ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITÀ DI BOLOGNA
SEDE DI CESENA
SECONDA FACOLTÀ DI INGEGNERIA
CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA
SIMULAZIONE NUMERICA DEGLI EFFETTI DELLA
CARDIOMIOPATIA UREMICA SUL POTENZIALE
D’AZIONE DEL MIOCITA VENTRICOLARE.
G. Callisesi, C. Corsi, S.Severi
BACKGROUND
Pazienti che soffrono di insufficienza renale spesso
sviluppano disturbi cardiaci
Questi disturbi vengono considerati manifestazioni di una
vera e propria “cardiomiopatia uremica”
GLI EFFETTI DELLA CARDIOMIOPATIA UREMICA
A LIVELLO SISTEMICO …
• Disfunzione diastolica e sistolica;
• Ipertrofia del ventricolo sinistro ed edema polmonare;
• Aumento dell’incidenza di eventi aritmici, in particolare
alla fine della seduta dialitica;
• L’origine di tali alterazioni nell’attività elettrica del
miocardio rimane in parte sconosciuta …..
... E A LIVELLO DI SINGOLO CARDIOMIOCITA
• Alterazione della cinetica del calcio intracellulare
(accoppiamento eccitazione-contrazione);
• Alterazione dell’potenziale d’azione (AP) in termini di
durata e morfologia (possibilità di aritmogenesi);
Questi fenomeni possono essere studiati tramite
l’approccio modellistico
MODELLI MATEMATICI DELL’AP
I modelli di cardiomiocita permettono di riprodurre l’AP e di
prevedere l’effetto sull’AP dell’alterazione dei flussi ionici e
delle concentrazioni elettrolitiche.
0.04
0.02
Vm [V]
0
-0.02
-0.04
-0.06
-0.08
-0.1
98.6
98.7
98.8
98.9
99
99.1 99.2
tempo [s]
99.3
99.4
99.5
99.6
IL MODELLO DI TEN TUSSCHER-PANFILOV 2006
(TTP06)
• È un modello assai complesso nel quale INa, ICaL, Ito,
IKs, IKr e IK1 sono basate su dati relativi a correnti misurate
in canali umani;
• Introduzione di un SS rispetto alla precedente versione
del 2004;
• TTP06 è stato modificato in modo da riprodurre la
dipendenza dal calcio dell’APD (durata dell’AP);
OBIETTIVO
Sviluppare e implementare in Simulink
un modello di “cardiomiocita uremico”
• Analisi della letteratura;
• Progetto e implementazione di modifiche al modello
TTP06:
• I
NaK
• Ito
• ICaL
• Iup
• Ikr
• Test degli effetti di ogni modifica;
• Integrazione delle modifiche in un unico modello;
• Applicazione: insorgenza di aritmie in dialisi;
INaK
CORRENTE DELLA POMPA
SODIO POTASSIO
INaK
• Numerosi dati sperimentali: in condizioni uremiche,
l’attività della pompa sodio-potassio è compromessa
(-10%);
• Riduzione dei siti disponibili per la pompa;
• Accumulo di sodio (e impoverimento di potassio)
all’interno della cellula;
• La modifica non ha effetti apprezzabili sull’AP;
Ito
CORRENTE DI POTASSIO
RIPOLARIZZANTE TRANSIENTE
Ito
• Donohoe et al. 2000: Ito aumentata
nei ratti in condizioni di uremia;
• Aumento della conduttanza
massima e rallentamento della
cinetica di inattivazione;
ICaL
CORRENTE DI CALCIO
L-TYPE
ICaL
• Donohoe et al. 2001: riduzione (20%) delle costanti di tempo
di inattivazione lenta e veloce;
• Minor ingresso di calcio nella cellula;
Iup
CORRENTE DI UPTAKE DEL
RETICOLO SARCOPLASMATICO
Iup
• Kennedy et al.2003: inibita l’attività della pompa di
uptake del 30%;
• Diminuzione e rallentamento del transiente di calcio;
non ci sono effetti
apprezzabili sull’APD
Ikr
CORRENTE DI POTASSIO
RAPIDA
Ikr
• Johnson e al.’99:diminuzione della corrente di potassio
all’aumentare della concentrazione di calcio
extracellulare;
• Variazioni di questo tipo di [Ca2+] possono verificarsi in
condizioni di uremia o in seguito a dialisi;
Nessun effetto
apprezzabile sul
potenziale
d’azione
UN NUOVO MODELLO DI
“CARDIOMIOCITA UREMICO”
• L’uremia influisce sull’AP sia in termini di durata che di
morfologia;
….modifiche più
significative:
• Ito (“notch” in
corrispondenza della
fase 1 dell’AP );
• ICaL (accorciamento
dell’APD);
Anche il transiente di calcio risulta affetto dall’uremia:
• Le singole modifiche alla Ito e alla INaK causano un
aumento del transiente;
• Le alterazioni alla ICaL e alla Iup hanno l’effetto opposto.
