Allergia a farmaci
Cristoforo Incorvaia
Istituti Clinici di Perfezionamento
Milano
Responsabilità dei diversi farmaci
nell’anafilassi
Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis.
Allergy 2005; 60: 443-451
APPROCCIO DIAGNOSTICO
ANAMNESI
TEST CUTANEI.
TEST IN VITRO
TEST DI PROVOCAZIONE
VALUTAZIONE CLINICA
1) Intervallo di tempo tra l’inizio dei sintomi e l’ultima somministrazione del farmaco:
Reazioni di tipo immediato (RI): intervallo < 60 minuti
Reazioni di tipo non immediato (RNI): intervallo > 60 minuti
(>E’ LA LATENZA E < E’ LA PROB. CHE LA REAZIONE SIA IgE MEDIATA)
2) Manifestazioni cliniche
RI: a) Orticaria +/- angioedema
b) Anafilassi (asma, rinite)
RNI: Esantema maculopapuloso, orticaria non immediata, esantema
desquamativo, eruzione fissa medicamentosa, pustolosi esantematica acuta
generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell.
3) Altri dati: età, sesso, anamnesi personale e familiare di allergia, altri farmaci
assunti durante la reazione, patologia per cui si stava eseguendo trattamento
P. Demoly et al. ALLERGY 1999; 54: 999-1003
A. Romano et al. GIORN IT ALERGOL IMMUNOL CLIN 2002; 12:151-157
Importanza del tempo trascorso tra la
reazione e la valutazione allergologica
Nelle RI la reattività cutanea IgE mediata decresce nel tempo: > è
l’intervallo di tempo e < è la possibilità di trovare test positivi (Blanca M, 1999)
(Follow up a 5 anni di un gruppo di pazienti all’inizio tutti cutipositivi: diventa cutinegativo
 Il 40% dei pz con iniziale risposta positiva ai determinanti comuni della penicillina
 Il 100% dei pazienti con iniziale risposta positiva selettiva all’amoxicillina)
-pz nel tempo possono perdere la sensibilità e diventare negativi;
-frequenza di risensibilizzazione dopo terapia con il farmaco responsabile :0,9- 28%;
nei pazienti con storia positiva per RI ma con valutazione allergologica negativa (CAP,
prove cutanee,test di provocazione) ripetere lo stesso protocollo dopo 2 – 4
settimane (Blanca M., 2009)
-la risensibilizzazione è rara (0-4,8%) dopo assunzione per os ( Solensky, 2002; Macy 2003))
-vanno ritestati ogni volta prima di iniziare un ciclo di terapia con penicilline pz con
reazioni recenti o gravi o trattati per via parenterale ad alte dosi (Lopez-Serrano, 1996;
Khan, 2010))
Nelle RNI l’evoluzione dei test cutanei non appare influenzata dal tempo
che intercorre tra la reazione e la valutazione allergologica (long-lasting
condition)
APPROCCIO DIAGNOSTICO
ANAMNESI
TEST CUTANEI
TEST IN VITRO
TEST DI PROVOCAZIONE
Test cutanei
La tecnica da utilizzare prevede un iniziale
prick test seguito da intradermoreazioni a
concentrazione crescente.
Le concentrazioni da utilizzare sono
variabili in relazione ai diversi farmaci.
MAI POMFO DI PROVA!
General considerations for skin test procedures in the diagnosis
of drug hypersensitivity.
K. Brockow, A. Romano,M. Blanca, J. Ring, W. Pichler,P. Demoly. Allergy 2002: 57: 45–51
Nelle RI da beta-lattamici una reazione IgE-mediata può essere dimostrata da
una positività SPT e/o ID a 20’.
Nelle RNI una reazione T-cell-mediata può essere dimostrata da una
positività del PT o dell’ID a lettura ritardata.
Interpretazione dei risultati

La sensibilità dei TC è bassa.
TC negativi non possono escludere allergia (considerare test di provocazione).
La specificità dei TC è alta: TC positivi possono considerarsi diagnostici.
 Si ritiene opportuno eseguire i test dopo almeno 3 settimane dalla
reazione allergica e, se possibile, entro 3 mesi; questo allo scopo di
evitare interferenze da parte del farmaco reponsabile o della terapia
necessaria per curare la reazione
APPROCCIO DIAGNOSTICO
ANAMNESI
TEST CUTANEI.
