Ruolo metabolico degli ormoni
tiroidei
• Gli ormoni tiroidei producono un aumento
•
•
•
generalizzato del metabolismo
hanno azione lenta (giorni)
mantengono l’omeostasi di fronte a lenti cambiamenti
nelle necessità dell’organismo (es. crescita, digiuno
prolungato) o delle condizioni ambientali (es. ciclo
stagionale)
Sono necessari per un corretto sviluppo ma non
indispensabili alla sopravvivenza
EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
• Metabolismo: Stimolano il metabolismo nella
maggior parte dei tessuti e determinano
aumento del metabolismo basale seguito da
aumento della produzione di calore, dovuto
all’aumento del consumo di O2 e idrolisi di ATP
EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Metabolismo lipidi: Stimolano la mobilizzazione
dei grassi
Metabolismo carboidrati: Stimolano quasi tutte
le fasi del metabolismo dei carboidrati come la
stimolazione dell’ingresso insulino-dipendente
di glucosio nelle cellule, e la stimolazione della
gluconeogenesi e della glicogenolisi
Sviluppo: essenziali per il corretto sviluppo del
cervello nel feto e nel neonato
Accrescimento: necessari per la normale crescita
nei bambini, come evidenziato dai ritardi nella
crescita che si osservano in condizioni di
deficienza tiroidea
EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
• Apparato cardiovascolare: Aumentano il battito
cardiaco, la contrattilità e la gittata cardiaca
•Apparato respiratorio: Aumentano la frequenza
respiratoria a riposo e la ventilazione/minuto.
Aumenta la massa dei globuli rossi (via eritropoietina) e la
capacità di trasportare ossigeno
•Sistema nervoso centrale: aumento o diminuzione degli
ormoni tiroidei porta ad alterazioni dello stato mentale.
Pochi ormoni tiroidei e l’individuo tende a sentirsi
mentalmente pigro; troppi ormoni tiroidei inducono ansia e
nervosismo
•Apparato riproduttivo: Il comportamento riproduttivo e la
fisiologia dipendono dagli ormoni tiroidei
•Apparato scheletrico: Stimolano il rimodellamento osseo,
l’accrescimento in altezza e la maturazione dei centri epifisari di
crescita delle ossa
Lume follicolare
Colloide
I-
Tg
Pendrina
TPO
ClTg
LISOSOMA
K+
T3
Na+
T4
amminoacidi
Spazio extrafollicolare (sangue)
INa+ NIS
Effetti dello iodio
• Per la produzione di T3 e T4 è necessaria la presenza
•
•
•
•
di I- nella dieta (almeno 150 µg/die)
La riserva di tireoglobulina nella colloide sopperisce a
carenze di iodio per alcuni mesi
La mancanza transiente di iodio induce la produzione
di T3 anziché T4 a livello tiroideo
La mancanza cronica di iodio produce una sindrome
ipotiroidea (cretinismo endemico)
L’eccesso di iodio plasmatico ne inibisce
transientemente l’utilizzo da parte della tiroide
(effetto Wolff-Chaikoff)
SINTESI E METABOLISMO ORMONI TIROIDEI
-Trasporto I (tubo digerente
torrente ematico)
- captazione dello I
- ossidazione dello I
- organificazione dello I (incorporato nei radicali tirosinici forma iodotirosina inattiva):
MIT monoiodiotirosina
DIT diiodiotirosina
2I- + H2O2
I2
L’ossidante immediato (accettore di elettroni) per la reazione ioduro-iodio
molecolare è l’acqua ossigenata.
Sequenza di reazioni catalizzata dalla perossidasi tiroidea (complesso
enzimatico localizzato sulla membrana plasmatica apicale del tireocita)
- ossidazione dello iodio
iodio ione (I-) perossidasi
iodio molecolare (I2)
Organificazione dello I
l’aminoacido tirosina incorpora lo I
•MONOIODOTIROSINA (MIT)
•DIIODOTIROSINA (DIT)
fa parte della catena polipeptidica
della tireoglobulina
- accoppiamento della tirosina
mediante l’enzima CONIUGASI
MIT + DIT = T3
DIT + DIT = T4
- accoppiamento delle iodotirosine: T3 e T4
-accumulo: gli ormoni si legano alla tireoglobulina (TG) e si accumulano nel secreto
follicolare o colloide.
- idrolisi enzimatica della tireoglobulina: libera AA iodati = iodotironine + iodotirosine
- passaggio in circolo delle iodotironine (T3 - T4) come ormoni.
Le iodotirosine vengono invece deionate e reimmesse nella sintesi ormonica.
- trasporto dello iodio:
introduzione (alimenti, acqua)
assorbimento (mucosa gastrica come ioduro)
- captazione dello iodio:
I tappa = concentrazione di ioduri (cellule epitealiali dei follicoli)
Pompa degli ioduri
(trasporto attivo)
(ATP e K)
Gradiente ioduri
tiroidei/plasmatici
In rapporto
da 25:1
a 300:1
- accumulo:
I (95 %) legato a proteine solubili nella colloide
La tireoglobulina è = 80 % delle proteine nella colloide
•Non può attraversare la cellula del follicolo
•Se presente nel siero = TIROIDITE ACUTA o dopo
irradiazione intratiroidea con Iodio radioattivo.
Idrolisi delle tireoglobuline e passaggio in circolo del T3 e del T4
Enzima proteolitico (contenuto nei lisosomi)
Separa dalla grossa molecola proormonica di accumulo
TG + T3 + T4
- Thyroxine Binding Globuline (TBG)
Globulina legante la tiroxina
- Thyroxine Binding Pre-Albumin (TBPA)
Prealbumina legante la tiroxina
PROTEINE: vettrici nel plasma degli ormoni T3 e T4
Tireo globulina (peso molecolare 650,000)
Grossa molecola glicoproteica
È “proormone”
È contenuta nel secreto endofollicolare ( o colloide)
Cuboide
Epitelio follicolare:
colloide NORMALE
Colonnare colloide pallido o cromofobo
(iperattività ghiandola)
Piatto
colloide abbondante
(ipoattività ghiandolare)
trasporto
Metabolismo basale
Durata dell’effetto sul metabolismo basale di
un’unica forte dose di tiroxina
Iniezione di tiroxina
giorni
Ciclo di produzione degli ormoni
tiroidei
Metabolismo degli ormoni tiroidei
• Liberati (soprattutto T4) nel plasma sanguigno
• Legati a livello plasmatico da TBF (Thyroxin-binding globulin) ,
transtiretina e albumina
• T4 ha lunga emivita plasmatica (6-8 giorni) e viene convertita in
T3 o RT3 a livello tissutale dalle iodotironina deiodinasi (DI)
• Vi sono tre forme di DI: due (tipo I e tipo II) producono T3 e
RT3, mentre la tipo III produce solo RT3
• La DI tipo I (isoforma epatica e renale) contiene selenocisteina
TIROIDE - il TSH
Ormone glicoproteico costituito da subunità a e b
 subunità a è identica a quella di:
FSH, LH and hCG

