionale ad R1, R2,..
Vasi in parallelo: maggiore è il loro numero, minore la RT
•
Caduta di pressione
– Procedendo lungo un vaso, la pressione scende (l aumenta)
– Lungo il vaso, la caduta di pressione è proporzionale alla R di quel pezzo di vaso
P1
R1
P2
R2
P3
R3
P4
F
44