TEST IN VITRO
TEST DI PROVOCAZIONE
Allergia a antibiotici beta-lattamici
Allergia a beta-lattamici
•
•
•
•
0,7 - 10% dei trattati
0,3% orticaria-AE IgE mediato
shock anafilattico 1/5000 - 10000
trattati - 10% letali (96% entro 60’)
400-800 decessi/anno in USA.
Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis.
Allergy 2005; 60: 443-451
Penicilline
Naturali:
Penicillina G (benzilpenicillina ), penicillina V
Semisintetiche
penicilline penicillinasi resistenti ( nafcillina, oxacillina
(Penstapho), cloxacillina, dicloxacillina e floxacillina);
aminopenicilline: ampicillina, amoxicillina, bacampicillina;
ureidopenicilline: carbenicillina, ticarcillina (+ ac.
clavulanico:Timentin), azlocillina, mezlocillina;
piperacillina.
Struttura generale delle penicilline
L'apertura dell'anello tetra-atomico e il suo aggancio al carrier proteico provoca la
formazione del gruppo penicilloile, che è il determinante antigenico cosiddetto
"maggiore" della penicillina. Il gruppo penicilloile (benzil-penicilloyl o BPO) è il
determinante maggiore ( 95% della penicillina viene trasformata in questo
metabolita; il restante 5% viene metabolizzata nei determinanti "minori"
penicilloato, penilloato, penicillenato, penaldeide, penamaldile, etc.) Il BPO
associato in laboratorio a una molecola carrier di polilisina debolmente
immunogenica forma il composto penicilloil+polilisina (PPL) che si comporta da
antigene completo e che viene utilizzato nei test diagnostici per l’allergia alle
penicilline.
Struttura chimica dei beta-lattamici
(da MJ Torres et al, Allergy, 2003)
Formazione dei determinanti allergenici in seguito
al legame con proteine (Torres MJ, 2010)
Cefalosporine classificazione I
Cefalosporine di prima generazione:
cefalotina, cefadroxil (Cefadril), cefazolina (Totacef),
cefalexina (Ceporex) cefaloridina, cefapirina,
cefradina
Cefalosporine di seconda generazione:
cefaclor (Panacef), cefamandolo (Mandokef), cefonicid
(Bioticic), cefuroxima (Curoxim), cefprozil
(Cronocef), cefamicina, cefoxitina (Mefoxin),
cefmetazolo, cefotetan,cefonicid
Cefalosporine classificazione II
Cefalosporine di terza generazione:
cefoperazone (Bioperazone), cefotaxima (Zariviz),
ceftazidima (Glazidim), ceftizoxima (Eposerin),
ceftriaxone (Rocefin), cefixima (Cefixoral),
cefpodoxima proxetil (Otreon), ceftibutene (Cedax),
latamoxef, moxalactam
Cefalosporine di quarta generazione: cefodizime,
cefpirome, cefepime (Maxipime)
Altri beta-lattamici
Carbapenemi (imipenem, meropenem)
Monobattami (aztreonam)
Oxacefemi
Clavani
Test cutanei
Test in vitro:

RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina, amoxicillina,
(SE 12,5- 45%; SP 87-100%; cut-off 0,35 kU/l)
Test cutanei :
 SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate
 BPO: 0.00005 mmol/L
 MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac.
benzilpeniloico
 Ax/Ampi: 20 mg/dl
penicillina G: 10.000 UI
ceftriaxone: 2mg/ml
(SE PPL 22%; SE MDM 21%; SE AX 43%; SE AMP 33%) (SE PPL+MDM+AMP+AX: 70%) (SE
CEF 31-70%)
(SP PPL+MDM+AMP+AX : 97%)
 Patch al 5% con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone
Diagnosi
Test cutanei (SPT e ID)
Controindicazione all’esecuzione dei TC:
reazioni sistemiche gravi (anafilassi grave,
shock, s. Stevens-Johnson, s. Lyell,…), in
questi casi utilizzare test in vitro ed ev.
patch test (ENDA)
Diagnosi
PATCH
Indicazioni:
A)AGEP- DRESS -eritema multiforme- SJS-TEN
B)dermatite da contatto-eruzioni esantematiche o
maculopapulari-orticaria/AE ad insorgenza
tardiva- eritema fisso (nella sede di lesione)
A: consigliati come prima indagine
B: associati ad i.d.reazioni
(Brockow K et al. Allergy 2002, 57, 45-51)
SE : 4-9% per penicilline, 4% cefalosporine
Applicazione di PATCH test (parte alta del dorso)
solo se sospetto di RNI (con TC negativi).