subunità b rende la specificità del TSH
TSH
LH
FSH
TSH
Regolazione della produzione degli
ormoni tiroidei
Semeiotica funzionale del collo
ESAME OBIETTIVO del COLLO
• Ispezione
paziente seduto o in piedi
collo in iperestensione per
valutare eventuali tumefazioni
• Palpazione
evitare che i muscoli siano in
tensione, quindi far flettere il
capo in avanti, in dietro o
lateralmente a seconda della
zona da esplorare
• Auscultazione
fonendoscopio a livello dei grossi
vasi (aa. carotidi, vv. giugulari)
per valutare rumori o soffi
vascolari e rumori respiratori
Semeiotica funzionale della tiroide
FUNZIONI DELLA TIROIDE:
• Sintesi degli ormoni tiroidei
(T3, T4) che è regolata dall’asse
ipotalamo-ipofisario attraverso la
secrezione di TRH (ipotalamico) e
TSH (ipofisario).
• Sintesi di calcitonina che
determina una riduzione della
calcemia e della fosfatemia
mediante il blocco del
riassorbimento osseo
Semeiotica funzionale della tiroide
AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI:
• Stimolazione processi ossidativi
(fegato, rene, muscolatura liscia)
• Effetto positivo sull’accrescimento
• Azione diuretica
• Aumento del metabolismo calcico, glucidico e proteico
• Scissione ed eliminazione del colesterolo
• Aumento dell’eccitabilità del sistema nervoso
• Azione favorente lo sviluppo del sistema linfatico e del timo
• Aumento del polso, della portata cardiaca e della pressione
differenziale
Esame Obiettivo della tiroide
ISPEZIONE:
• Porsi di fronte e di lato al paziente, che può stare in piedi
oppure seduto, con le braccia lungo il corpo e la testa
leggermente eretta.
• Valutazione di eventuali asimmetrie, pulsazioni o tumefazioni
a carico del collo
• Per stabilire se una tumefazione è a carico del collo far
deglutire il paziente: una tumefazione tiroidea si muove verso
l’alto con la deglutizione.
Esame Obiettivo della tiroide
PALPAZIONE:
• Con entrambe le mani, una per ciascun lato, appoggiando i
pollici sulla nuca, posteriormente al paziente.
• Individuare dall’alto verso il basso l’osso ioide e la cartilagine
cricoide sotto la quale c’è la tiroide (maggiormente apprezzabile
se si fa deglutire il paziente). Riscontro di arrossamento cutaneo
con vivace dermografismo rosso (segno di Marañon).
• Se è presente una tumefazione valutarne:
- dimensioni
- consistenza
- omogeneità della superficie
- mobilità sui piani superficiali e profondi
- dolore
- fremito parenchimale
Esame Obiettivo della tiroide
PERCUSSIONE:
• Utilizzata solo in caso di massa tiroidea retrosternale (gozzo)
per delimitare l’estensione
AUSCULTAZIONE:
• Nel gozzo tossico è possibile reperire un soffio parenchimale
(thrill) a livello della ghiandola dovuto all’aumento della
velocità del circolo ematico e all’ipervascolarizzazione tipici
del gozzo iperfunzionante.
Esame Obiettivo della tiroide
SEGNI EXTRATIROIDEI:
- globi oculari (es. esoftalmo)
- apparato cutaneo e annessi
piliferi
- volto
- apparato cardiovascolare
- apparato gastroenterico
- sistema neuro-muscolare
Esami di laboratorio
•T3 (valori normali 80-210 ng/dl) è indice solo in minima parte dell’attività
secretoria diretta della tiroide, in quanto per il 90% viene prodotto dalla
deiodazione periferica di T4, è l’ormone attivo per eccellenza.
• T4 (valori normali 4,5-12 mcg/dl) è indice diretto dell’attività secretoria
della tiroide ed una sua alterazione può indicare una modificazione secretoria
tiroidea o un’alterazione a carico delle proteine plasmatiche di trasporto.
• TSH prodotto a livello ipofisario (valori normali 1-5 mcU/ml circa), è
importante per la diagnosi differenziale tra ipotiroidismo primario (TSH
elevato) e secondario a insufficienza ipotalamo-ipofisaria (TSH basso).
• Test con TRH (ormone di liberazione della tireotropina).
• Anticorpi anti-tireoglobulina e anti-microsomiali particolarmente indicati
nella tiroidite di Hashimoto.
• Tireoglobulina importante nella sintesi degli ormoni tiroidei usato anche
come marker tumorale.
• Calcitonina: un suo innalzamento (> 1 ng/ml) depone per la presenza di
carcinoma midollare della tiroide.
Indagini strumentali
• Non invasive
- Scintigrafia
- Ecografia
- TC
- RMN
• Invasive
- Agoaspirato
Indagini strumentali
ECOGRAFIA TIROIDEA
Nodulo tiroideo
Indagini strumentali
SCINTIGRAFIA TIROIDEA
Tiroide normale
Noduli freddi
tiroidei
Indagini strumentali
TEST di Captazione tiroidea con I131
TC
RMN
Indagini strumentali
Citologia con AGOASPIRATO
- ricerca di cellule neoplastiche
(falsi negativi)
Indagini strumentali
Studio delle strutture limitrofe:
• Non invasive
- Rx TORACE
- Rx ESOFAGO CON BARIO
- TC TORACE
• Invasive
- LARINGO-TRACHEOSCOPIA
- ANGIOGRAFIA
Indagini strumentali
- RX TORACE
Gozzo calicifico
Gozzo sternale con trachea
a “clessidra”
Indagini strumentali
TC cervico-toracica
FISIOPATOLOGIA DELLA TIROIDE
Gozzo o struma
Nodulo autonomo singolo iperfunzionante
Forme iperfunzionanti
Noduli autonomi multipli iperfunzionanti
Morbo di Basedow
Tiroiditi
IPOTIROIDISMO
– diagnosi:
diminuiti livelli plasmatici di T4
– negli adulti bassa attività metabolica,
aumento di peso e diminuita ingestione
di cibo, intolleranza al freddo e
accumulo di mucopolisaccaridi tissutali
(myxedema)
– nel feto, ritardo nella crescita e
diminuito sviluppo del SNC
(“cretinismo”)
–
Cause:

