Consulenza genetica
prenatale
Francesca Faravelli
SC Genetica Umana
Ospedale Galliera - Genova
Cortona, 30 novembre 2007
Consulenza genetica prenatale
Elevato rischio procreativo a priori
* genitore portatore di anomalia cromosomica
* genitori portatori di mutazioni geniche
Elevato rischio procreativo a priori
•
•
•
•
Vissuto di sofferenza emotiva legato alla storia familiare
Buon livello di conoscenza della malattia
Conoscenza dei test disponibili e del significato dei possibili
risultati
Scelta procreativa ‘consapevole’
1.
2.
3.
Il valore dell’ anamnesi familiare e preconcezionale
Il valore della diagnosi clinica
Sensibilità e specificità del test genetico
Consulenza pre- e peri-concezionale
René Magritte 1898 – 1967
The lovers 1928
•Knowledge about genetics (people, physicians)
•Limited alertness towards genetic risk factors
•Attitudes towards genetic and prenatal testing
•Pregnancy planning
•Financial issues
Quadro polimalformativo fetale
Il periodo peri-concezionale
Definizione Periodo pre-concezionale + Periodo embrionale
Durata
Sono
in attesa
Concepimento
Controllo fertilità blando o nessuno
Sviluppo dell’embrione
Sviluppo e chiusura del tubo neurale
Controllo fertilità rigoroso
Ultima
mestruazione
Settimane
Anni, mesi, settimane, giorni
0
2
Acido folico Acido folico Acido folico Acido folico
3
Settimane
4 6 8 10
Acido folico
Acido folico
ICBDSR
Prevenzione primaria delle
malformazioni congenite
Cause naturali
Controllo, trattamento.
Cause introdotte dall’uomo
Rimozione
Es.:
Es.:
Vitamina B9 (acido folico)
Alcol; Fumo; Farmaci
Trattamento diabete
Trattamento iperfenilchetonuria materna
Trattamento ipo/ipertiroidismo
SQ
ICBDSR
1
30 wks
2
1
30 wks
TOP 16 wks
Hygroma
Oedema
Femur
+
+
P1: Statura normale
Sproporzione arti-tronco
2
1
30 wks
TOP 16 wks
1
2
30 wks
TOP 16 wks
3
TOP 18 wks
4
TOP 12 wks
+
+
1
2
30 wks
TOP 16 wks
3
TOP 18 wks
4
TOP 12 wks
Fragile-X Syndrome
•CLINIC : Mental Retardation
•PREVALENCE : 1:4000 males; 1:8000 females
•CARRIER PREVALENCE: 1:250 Females; 1:800 Males
•LOCUS: Xq27.3
•GENE: FMR1 (17 exons ; 38 kb; FMRP: 631aa)
•DYNAMIC MUTATION: CGG expansion
S.C. Genetica Umana, E.O. Ospedali Galliera
Gene FMR1
5’ UTR
3’ UTR
CGG repeat
promotore
NORMALI
mRNA
1 EX
6-54
FMRP
1 INTRONE
Normale
promotore
CGG repeat
mRNA
PORTATORI SANI
55-200
1 EX
FMRP
1 INTRONE
Premutazione
FMRP
>200 CGG
2) Metilazione Promotore
1) espansione CGG > 200 CGG
Mutazione FRAXA
1 EX
1 INTRONE
Linee Guida per l’analisi molecolare
Maddalena A., et al.,
Technical Standards and Guidelines for
Fragile X
Genet. Med. 2001; 3 (3):200-205.
(American College of Medical Genetics)
Pembrey M.E., et al.,
An Assessment of Screening Strategies
for Fragile X
syndrome in the UK.
Health Technol. Assess. 2001; 5 (7):1-95.
Oostra B.A., Willemsen R.
Diagnostic Tests for Fragile X Syndrome
Expert Rev. Mol. Diagn. 2001; 1 (2): 89-95.
Barton D. http://www.emqn.orgguidelines/frax.html
Draft Best Practise Guidelines for
Molecular Analysis of Fragile X Syndrome
“…At the present time no single test is ideal for all aspects
of Fragile X analysis and information from Southern blotting
and a PCR-based test may need to be combined .”
F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova
FMR1 Expression
Normal
(CGG)n < 55
Genotype
Premutation
(CGG)
Full Mutation
(CGG)n  200
55  n  200
DNA
Transcription
FMR1 mRNA
Translation
(protein synthesis )
Feedback
FMRP
Phenotype
POF
Normal
FXTAS
Fragile-X
Syndrome
POF
Premature Ovarian Failure
Caratterizzata da:
• amenorrea primaria o secondaria
(anovulazione da almeno 6 mesi)
• gonadotropine sieriche elevate
(FSH>40 UI/L in almeno due dosaggi)
• ipoestrogenismo
• età inferiore ai 40 anni
Prevalenza PM:
0.4% pop generale vs 5% POF sp
21% POF fam
F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova
F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova
Fragile-X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia
syndrome: two faces of FMR1
Sebastien Jacquemont, Randi J Hagerman, Paul J Hagerman, Maureen A Leehey
Lancet Neurol 2007; 6: 45–55
F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova
‘The spectrum of clinical involvement in female carriers with FXTAS is
quite broad, encompassing a number of medical comorbidities as well
as the core movement disorder. The remarkable degree of thyroid
dysfunction (17% in the non-FXTAS group and 50% in the FXTAS
group) warrants consideration of thyroid function studies in all female
premutation carriers, particularly those with core features of FXTAS’
Consulenza genetica e Diagnosi fetale
Elevato rischio procreativo a priori
* genitore portatore di anomalia cromosomica
* genitori portatori di mutazioni geniche
Basso rischio
* Età materna ed anomalie cromosomiche
* aumentato rischio sulla base di test su siero materno
riscontro inaspettato
* malformazioni fetali evidenziate ecograficamente
Basso rischio
•
•
•
Rischio riproduttivo calcolato intorno al 3%
Scarsa consapevolezza della composizione di tale rischio
Scarca conoscenza dei test disponibili e del significato dei
possibili risultati
1.
2.
Consenso INFORMATO ?
Il cariotipo fetale tramite amniocentesi: miti e realtà.
La diagnosi genetica delle patologie piu
comuni (
beta-talassemia, fibrosi cistica, alcune