DIAGNOSI: PATCH: lettura prove cutanee e patch test a 48, 72
ed in alcuni casi 96 ore (RNI)
Tipo di Lesione
solo eritema
eritema infiltrato
Grado Risposta
+/-
Interpretazione
reazione dubbia
+
lieve positività
++
moderata
eventuali piccole
papule
eritema infiltrato
papule
positività
vescicole
intenso eritema
infiltrato
+++
intensa
positività
vescicole confluenti
I.D. REAZIONE: positiva in presenza di eritema infiltrato di almeno 5
mm di diametro (descrivere lesioni )
Positività dei
TC per
amoxicillina
e ampicillina
Positività
PATCH per
amoxicillina e
ampicilina a
48 ore
APPROCCIO DIAGNOSTICO
ANAMNESI
TEST CUTANEI
TEST IN VITRO
TEST DI PROVOCAZIONE
Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity
reactions: general considerations. W. Aberer1, et al. Allergy 2003: 58: 854–863
Indications for DPT
1.to exclude hypersensitivity in nonsuggestive history of drug hypersensitivity
and in patients with non-specific
symptoms
2. to provide safe pharmacologically and/or
structurally non-related drugs in proven
hypersensitivity such as other antibiotics in
betalactam-allergic patients.
3. to exclude cross-reactivity of related
drugs in proven hypersensitivity, for
example a cephalosporin in a penicillinallergic subject ….;
4. to establish a firm diagnosis in
suggestive history of drug hypersensitivity
with negative, non-conclusive or nonavailable allergologic tests, for example a
maculopapular eruption during
aminopenicillin treatment with negative
allergological tests.
DPT with a suspected drug should not be
performed in pregnant women or in patients
at increased risk due to co-morbidity like
acute infections or uncontrolled asthma, or
underlying cardiac, hepatic, renal, or other
diseases, where exposure might provoke a
situation which is beyond medical control.
Atanaskovic-Markovic M et al.2008
108 pz con reazioni immediate e cutipositivi per penicilline
1 pz (0,9%) con TC pos. con meropenem 1 mg/ml
107 pz con TC neg: DPT con meropenem: 0/107 reazioni
Pazienti con anamnesi positiva per allergia a penicilline e TC
negativi possono assumere monobattami senza rischi
Pazienti con TC per penicilline positivi possono assumere
i farmaci previo test di tolleranza (rischio di reazione minore dell1%)
Khan DA, JACI 2010 125 S126-137
98 pazienti allergici a cefalosporine (reazione immediata e TC pos)
25% TC o CAP positivi per penicilline
3,1 % TC positivi ad aztreonam
2% TC positivi imipenem
1% TC meropenem
Una reazione ad una cefalosporina con catena laterale simile od
identica a quelle presenti sulle penicilline comporta un rischio 3
volte superiore di positività alle cutireazioni con penicilline
JACI 2010, 126, 994-9
Conclusioni sui beta-lattamici
Nell’uso pratico:
 in pz con storia di ipersensibilità a penicilline, con
TC negativi con indicazione a terapia con betalattamici, è possibile somministrare una
cefalosporina di III/IV generazione previ TC e test di
tolleranza (per os) in regime protetto con il farmaco
indicato.
 In caso di necessità di riutilizzo di penicilline il DPT
è meno rischioso in caso di RNI
 evitare antibiotici cross-reattivi, soprattutto in caso
di reazioni immediate
 in pz con storia di ipersensibilità immediata a
penicilline il rischio di reazioni a carbapenemi è <1%
 Il rischio di cross-reattività con monobattami è
trascurabile (eseguire comunque TC )
CHINOLONICI
Tutti i
chinolonici
Spontaneous Reports/year
anaphylaxis in Germany
Moxifloxacin
Levofloxacin
Ciprofloxacin
Ofloxacin
Sachs B. Drug Safety 2006;29.1087
TEST CUTANEI CON CHINOLONICI
Risultati non affidabili
Falsi positivi da liberazione diretta di istamina
Diluizioni più elevate aumentano la specificità ma non sono utili
Scherer K. Curr Allergy Astm Rep 2005
IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI
RIA utilizzando sefarosio 6B Epoxy-activated
SENSIBILITA’
SPECIFICITA’
54.5%
100%
N=55
N=32
Le IgE specifiche per chinolonici sembrano scomparire più
lentamente nei pazienti atopici
Manfredi M. J Allergy Clin Immunol 2004
IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI
SENSIBILITA’
SPECIFICITA’
RIA
31,6%
100%
BAT
71,1%
80%
FASE SOLIDA: CIPROFLOXACINA 100 nmol/ml
FASE SOLIDA: MOXIFLOXACINA 100 nmol/ml
Paziente nº 3
% Inhibition
% Inhibition
Paziente nº 22
nmol/ml
nmol/ml
Aranda A. Allergy 2010
IPERSENSIBILITA’ A MACROLIDI
•
Infrequent.