tiroiditi autoimmuni
deficit di iodio
disordini ipofisari

molecole tipo litio e tiouracile


Ipotiroidismo
• Rallentamento generale del metabolismo
• mixedema (ispessimento della pelle)
• accumulo di acqua, glicoproteine e mucopolisaccaridi
•
•
•
•
•
a livello sottocutaneo
carotenemia
scarsa tolleranza del freddo
voce roca e lenta
gozzo (tranne nell’ipotiroidismo di origine ipofisaria)
Rallentamento delle funzioni mentali, perdita di
memoria
Fisiopatologia
dell’ipotiroidismo
Principali cause di ipotiroidismo
Forme periferiche
(primarie)
Forme centrali
(secondarie/terziar
ie)
Forme da
resistenza alle
iodotironine
Congenito
Agenesia/disginesia
Difetti ormonogenesi
Carenza iodica
Passaggio transplacentare
farmaci o anticorpi
Acquisito
Tiroidite cronica
autoimmune
Iatrogena
Tiroidectomia
Terapia con radioiodio
Processi
infiamm./degenerativi
Tiroidite subacuta, di Riedel
Da ridotta funzione
Carenza iodica
Farmaci
Panipopituitarimo
Deficit isolato di TSH
Deficit ipotalamico
TRH
Generalizzata ipofisaria
Quadro
clinico
del
mixedem
a
Quadro
clinico del
mixedem
a
Quadro clinico
dell’ipotiroidism
o congenito
Cretinismo
L’ipotiroidismo nei bambini provoca nanismo, ritardo mentale, e in
alcuni casi sordità e rigidità muscolare. Questa sindrome viene
detta cretinismo
Definizione di
ipotiroidismo e mixedema
• MIXEDEMA
Condizione clinica
(segni/sintomi) dovuta
carenza/mancanza degli
effetti biologici delle
iodotironine a livello dei vari
organi e tessuti.
• IPOTIROIDISMO
Condizione caratterizzata da
una diminuzione dell’attività
secretoria della tiroide
primitiva (associata ad una
stimolazione compensatoria
della secrezione del TSH) o
secondaria (associata ad una
ridotta attività funzionale
ipofisaria)
Quadro laboratoristico
dell’ipotiroidismo
Primario
Secondario
Subclinico
Clinico
Subclinico
Clinico
TSH


N

FT4




FT3
N

N



N
N


N
N
N

N



N

A-TPO
Colesterolo
CPK
SHBG
Diagnostica dell’ipotiroidismo
ESAME
CARATTERISTICHE ED INDICAZIONI
Scintigrafia tiroidea
Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99
indica la riduzione del processo di
ormonogenesi o la presenza di processi
distruttivi
Ecografia tiroidea
Disomogeneità strutturale
Riduzione del volume
Gozzo nodulare
Altre alterazioni aspecifiche
Esami di laboratorio: indici
di flogosi
Esprimono una tiroidite acuta o subacuta
(distruttiva)
Altre indagini:
TC
Dà informazioni sulle dimensioni del gozzo e
l’anatomia topografica del collo/mediastino
sup.
L’ipotiroidismo subclinico
Definizione
Ipotiroidismo caratterizzato da bassa espressione
clinica e, dal punto di vista biochimico, da un
aumento del TSH e normali concentrazioni di
iodotiroinine.
Prevalenza
- popolazione generale 1-10%
- Oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre la
prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media
della popolazione di riferimento)
L’ipotiroidismo subclinico
Fattori di rischio
- malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1
- Ipertiroidismo trattato
- Storia di irradiazione in regione del collo
- Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa
- ecc
Diagnosi differenziale:
- Malattie sistemiche, nella fase di recupero
- Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo
- Insufficienza renale cronica
- Insufficienza surrenalica primitiva
- Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH
- Mutazioni del TSHr
Ricordare che:
• Nella maggior parte dei Pz. l’ipotiroidismo è
permanente
• Il goal della terapia è ripristinare lo stato
eutiroideo
•Un’ appropriata terapia annulla tutte le
manifestazioni cliniche e biologiche
dell’ipotiroidismo
Terapia sostitutiva standard
• Terapia
1
di scelta: L-tiroxina
• Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene
assorbita
• Emivita: circa 7 giorni
• Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli
costanti di T3
• La desiodazione periferica di T4 è fonte della
produzione di T3
•Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la
natura di proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz.
regola da sé, fisiologicamente, la produzione di T3 (via
deiodinasi)
• Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti)
Come si attua la terapia:
2
• Dose terapeutica:
•
•
•
negli adulti: 1.0-1.6 g/kg (intervallo 50-200 g/die). Nei
bambini possono essere opportune dosi più elevate
La dose iniziale può essere inferiore alla dose teorica,
aggiustando poi ad intervalli regolari la stessa, fino a
raggiungere la dose efficace
Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed
aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane),
fino a raggiungere la dose teorica. Spesso è opportuno
essere prudenti, specialmente in presenza di patologie
croniche. Ad esempio, nei Pz. con patologie cardiache o
vascolari, i tempi di ripristino dell’eutiroidismo debbono
essere lunghi, ed adeguatamente sottoposti a controllo
Il miglioramento clinico si può apprezzare in poche
settimane, oppure anche in mesi in quelli con mixedema
Come si misura l’efficacia della terapia3
• Misurazione degli ormoni tiroidei nel sangue: TSH, FT4, FT3
•
•
•
•
– Il TSH rappresenta il marcatore ideale dell’efficacia della terapia.
– I valori “normali”, con gli attuali metodi, sono 0.35-4.5 uU/mL
– L’obiettivo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare valori
“normali”
– Misurazione di parametri biologici dell’azione ormonale:
colesterolo totale ed HDL, CPK, SHBG, osteocalcina, ecc.
Valutazione funzionali d’organo: ECG, RX torace, ecc.
Valutazione clinica:
– Correzione dei segni e sintomi del mixedema
– Utilità di punteggi e questionari, specialmente nelle forme
subcliniche
– Riduzione del volume del gozzo (es. T. Hashimoto) (valutazione
clinica e/o ecografica)
Nei pazienti con ipotiroidismo centrale (secondario) la dose è generalmente
inferoiore a quella necessaria nell’ipotiroidismo primario
Necessità di aggiustamento delle dosi:
– Gravidanza (>), allattamento(>), malattie intercorrenti(<),
interferenza di farmaci(><), patologie gastrointestinali(>),
sindrome nefrosica(>)
Caratteristiche delle
preparazioni commerciali
disponibili in Italia
Nome
generico
Composizio
ne
Nome
commercial
e
Dose
Levotiroxina
T4
Eutirox 25150
Tirosint
50/100
1.0-1.6 g/kg
(range 50-200
g/die)
Liotironina
T3
TITRE Glaxo
40-60 g
Levotiroxina + T4+T3
T3
Tiroide Amsa
33
125
T4: 19.5g + T3:
5.7g
T4: 74g + T3:
IPERTIROIDISMO
– diagnosi:
–aumentati livelli plasmatici di T4
– perdita di peso corporeo e
aumentata ingestione di cibo e
gozzo tiroideo (dovuto a costante
stimolazione)
–Cause:
Malattia di Graves- autoanticorpi
stimolano il recettore del TSH
 Recettori del TSH mutati e attivi
(adenomi)
Adenoma ipofisario ( TSH),