Il risultato complessivo è una diminuzione del transiente.
APPLICAZIONE: INSORGENZA DI ARITMIE IN
DIALISI
• Durante la dialisi la concentrazione degli elettroliti varia
sensibilmente in tempo relativamente breve;
• A fine dialisi vi è un incremento dell’incidenza di eventi
aritmici;
• Possibilità di simulare imponendo le concentrazioni
extracellulari a valori misurati in dialisi;
CURVA DI RESTITUZIONE DEL MODELLO
• Implementazione del protocollo di restituzione S1-S2;
• Curva di restituzione: valori di APD90 corrispondenti ai
diversi valori di DI;
EFFETTO DELL’UREMIA SULLA RESTITUTION
Confronto tra la curva di restituzione del modello TTP06 e
del modello uremico:
La curva è più bassa, in accordo con il risultato di
accorciamento di APD causato dall’uremia;
CURVE DI RESTITUZIONE IN CONDIZIONI DI
INIZIO E FINE DIALISI
A fine dialisi per valori molto bassi di DI si ha la scomparsa
del plateau (fase 2 dell’AP).
Incrementando DI aumenta l’APD generati dall’S2.
In corrispondenza di un certo valore di DI, ricompare il
plateau, ma con una fase di ripolarizzazione transiente più
lunga e di maggiore intensità.
Interpretazione dei risultati ottenuti
(1)
Effetto dell’uremia sul transiente di calcio intracellulare:
• Diminuzione del transiente coerente con la riduzione di
contrattilità (manifestazione clinica della cardiomiopatia);
Effetto dell’uremia sull’APD:
•Accorciamento dell’APD nel modello in contrasto con
l’allungamento dell’intervallo QT nei pazienti uremici;
•Possibile spiegazione: l’allungamento del QT può essere
effetto del rallentamento della conduzione dello stimolo in un
cuore ipertrofico e non il risultato di un APD più lungo;
Interpretazione dei risultati ottenuti
(2)
Effetto della dialisi:
• L’assenza della fase di plateau a fine dialisi non
osservata nel modello TTP06;
• Questo effetto, imputabile all’uremia, contribuisce alle
disomogeneità elettriche e all’aumento dell’incidenza di
aritmie;
• Questi fenomeni sono clinicamente riscontrati nei
pazienti al termine della sessione dialitica;
ANALISI DEI MECCANISMI CHE PARTECIPANO
ALL’OMEOSTASI DEL SODIO
• La concentrazione di sodio, a fine dialisi, raggiunge
valori non fisiologici;
• Analisi dei meccanismi che partecipano alla regolazione
della concentrazione dell’elettrolita;
• Lo scambiatore sodio-idrogeno (NHE) (Crampin et al.) è
stato implementato ed aggiunto al modello;
MODELLO DI CARDIOMIOCITA IN CONDIZIONE DI
ACIDOSI (CRAMPIN ET AL. 2006)
Effetti dell’acidosi sui meccanismi del miocita ventricolare:
• Aumento della concentrazione diastolica di calcio;
• Inibizione da parte dei protoni dell’uptake di calcio e del
rilascio da parte del SR;
• Diminuzione della forza di contrazione;
• Aumento della concentrazione di sodio intracellulare
causato dall’attivazione dello scambiatore sodio-idrogeno;
PASSO 1: IMPLEMENTAZIONE DEL BLOCCO
DELLO SCAMBIATORE NHE
Si è cercato di riprodurre l’andamento dell’attività dello
scambiatore in funzione dei diversi valori di pH (sulla
destra, quadrati pieni)
PASSO 2: ANALISI DEGLI EFFETTI DELLO
SCAMBIATORE SULL’ ANDAMENTO DELLA
CONCENTRAZIONE DI SODIO INTRACELLULARE
• Il trattamento dialitico comporta anche un ripristino del
pH;
• Modello reso sensibile alle variazioni del pH e ripristino
del pH nelle simulazioni di fine dialisi;
• L’aumento di sodio nel modello con il blocco NHE risulta
inferiore ma di poco rispetto al modello senza
scambiatore;
• Possibili sviluppi: implementazione di altri scambiatori
non considerati finora (cotrasportatore sodiobicarbonato...);
CONCLUSIONI
• Il modello TTP06 non era adatto a riprodurre la
condizione di uremia;
• Il nuovo modello sintetizza le osservazioni sperimentali
ad oggi presentate in letteratura sull’effetto dell’uremia
sulle correnti di membrana;
• Fornisce un possibile meccanismo alla base della
suscettibilità alle aritmie;
• Costituisce la base per lo sviluppo di un modello
realistico di cardiomiocita uremico;
• Resta da migliorare la descrizione degli effetti
dell’acidosi sui meccanismi cellulare;