•
0.4-3% of erythromycin consumers.
•
Spyramycin the more sensitizating.
•
Few cases of cross-reactivity.
•
Usually not immediate and not severe.
•
Affect predominantly the skin, with
urticaria/angioedema or exanthema.
Benahmed S, et al Allergy 2004
Araujo L, et al. Curr Pharm Des 2008
IPERSENSIBILITA’ A MACROLIDI
N=107 PATIENTS
SKIN TESTING: spiramycin and erythromycin. PRICK (10 mg/ml) and ID
(0,1, 1 and 10 mg/ml)
DPT: 8 (7,5%) cases positive.
Benahmed S, et al Allergy 2004
DIAGNOSI DI IPERSENSBILITA’ A MACROLIDI
CLINICAL HISTORY:
Is not sufficient and often non reliable
SKIN TESTING:
Many macrolides are not available in injectable form
They are not validated
Prick, intradermal and patch tests are ussually negative.
DPT:
Is the more useful test.
IN VITRO:
Some reports of specific IgE to erythromycin and LTT.
Benahmed S, et al Allergy 2004
Araujo L, et al. Curr Pharm Des 2008
REAZIONI ALLERGICHE
AD ASA E FANS
MILANO, 19 gennaio 2007
Widal MF, 1922
Samter M & Beers RF, 1968 (ASA-triad)
Aspirin-induced asthma (AIA)
ASA-exacerbated respiratory disease
(AERD)
Classificazione delle reazioni da ipersensibilità da FANS
Patologia sottostante
Reazione
Reazioni crociate
Prima esposizione
1
Asma e rinite esacerbate da
FANS
Asma/sinusite/
poliposi
Si
2
Orticaria/angioedema
esacerbato da FANS
Orticaria cronica
idiopatica
Si
3
Orticaria/angioedema acuto da
più FANS
Nessuna
Si
Nessuna
No
Nessuna
No
Asma/rinite/orticaria
/
o nessuna
Si o No
4
5
6
Orticaria/angioedema da
singolo FANS
Anafilassi da singolo FANS
Reazione mista respiratoria/
cutanea da uno o più FANS
Stevenson DD, Sanchez-Borges M, Szczeklik A, 2001
Prevalenza di AERD
 0,3-0,6% nella popolazione generale
 5% in adulti asmatici (solo anamnesi)
 8-20% in adulti asmatici (challenge)
 30-40% in pz. con poliposi nasale (anamnesi)
 60-85% in pz. con poliposi nasale
(challenge)
 inusuale in bambini con asma (< 10 anni)
 sesso femminile
Cause di sottostima
Mancanza di riconoscimento delle
reazioni lievi
Reazioni ritardate
Mancanza di effettuazione routinaria di
challenge
Reazioni mascherate dall’uso
concomitante di farmaci (b2agonisti)
Atopy and AIA
 The risk of AIA is eight times higher in people with
allergic rhinitis than in those whithout it
Hedman et al, 1999
 Allergic conditions and serum IgE levels were higher
in asthmatic patients with AIA then those who
tolerated aspirin
Kolyoncu et al, 1999
 Atopy is a risk factor for non steroidal antiinflammatory drug sensitivity
Sanchez-Borges et al, 2000
Iperproduzione di leucotrieni favorita da:
• Riduzione dei livelli di PGE2
(dimostrata nei fibroblasti bronchiali di
pazienti con AIA)
Variante allelica -444C = marker di un fenotipo di
AIA particolarmente grave
•Iperespressione della
LTC4 sintetasi
(enzima terminale per la produzione
dei cys-LTs) (riscontrato in biopsie bronchiali
di soggetti con AIA in numero di 5 volte superiore
rispetto a soggetti asmatici non intolleranti ai FANS)
AERD: FATTORI COINVOLTI
Maggiore presenza di recettori per i cys-LTs sulle
membrane delle cellule infiammatorie (macrofagi, eosinofili,
neutrofili e mastociti)
(Sousa AR et al, 2002)
Ipereosinofilia (a livello ematico e nasale, nel liquido di
lavaggio broncoalveolare, nelle biopsie bronchiali) (Babu KS
et al, 2000)
Aumentata espressione di IL5 nelle vie aeree (Sousa AR
et al, 1997)
ISOFORME DELLA COX
 COX 1: espressa costitutivamente dalla maggior
parte dei tessuti e responsabile degli effetti fisiologici
svolti dalla sintesi delle PG
 COX 2: in condizioni normali non è presente nella
maggior parte dei tessuti; espressa durante i processi
infiammatori principalmente da macrofagi, monociti,
cellule endoteliali e fibroblasti.