raro
IPERTIROIDISMO
L’aumento funzionale della tiroide si manifesta con:
• ipereccitabilità nervosa e instabilità psichica (alternarsi di euforia e depressione)
• ipereccitabilità neuromuscolare che si associa a debolezza muscolare e tremore
• diminuzione del peso corporeo per un elevato metabolismo tissutale
• cute calda e umida per profusa sudorazione
• tachipnea per incremento della ventilazione polmonare
• tachicardia
• aumento della portata circolatoria
• accelerata velocità di circolo
• aumento della pressione arteriosa differenziale
• aumento del lavoro del cuore con lo sviluppo nel tempo di una cardiopatia
tireotossica con scompenso ad alta portata
• diarrea per iperperistaltismo intestinale
- Sintomi: ipertiropidismo semplice.
- Sintomi + gozzo: adenoma tossico di Plummer
- Sintomi + gozzo + esoftalmo: Morbo di Basedow
Ipertiroidismo
Nell’ipertiroidismo si osservano:
• aumento generalizzato del metabolismo (iperattività, magrezza)
• esoftalmo
• gozzo tiroideo
• tachicardia
• aumentata temperatura basale
• scarsa tolleranza del caldo
• nervosismo, insonnia, tremore
Una causa frequente di ipertiroidismo è la sindrome di Basedow-
Antitiroidei
S
NH2
NH2
Tiourea
H
N
S
S
S
S
O
O
N
NH
N
N
O
O
NH
HN
Tiouracile
Metimazolo
Carbimazolo
Goitrina
Composti ad azione antitiroidea. La Goitrina si
trova in alcuni vegetali (cavoli, rape)
Fisiopatologia della Tiroide
GOZZO
Definizione
Aumento di volume della tiroide, in rapporto ad
ipertrofia, iperplasia e neoplasia della ghiandola
Ipotiroidismo
Eutiroidismo
Ipertiroidismo
Tipologia del gozzo:
 diffuso,
 nodulare,
 simmetrico o asimmetrico,
 ipotiroideo,
 eutiroideo,
 ipertiroideo
GOZZO
Classificazione Anatomica
diffuso quando interessa globalmente la ghiandola
circoscritto quando ne interessa solo una parte
Voluminoso
gozzo nodulare
gozzo nodulare
tossico immerso
gozzo nodulare
lobo di sinistra.
http://www.tiroide.net/esempidi.htm
GOZZO
Classificazione Eziopatogenetica
• GOZZI IPERTROFICO / IPERPLASTICI:
- GOZZO ENDEMICO (carenza di Iodio)
- GOZZO SPORADICO
- GOZZO BASEDOWIANO (esoftalmico)
- GOZZO LINFOMATOSO (Hashimoto)
• GOZZI NEOPLASTICI BENIGNI: ADENOMI
• GOZZI MALIGNI: CARCINOMI
---------------------------------GOZZI DISTOPICI: - Gozzo ptosico (endotoracico)
- Gozzo aberrante (da tiroide ectopica)
CAUSE DEL GOZZO:
endogene
Cause genetiche (familiarità) hanno scarsa importanza
 Sesso familiare
 Pubertà
 Gravidanza
 autoimmunitaria