forme di sordità congenita ereditaria,
ritardo mentale legato al sesso,
distrofia muscolare di Duchenne)
richiede la consulenza genetica per
predisporre appropriate analisi
molecolari o biochimiche che appurino
lo stato di portatore sano. La ricerca
delle mutazioni responsabili può essere
effettuata
anche direttamente in caso di
amniocentesi o di villocentesi,
purché la coppia sia sufficientemente
informata su
limiti e modalità tecniche delle indagini
Test genetici : Diagnosi citogenetica fetale
La > parte delle anomalie cromosomiche riscontrate:
* sono presenti in tutte le cellule esaminate
* sono alterazioni note e frequenti (es. trisomie)
* sono derivate da segregazione di riarrangiamenti
strutturali parentali
Correlazione cariotipo/fenotipo  prevedibile
Età materna e
rischio di anomalie cromosomiche
Età materna
Trisomia 21
Trisomia
13/18
Anomalie
X/Y
30
1/895
1/7380
1/544
36
1/280
1/2310
1/490
39
1/128
1/1050
1/446
42
1/55
1/452
1/394
La maggior parte delle anomalie dei cromosomi del
sesso non ha un quadro clinico significativo e come
tale sfugge alla rilevazione clinica.
(Abramsky L, Chapple J. 47,XXY (Klinefelter syndrome) and
47,XYY: estimated rates of and indication for postnatal diagnosis with
implications for prenatal counselling.Prenat Diagn. 1997,17:363-8.)
Caratteristiche Cliniche del Cariotipo 47,XXX
Incidenza
1/1000 femmine
Aspetti fisici
alta statura
Riproduzione
normale
Sviluppo
a rischio per lievi disturbi del linguaggio/ motori,
difficoltà di apprendimento
QI
nel range normale, con una media di 10-15 punti in
meno rispetto ai fratelli
Comportamento
variabile, eterosessuale
Adattamento adulto
NORMALE
Linden et al. (2002) Am J Med Genet 110:3-10.
Riscontro di anomalie dei cromosomi sessuali
.. le donne, che si erano sottoposte alla diagnosi citogenetica
prenatale per la ricerca della trisomia 21, ricordano ancora,
dopo anni, le esatte parole con le quali era stata loro data la
non prevista notizia del riscontro di una anomalia che
interessava i cromosomi sessuali, il modo confuso con il
quale la consulenza genetica prenatale è stata effettuata e lo
scarso aiuto ai fini delle successive decisioni che questa
consulenza ha loro offerto
* Biesecker. Prenatal diagnosis of sex
chromosome conditions.BMJ. 2001:441-442
La comunicazione di un cariotipo fetale con
aneuploidia dei cromosomi sessuali: confronto e
condivisione del percorso più appropriato per
l’assistenza alle scelte
Genetica Medica -Istituti Clinici di PerfezionamentoMilano
U.O.A.D.U. Genetica Medica, Azienda Ospedaliera
S. Giovanni Battista di Torino
Dipartimento di Scienze Biomediche Università
degli Studi di Brescia
U.O. di Ostetricia-Ospedali Civili di Brescia
U.O. Genetica Umana- Ospedali Galliera di Genova
U.O. di Pediatria, Treviglio
CONGRESSO SIGU 2004
Diagnosi citogenetica fetale 
problematiche interpretative
* Crescita in coltura di cellule di origine materna
* Mosaicismo cromosomico e pseudomosaicismo
* Discordanza tra cariotipo fetale e placentare
* Riarrangiamenti strutturali “de novo”
* Marker sovrannumerari “de novo”
Correlazione cariotipo/fenotipo  difficile/???
Consulenza genetica e Diagnosi fetale
Elevato rischio procreativo a priori
* genitore portatore di anomalia cromosomica
* genitori portatori di mutazioni geniche
Basso rischio
* Età materna ed anomalie cromosomiche
* aumentato rischio sulla base di test su siero materno
riscontro inaspettato
* malformazioni fetali evidenziate ecograficamente
Attività delle Stutture di Genetica Clinica
Il ruolo del genetista clinico
EPOCA PRENATALE
Formulare / verificare diagnosi e prognosi: URGENZA !!!
Informazioni relative a
prognosi e storia naturale della malattia : salute del futuro bambino
modalità di trasmissione ereditaria : vissuto di responsabilità
stima del rischio riproduttivo
informazione relativa a familiari a rischio/invito a trasmetterla
Courtesy of Dr Andrea Rossi
F.Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova
Syndromes with ACC
(LDDB: 175)
•
•
•
•
•
•
ACC with face and other abnormalities
ACC with other brain malformations
ACC with other CNS/PNS abnormalities
ACC with skin disorders
ACC with skeletal or limb anomalies
ACC with immunologic/hematologic
disorders
• ACC or hypoplastic CC in metabolic
disorders
• ACC lots of other syndromes
W. Dobyns
ACC loci
W. Dobyns
Esame Autoptico
76 IEG: 25 anomalie cromosomiche
36 anomalie morfologiche
15 altre anomalie
Confronto Eco / PM:concordanza completa nel 61.1%
Ulteriori informazioni utili nel 38.9% dei casi:
aumento RR in 6 casi
ridotto RR in 3 casi
F. Forzano, E.O. Ospedali Galliera, Genova
FETO CON ARTI CORTI : analisi molecolare FGFR3
19
180
con mutazione
casi
15casi
G380R
2casi
N540K*
1caso
K650T*
1caso G380R + P250L
161
senza mutazione
*correlano con ipocondroplasia
M.Baffico, M. Baldi
TEST GENETICI
Diagnostici
SENSIBILITA’ analitica/clinica
SPECIFICITA’ analitica/clinica
UTILITA’ e VALIDITA’ CLINICA
COSTI E FRUIBILITA’
“La consulenza genetica deve costituire parte integrante dei
test genetici pre e post-natali” (linee guida per le attività di
genetica medica)
I Test GENETICI possono – laddove appropriati - essere parte
integrante del processo di consulenza genetica
Cosa fa un genetista clinico