Percentuale di inibizione della COX-1 da parte di vari FANS
100
80
60
40
20
0
Orticaria cronica e
ipersensibilità a FANS
 Riacutizzazioni sintomatologiche in circa il 30% dei
pazienti, durante la remissione della malattia
(inibitori della COX1)
 Quando la malattia è in fase attiva, il 70% dei pazienti
presenta riacutizzazioni sintomatologiche da FANS
(Mathison DA et al, 1982)
 Ipersensibilità a FANS che segue l’andamento clinico
della malattia di base
Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms:
a study over a 3-year period comprising 940000 inhabitants of the Swiss Canton Bern
10%
3%
Helbling A et al, 2004
insetti
10%
18%
farmaci
alimenti
lattice
no. paz. 226
altro
59%
50%
propifenazone
diclofenac
27%
FANS 51,2% dei casi
(41)
23%
altri FANS
Ipersensibilità a FANS:
diagnosi e gestione
DIAGNOSI
Criterio anamnestico
Test di provocazione
Test cutanei / RAST
CAST-ELISA/FAST
Challenge protocols for 1-day ASA oral test
Authors
Time interval
Dose increments (mg)
Cumulative dosage (mg)
Manning
1991
30
60
100
325
600
Every 2 h
1165
Dahlén et al.
1990
1
10
50
100
300
Every 30-40 min
461
Patriarca et al.
1991
1
10
50
100
300
Every 60 min
661
Christie et al.
1992
30
60
120
300
600
Every 2 h
1120
Picado et al.
1989
10
20
40
80
150
Every 30 min
600
300
Ipersensibilità a FANS:
diagnosi e gestione
GESTIONE
Test di esposizione/ricerca molecola
alternativa
Terapia asma / orticaria
Desensibilizzazione
Paracetamol, Imidazol salycilate (children):
Poor inhibitors of COX-1 and only with higher
doses of drug; cross-reactions with higher doses
Nimesulide, Meloxicam:
Preferentially inhibit COX-2 but also inhibit COX-1
when higher doses given; cross-reactions with
higher doses
Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2
inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in
Senna GE et al, Allergy 2004
NSAID-sensitive patients
Rofecoxib
Group
Rofecoxib
Celecoxib
Number Reactors Tolerants Reactors
Celecoxib
Meloxicam
Meloxicam
Tolerants
Reactors
Tolerants
Tot. reactors
A
AIA
24
0
24
0
24
0
24
0
B
O-A da
più F.
34
0
34
2
32
1
38
3 (3.03%)
C
O-A da
FANS
18
1
17
2
16
2
16
5 (10.2%)
Total
76
1 (1.3%)
75
4 (6.56%)
72
3 (4.1%)
73
8 (3.5%)
Safety of the new selective cyclooxygenase type
2 inhibitors rofecoxib and celecoxib in patients
with anaphylactoid reactions to NSAIDs
Quiralte J et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004
33 patients with single-reactive, NSAID-induced anaphylactoid
reactions on emergency departement admissions
Single-blind placebo-controlled study
Drug
Rofecoxib
25 mg
Celecoxib
200 mg
n. Patients
33
33
n. Positive response
0
0
Two patients with reactions to celecoxib and etoricoxib
N Engl J Med 2009
Ipersensibilità a FANS:
diagnosi e gestione
GESTIONE
Test di esposizione/ricerca molecola
alternativa
Terapia asma / orticaria
Desensibilizzazione
Efficace anche nelle
forme di orticariaangioedema da FANS
(Wong JT et al, 2000)
Grazie per l’attenzione
[email protected]