esogene
 Carenza di iodio (negli alimenti)
 Eccessiva perdita urinaria di I
Ipersecrezione tireotropinica
(anche se il TSH circolante non è aumentato
Probabile aumentatata sensibilità della ghiandola al TSH
ne deriva
Ingrandimento tiroideo
Ridotta concentrazione intratiroidea dello I
Insufficiente sintesi ormonale
Stimolo all’accrescimento della tiroide
-all’inizio: la stimolazione tireotropinica comporta diffusa iperplasia,
in seguito si hanno noduli solitari o multipli
negli stadi avanzati: si ha il gozzo multinodulare correlabile alla
disposizione anatomica della tiroide in lobuli
 Il nodulo solitario compare III e IV decade
 Il gozzo multinodulare negli anni successivi
Se non vi è grave deficit della sintesi ormonale (ipotiroidismo = gozzuto), i
pazienti sono clinicamente EUTIROIDEI.
• Gozzi voluminosi: possono essere asintomatici
• Possono comportare sintomatologia secondaria alla compressione della massa:
• Fastidio locale, disfagia, dispnea, senso di disagio toracico (se retrosternale)
GOZZO FUNZIONALE
GOZZO SEMPLICE (EUTIROIDEO): quando l’aumento del volume
della tiroide si accompagna ad uno stato metabolico normale.
- Gozzo nodulare e gozzo colloido-cistico
- Carcinoma tiroideo
- Tiroidite acuta e tiroidite subacuta di De Quervain in cui la
palpazione della ghiandola è dolorosa con edema e aumento
di temperatura della cute sovrastante
- Sd. di Pendred dovuta ad un difetto metabolico ereditario
nell’utilizzazione dello iodio da parte della tiroide
GOZZO FUNZIONALE
GOZZO CON IPOTIROIDISMO: quando si manifesta con
un’insufficienza funzionale della ghiandola.
- In condizioni di carenza di iodio in cui manca il substrato
per la produzione degli ormoni, e il deficit tiroxinemico si
traduce in una anormale stimolazione della adenoipofisi a
secernere TSH che provoca un’aumento di produzione della
colloide comunque povera di ormoni.
- Carcinoma della tiroide
- Tiroidite di Hashimoto dovuta ad una infiltrazione
linfocitaria della ghiandola
- Tiroidite di Chagas dovuta ad una infezione da
Trypanosoma Cruzi
GOZZO FUNZIONALE
GOZZO CON IPERTIROIDISMO: quando si manifesta con
un’aumentata funzionalità.
-Adenoma tossico di Plummer dovuto ad una espansione
monoclonale delle cellule follicolari che assumono capacità di
crescita e di produzione di ormoni svincolato dall’azione del TSH.
- Morbo di Basedow, malattia autoimmune in cui si hanno
immunoglobuline (TSI), prodotte dai linfociti B, che stimolano la
secrezione ormonale legandosi al recettore tiroideo per il TSH.
Nella sintomatologia si ha, oltre al gozzo, esoftalmo e mixedema
pretibiale
- Gozzo tossico multinodulare che rappresenta la fase evolutiva di
un gozzo multinodulare non tossico.
GOZZO NON TOSSICO
Tumefazione tiroidea diffusa o nodulare, che non sia di natura
flogistica o tumorale, senza ipotiroidismo o ipertiroidismo.
Gozzo Endemico (+ del 10 % della popolazione)
Sporadico (familiare) secondario a difetti congeniti o ereditari:
• Sintesi o dismissione ormoni tiroidei
• Alterata risposta dei tessuti periferici agli ormoni tiroidei.
NODULO SOLITARIO IPERFUNZIONANTE
ADENOMA TIROIDEO IPERFUNZIONANTE
MORBO DI PLUMMER
NODULO TOSSICO
Nodulo tiroideo iperfunzionante
sopprime il resto della ghiandola
Nel 1913 Henry Plummer riconobbe che l’ipertiroidismo può aversi
senza le manifestazioni oculari tipiche del Morbo di Basedow
-produzione di TSH
-TSH circolante (per l’inibizione dovuta ad aumento del T3 e T4 in circolo)
?
- incidenza fra V e VI decade
- 5,8/1 rapporto donna/uomo
- decorso lento
- raramente la lesione è plurifocale (+noduli)
MORBO DI BASEDOW:
detto anche Morbo di Flaiani - Graves - Basedow
più caratteristica e più frequente tireotossicosi
maggiore frequenza tra i 20 e i 50 anni
in oltre il 50 % vi è familiarità
fattori scatenanti:
Traumi psichici
Tensione nervosa
Infezioni
Freddo
Stasi
ALTERAZIONI ANATOMO-PATOLOGICHE DEL MORBO DI BASEDOW:
Gozzo tossico diffuso: la tiroide risulta aumentata
di volume in maniera uniforme
Gozzo nodulare basedowificato: aumento della tiroide
in maniera disomogenea per la presenza di noduli
intraghiandolari
Esoftalmo: secondario alla sostituzione del grasso
retro-orbitale da tessuto connettivo metacromatico.
Mixedema pretibiale: presenza ed aumento del
tessutto connettivo.
Antitiroidei
S
NH2
NH2
Tiourea
H
N
S
S
S
S
O
O
N
NH
N
N
O
O
NH
HN
Tiouracile
Metimazolo
Carbimazolo
Goitrina
Composti ad azione antitiroidea. La Goitrina si
trova in alcuni vegetali (cavoli, rape)
LA TIROIDE: ASPETTI CLINICI
Dott. M. AIMI
U.O. Medicina Interna
Ospedale S. Margherita Valdichiana
La tiroide
TIROIDE
ISTOLOGIA:
Ghiandola tiroide: è composta da 3.000.000 di follicoli
Follicolo: unità anatomo funzionale
Gruppi di 20-40
•Tra i follicoli vi sono cellule parafollicolari o cellule C.
•La parete del follicolo è un monostrato di cellule cuboidali
che circondano il secreto chiamato “colloide”.
formano un lobulo
lobi
La tiroide accumula il prodotto endocrino fuori dalle
cellule a differenza delle altre ghiandole endocrine.