Diagnosi delle malattie genetiche

Prescrizione/interpretazione delle indagini genetiche e stima del
‘rischio genetico’

Informazioni sulla malattia per le persone interessate:

che presentano la malattia

i familiari, che rischiano di avere la stessa malattia o di
trasmetterla

Liaison con il laboratorio di genetica

…

Role of the clinical geneticist, BSHG
E.O. Ospedali Galliera – Genova
Dipartimento di Scienze Genetiche, Perinatali
E Ginecologiche
Medicina Fetale e Perinatale
Dr Lituania – Dr Passamonti
Laboratorio Genetica
Dr Franca Dagna Bricarelli
Genetica clinica
Francesca Forzano
Valeria Viassolo
Stefania Gattone
Carmen Marciano
Medicina della Procreazione
Dr Costa
SC Ostetricia e Ginecologia
Dr Repetti – Dr Camandona
Neonatologia
Dr Moscatelli – Dr Caprioli
…all women who receive a
prenatal diagnosis suffer
loss, regardless of their
ultimate decision…
B. Biesecker
E.O. Ospedali Galliera – Genova
Dipartimento di Scienze Genetiche, Perinatali
E Ginecologiche
Laboratorio di Genetica Umana
Dr Franca Dagna Bricarelli
SS Medicina Fetale e Perinatale
Dr Lituania – Dr Passamonti
SS Medicina della Procreazione
Dr Costa
SC Ostetricia e Ginecologia
Dr Repetti – Dr Camandona
La diagnosi di ANOMALIA FETALE
Scenario UNICO nella pratica medica
salute di un TERZO INDIVIDUO
prognosi variabile
percezione di tale prognosi è estremamente variabile
non esistono – spesso - opzioni teraputiche
Necessità di un approccio multidisciplinare:
ginecologo ostetrico
genetista clinico
psicologo
Acondroplasia
http://www.www.sanger.ac.uk/PostGenomics/decipher/