•regola la velocità
dell’intero metabolismo
corporeo, compreso il
consumo di ossigeno
•svolge un ruolo
importantissimo nei
processi di
accrescimento e
sviluppo
•produce ormoni T3 e T4
• T4 o TIROXINA o 3,5,3’,5’-tetraiodotironina
– circa il 90% degli ormoni totali rilasciati
 T3 o TRIIODOTIRONINA o 3,5,3’- triiodotironina
– circa il 10% (l’ormone tiroideo attivo)
 rT3 o reverse (inversa) T3 o 3,3’,5’- triiodotironina
– meno dell’ 1%, inattivo
TIROIDITI
• Le tiroiditi rappresentano un insieme di
affezioni con carattere infiammatorio che
possono essere differenziate in base alla
eziologia in batteriche, virali e autoimmuni
o in base al decorso in acute, subacute e
croniche
TIROIDITI:
malattia di Hashimoto
(tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso)
tiroidite sub-acuta (malattia di De Quervain)
tiroidite acuta (tiroidite specifica, tiroidite batterica)
struma di Riedel (tiroidite cronica)
Classificazione delle tiroiditi
Tiroiditi non autoimmuni
Tiroiditi autoimmuni
T. Piogenica (acuta)
 T. Subacuta (de Quervain)
 T. cronica fibrosante (Riedel)
TIROIDITE ACUTA
(tiroidite specifica tiroidite batterica)
Raramente si osserva infezione batterica della tiroide
Secondaria ad infezioni delle labbra, della faringe e dei linfonodi vicini
Risponde agli antibiotici
Può dare ascessi tiroidei, che vanno drenati.
Più rare da infezioni tubercolari, da actinomicosi e sifilitiche
TIROIDITE ACUTA SUPPURATIVA O PIOGENICA
1) Agenti batterici (Stafilo, Strepto, Enterococco)
2) Rara per via ematogena
3) Facilitata da persistenza dotto tireoglosso o fistola del
seno piriforme di sinistra
4) Tiroide dolente, fluttuante + adenopatie + cute calda
5) VES e G. Bianchi molto alti + febbre
6) Agobiopsia e coltura
7) Funzione tiroidea spesso normale
8) Terapia antibiotica
Tiroidite subacuta (granulomatosa) di de Quervain
Eziologia: virale (coxsackie, influenza, parotite, adenovirus)
Età tipica: 30-50 anni
Sesso: femmina 3:1 maschio
Istologia: infiltrati infiammatori, distruzione follicoli, c. giganti
multinucleate
SINTOMI TIROIDITE SUBACUTA
Faringite
Malessere artralgia
Dolore al collo (deglutire)
SEGNI TIROIDITE SUBACUTA
Tiroide ingrandita e dolente
Febbre
Aumento VES e Gl bianchi
Ormoni tiroide variabili
Tiroidite subacuta (granulomatosa) di de Quervain
Decorso (2-6 mesi):
1) Fase di ipertiroidismo:
distruzione follicoli e rilascio T4 e T3
TSH basso
FT3 e FT4 alti
scarsa e irregolare captazione
2) Fase di eutiroidismo transitorio
3) Fase di ipotiroidismo:
distruzione follicoli
TSH alto
FT3 e FT4 bassi
normale captazione, elevata captazione
4) Fase di recupero e eutiroidismo
non sempre presente
40
50
DECORSO TIROIDITE SUBACUTA
Ipertiroidismo
FT4 TSH
pM mU/L
5
20
Eutiroidismo
10
0.5
Ipotiroidismo
0
settimane
6
12
18
TERAPIA TIROIDITE SUBACUTA
ANTI-INFIAMMATORI:
1) ASA o FANS
2) Corticosteroidi (prednisone 40-60 mg/die)
Fase di ipertiroidismo:
Beta bloccanti
Fase di ipotiroidismo
Levo-tiroxina
Ipotiroidismo
AUTOIMMUNITA’
TIROIDEA
• Tiroidite focale nel 20-40% delle autopsie associata con TP
• TPOAb 4-10 più frequente femmine:maschi
• 5-10% donne mezza età-anziane  ipotiroidismo
• Basedow meno frequente di ipotiroidismo (1:10). Più giova
•
FATTORE DI SUSCETTIBILITA’
PER AUTOIMMUNITA’ TIROIDEA
• Basedow nel 20-30% di gemelli omozigoti
• rischio di autoimmunità tiroidea (ipo o Basedow) aumentati in famili
• Sindrome polighiandolare autoimmune tipo 2: Addison 100%,
•T1DM52%, Tireopatia autoimmune 69%, ipogonadismo (15%) +
•vitiligine 5%, anemia perniciosa 1%, miastenia gravis
• HLA-DR3 per Basedow (e Hashimoto atrofica)
• HLA-DR5 per Hashimoto
• sesso femminile ( M/F 1,8:1), età adulta ( 20-60 anni)
•aumentata ingestione di iodio
•infezione virale? (rosolia congenita)
TIROIDITE DI HASHIMOTO
• INCIDENZA NON NOTA
• FREQUENTE CAUSA DI GOZZO NEI
GIOVANI
• E’ LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI
IPOTIROIDISMO DELL’ADULTO
• RAPPORTO FEMMINE/MASCHI 4:1
• RARA ASSOCIAZIONE CON LINFOMA
MALIGNO PRIMITIVO DELLA TIROIDE
Caratteristiche istologiche di Hashimoto
• Infiltrazione diffusa linfociti e plasmacellule
• Distruzione dei follicoli e fibrosi
• Presenza di centri germinativi
• Presenza di cellule epiteliali eosinofile, di Hurthle
Varianti:
• Senza cellule di Hurtle: tiroidite
giovanile
• Con solo alcune aree di infiltrazione linfocitaria: tiroidite
focale
Caratteristiche cliniche di Hashimoto
Con gozzo
• assente
• semplice
• uninodulare
• multinodulare
Con autoAb anti-tiroide
• TPOAb 90-95%
• TgAb meno frequenti
• TSHRAb possono essere positivi
(stimolanti o bloccanti)
Con quadro clinico di:
• eutiroidismo
• ipotiroidismo subclinico
• ipotiroidismo franco
• ipertiroidismo subclinico
• ipertiroidismo franco (Hashitossicosi)
• Anticorpi stimolanti il recettore del TSH:
fasi transitorie di ipertiroidimo
(Hashitossicosi) e talora oftalmopatia
esoftalmica
• Anticorpi bloccanti il recettore del TSH :
variante atrofica ( Mixedema idiopatico,
circa il 10% dei casi)
MALATTIA DI HASHIMOTO
(tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso)
-descritta nel 1912 da Hashimoto
-frequente in donne di mezza età
Stadi iniziali:modesto ipertiroidismo
(liberazione dell’ormone depositato)
Stadi avanzati e cronici: ipotiroidismo.
Normale la captazione radioiodica
- tiroide indurita e gommosa
- incidenza: in aumento
Presenza in circolo di anticorpi contro la tireoglobulina e contro
antigeni delle cellule epitealiali tiroidee.
MALATTIA DI HASHIMOTO
(tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso)
E’ considerata MALATTIA AUTOIMMUNE
Durante la malattia alcuni noduli presenti sono duri e
si richiede una diagnosi differenziale con le neoplasie
maligne(agobiopsia ecoguidata).
MECCANISMI PATOGENETICI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO:
effetto lesivo-citotossico degli anticorpi antitireoglobulina
dovuto a formazione di immunocomplessi
(tireoglobulina - anticorpi - antitireoglobulina)
a livello tiroideo
(membrana basale ed epitelio follicolare)
Attivazione di particolari cellule mononucleate (kill cells) ad opera di questi complessi
infiltrazione linfocitaria della ghiandola
autoanticorpi circolanti e rispettivi antigeni
autoimmunità tiroidea: numerosi dati indicano che è
geneticamente determinata
VARIANTI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO:
Fibrosa, giovanile, atrofica e focale
Clinica
es. ob. del collo,
ispezione
palpazione
Diagnostica strumentale:
ecografia (eventualmente agobiopsia)
scintigrafia
Diagnostica di laboratorio
Quadro microscopico:
- diffusa infiltrazione linfocitaria
- obliterazione degli acini
Negli stadi avanzati è caratteristica la FIBROSI
ORMONOTERAPIA
CHIRURGIA (ghiandola aumentata di volume, danno estetico,
presenza di noduli sospetti)
Tiroidite silente (o t. sub-acuta
senza dolore o t. post-partum)
Quadro istologico e anticorpale similHashimoto
(ma più attenuato)
Quadro clinico e decorso simil-De Quervain
1. ipertiroidismo (2-9 sett.)
2. Eutiroidismo
3. Ipotiroidismo 40% (4-10 sett.)
 Pazienti giovani, femmine (2
4. Eutiroidismo (può non esserci)
 Spesso esordisce post-partum
Tiroide non captante alla scintigrafia!
 Associata ad uso di:
• citochine
Terapia:
• amiodarone
b Bloccante (iper)
• litio
Levo tiroxina (ipo)
STRUMA DI RIEDEL
Tiroidite cronica
tiroidite rara, etiologia sconosciuta. Età media e avanzata.
tiroide di consistenza dura per la presenza di fibrosi diffusa e
minima componente ghiandolare (consigliabile la biopsia per
differenziarla dalle neoplasie).
sintomi iniziali: ipotiroidismo marcato e spesso irreversibile
IL NODULO TIROIDEO
EPIDEMIOLOGIA
• Incidenza di circa il 4-5% nei paesi a normale
apporto iodico
• L’incidenza aumenta fino al 20-25% nei paesi a
carenza iodica
• Incidenza di carcinoma pari al 4/100.000 abitanti
e rappresenta lo 0,3% dei noduli tiroidei
• Incidenza di carcinoma in chirurgia: 8-20%
• Incidenza in autopsie: 2,5%
• Frequenza morti annuali per carcinoma:
0.5/100.000
BENIGNI O MALIGNI?
• IL 95% DEI NODULI TIROIDEI SONO
BENIGNI; NEL RESTANTE 5% IL NODULO
SINGOLO O PREVALENTE IN UN GOZZO
MULTINODULARE E’ COSTITUITO DA UN
TUMORE MALIGNO.
• E’ FONDAMENTALE DAL PUNTO DI VISTA
DIAGNOSTICO RICONOSCERE I NODULI
MALIGNI DAI BENIGNI
NODULO TIROIDEO
• Iperplastico
• Cistico
• Misto
PATOGENESI
• Ruolo del TSH
• Immunoglobuline stimolanti la crescita
• Carenza iodica
Protocollo diagnostico
• Anamnesi
• Esame obiettivo
• Laboratorio
• Ecografia della tiroide
• Scintigrafia
• Citologia
• Rx-TAC
ANAMNESI
• Periodo di tempo trascorso dall’insorgenza del
•
•
•
•
•
•
nodulo
Presenza o meno di dolore locale
Stabilità delle dimensioni
Esposizione a radiazioni ionizzanti
Età e sesso
Zona di provenienza
Familiarità
ESAME OBIETTIVO
• Dimensioni
• Consistenza e fissità del nodulo
• Posizione e rapporti del nodulo con le altre
strutture del collo
• Eventuale presenza di linfonodi satelliti
• Segni di ipo o iperfunzione
INDICI DI BENIGNITA’
• Storia familiare di tiroidite di Hashimoto o di
•
•
•
•
•
patologia tiroidea autoimmune
Storia familiare di nodulo tiroideo benigno o di
gozzo
Sintomatologia di ipo- o di ipertiroidismo
Dolore spontaneo o alla palpazione associato a
un nodulo
Nodulo soffice, liscio, mobile
Gozzo multinodulare senza un nodulo
predominante
INDICI DI MALIGNITA’
• Giovani (<20 anni) ed anziani (>70 anni) hanno
•
•
•
•
•
•
una più elevata incidenza di tumore tiroideo
Sesso: la frequenza dei noduli maligni è doppia
nei maschi rispetto alle femmine
Nodulo associato a disfagia o raucedine
Storia di irradiazioni al collo durante l’eta
pediatrica o adolescenziale
Nodulo definito, duro, irregolare, fisso
Presenza di linfoadenopatia cervicale
Anamnesi familiare per cancro della tiroide
ESAMI DI LABORATORIO
• Dosaggi ormonali
• Profilo autoanticorpale
• Dosaggio della calcitonina
• Dosaggio della tireoglobulina
ECOGRAFIA TIROIDEA
• Rilevazione noduli di 1-2
•
•
•
•
mm
Caratteristiche del nodulo
Ecogenicità del nodulo
Follow-up dei noduli in
terapia medica
Follow-up dei pz operati
sia per recidiva locale che
linfonodale
• Vascolarizzazione del
nodulo: 4 tipi
* tipo 1: assenza di
segnali di flusso
* tipo 2: flusso
perinodulare
* tipo 3: flusso peri e
intranodulare con vasi
sottili e regolari
* tipo 4: flusso peri e
intranodulare con vasi
spessi e irregolari
SCINTIGRAFIA TIROIDEA
• Caratterizzazione
funzionale del nodulo:
* nodulo caldo
* nodulo freddo
* nodulo tiepido
• Identificazione dei
noduli in sede
mediastinica
• Follow-up nel pz
operato
(identificazione di
metastasi)
AGOASPIRATO (FNA)
• Affidabilità superiore al 90%
• Falsi positivi: 0%
• Falsi negativi: 0.7-2.2%
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
• Nessuna possibilità di D.D fra nodulo
benigno e maligno
• N.B.!! 7% dei noduli cistici sono cancri
4-9% dei noduli caldi sono cancri
TERAPIA
• Terapia medica: levotiroxina
• Terapia radiometabolica
• Alcolizzazione
• Terapia chirurgica
• Follow-up clinico
TERAPIA RADIOMETABOLICA
• Trattamento di elezione per alcuni pz con
noduli tossici (spt. anziani)
• Trattamento delle metastasi in pz
sottoposti a tiroidectomia totale
ALCOLIZZAZIONE
• Trattamento di elezione del nodulo cistico
• Trattamento del nodulo unico
iperfunzionante
• Assenza di effetti collaterali
INDICAZIONI ALLA CHIRURGIA
• Estetiche
• Compressioni delle strutture adiacenti
• Rischio di malignità
Nodulo tiroideo in pz
asintomatico
• Quando operare:
°citologia:
-t. follicolare
-t. a cellule di Hurthle
-t.papillare
°benigna ma:
-crescita rapida
-crescita sotto terapia
-sospetto clinico
• Come operare:
-loboistmectomia+
es.citologico
estemporaneo ( se
+++ tiroidectomia
totale)
-tiroidectomia totale
-loboistmectomia
NODULO TIROIDEO
SCINTIGRAFIA
“CALDO”
Eutiroideo
“FREDDO”
ECOGRAFIA
Solido
Liquido
Ipertiroideo
Agoaspirato
Follow-up
- Chirurgia
- Iodio
radioattivo
Benigno
Follow-up
Follow-up
 Sospetto
 Maligno
Chirurgia
TUMORI DELLA TIROIDE
INCIDENZA:
Circa 2-4 nuovi casi/100000 abitanti/anno; più frequente nella donna
FATTORI DI RISCHIO:
ereditarietà per il carcinoma midollare
età 10-20 anni, oltre i 50 anni
carenza iodica (associazione con il carcinoma follicolare)
eccesso iodico (associazione con il ca. papillifero)
irradiazione della regione cervicale
Tiroidite di Hashimoto (linfoma o carcinoma)
TUMORI DELLA TIROIDE
CLASSIFICAZIONE:
tumori benigni: ADENOMA FOLLICOLARE
ADENOMA PAPILLIFERO
ADENOMA A CELLULE DI HURTLE
tumori maligni differenziati: Ca PAPILLIFERO (79%)
Ca FOLLICOLARE (13%)
Ca MIDOLLARE (4%)
tumori indifferenziati: Ca ANAPLASTICO (1,5%)
tumori maligni mesenchimali
Tumori benigni della tiroide
ADENOMI
• LESIONI
BENIGNE CIRCOSCRITTE, SOLIDE, CAPSULATE
• FUNZIONALMENTE AUTONOMI
• ADENOMA NON FUNZIONANTE (SEMPLICE): Nodulo “freddo”
• ADENOMA FUNZIONANTE: produce Tireoglobulina ed ormoni tiroidei
determina blocco del TSH depressione
funzionale parenchima sano
( “caldo”, ipercaptante alla scintigrafia)
- SINGOLO : ADENOMA DI PLUMMER
- MULTINODULARE : STRUMA TOSSICO
TUTTI GLI ADENOMI POSSONO CANCERIZZARE MA, + SPESSO, GLI
ADENOMI PAPILLIFERI
Adenoma
Tumori maligni della tiroide
CARCINOMA PAPILLIFERO
CARATTERISTICHE: - Predilige l’età giovanile
- Plurifocale e bilaterale nel 30-40% dei casi
- Forme occulte (esordio con metastasi linfonodali)
- Tendenza a metastatizzare per via linfatica
ANATOMIA PATOLOGICA: Macroscopicamente si presenta di colore biancastro, privo di
caspula ma con limiti abbastanza netti.
Microscopicamente presenta formazioni papillari contenute nei
follicoli.
Tumori maligni della tiroide
CARCINOMA FOLLICOLARE
CARATTERISTICHE: - picco di incidenza 30- 40 anni
- tende a metastatizzare per via ematica
- forma capsulata
- forma non capsulata (frequente infiltrazione strutture vascolari)
CARCINOMA ANAPLASTICO
CARATTERISTICHE: - picco di incidenza età avanzata
- tende a metastatizzare precocemente
- non produce ormoni né TG
- determina aumento del TPA
ANATOMIA PATOLOGICA: carcinoma indifferenziato a grandi cellule
Tumori maligni della tiroide
CARCINOMA MIDOLLARE
CARATTERISTICHE:
- origina dalle cellule C
- produce tireocalcitonina e istamina
- può anche produrre PG, ACTH, serotonina
- forma sporadica più frequente nella 5°- 6° decade
- forma familiare più frequente nella 2°- 3° decade
- associato ad aumentati livelli di calcitonina
Tumori maligni della tiroide
DIFFUSIONE
• LOCALE: NN. RICORRENTI, TRACHEA, MM. PRETIROIDEI
• VIA LINFATICA: ( ca. papilliferi, midollari e anaplastici)
- LL. LATEROCERVICALI
- LL. SOVRACLAVEARI
- LL. MEDIASTINICI
• VIA EMATICA ( ca. follicolari, anaplastici).
METASTASI A:
- POLMONI
- OSSA ( osteolitiche)
- FEGATO
- ENCEFALO
- RENI, SURRENI
- CUTE
Tumori maligni della tiroide
DIAGNOSI
- ESAME OBIETTIVO
- ECOGRAFIA (Lesioni non palpabili; D.D. cisti/noduli)
- SCINTIGRAFIA TIROIDEA (131-I; 99-Tc)
- TIPIZZAZIONE ISTOLOGICA (Agobiopsia, chirurgia diagnostica)
- MARKERS NEOPLASTICI : • TIREOGLOBULINA ( ca. indifferenziati )
• TPA ( ca. anaplastici )
• CALCITONINA ( ca. midollare)
- TC CERVICO- MEDIASTINICA
- Rx ESOFAGO CON BARIO (dislocazioni e/o compressioni esofago-tracheali)
- SCINTIGRAFIA OSSEA