Sindrome ipossico-ischemica
Patologia Neonatale – TIN
Università degli Studi di Messina
IPOSSIA: Parziale o totale carenza di ossigeno in uno o
più tessuti del corpo incluso il sangue.
ISCHEMIA: Riduzione o interruzione del flusso ematico
conseguente ad ipotensione o occlusione
vasale.
ASFISSIA: Condizione in cui gli scambi gassosi polmonari
o placentari sono alterati con ipossiemia e
ipercapnia e successivamente bradicardia e
ipotensione.
Nel neonato asfittico l’ ipossia e
l’ ischemia cerebrale vanno di pari
passo e si parla in genere di
danno ipossico-ischemico
IPOSSIA:
riduzione della pressione parziale di O2 a livello
tissutale
ISCHEMIA:
riduzione del flusso ematico (si riduce non solo l’O2
ma anche il glucosio, c’è una minore rimozione di
lattato ed un minore apporto di sistemi tampone per
la CO2)
ASFISSIA:
ipossi-ischemia, aumento della CO2, ipotensione
(asfissia: assenza di polso)
Patogenesi
ISCHEMIA
IPOSSIEMIA
SINDROME
IPOSSICO - ISCHEMICA
Encefalopatia
ipossico-ischemica
2-4/1000 nati a termine
10-60% dei neonati pretermine
Dal 15 al 20 % dei neonati asfittici che sviluppano una
Encefalopatia ipossico-ischemica muoiono nel periodo
perinatale
25 % dei sopravvissuti
Handicap neurologici maggiori (paralisi
cerebrale, ritardo mentale, disturbi di
apprendimento, epilessia)
Eziopatogenesi
Epoca di
insorgenza
Epoca
prenatale
Epoca
perinatale
Epoca
postnatale
Incidenza
Eziologia
Note
55%
Patologie della gravidanza: diabete
e la preeclampsia, l’ipotensione
materna, l’emorragia uterina,
l’insufficienza placentare, il ritardo
di crescita intrauterino.
I segni di asfissia includono
la riduzione dei movimenti
fetali e la mancanza di
reattività al test dello
stress da ossitocina.
35%
Travaglio prolungato, difficoltosa
estrazione con forcipe, alterazioni
acute della placenta, prolasso del
cordone ombelicale.
10%
Sindrome da distress respiratorio,
apnee ricorrenti, insufficienza
cardiaca legata a cardiopatie
congenite, pervietà del dotto
arterioso o patologie polmonari.
Tali difficoltà sono più
frequenti nel prematuro
rispetto al neonato a
termine.
LESIONI ANATOMOPATOLOGICHE
Neonato a termine: prevalente l’interessamento della
sostanza grigia cerebrale (corteccia, ippocampo, gangli della
base, emisferi cerebellari) :
• Necrosi neuronale selettiva
• Danno cerebrale parasagittale
• Necrosi ischemica focale e multifocale
• Leucomalacia periventricolare
Neonato pretermine: prevalente interessamento della
sostanza bianca :
• Emorragia della matrice germinativa
• Emorragia intraventricolare
• Emorragia parenchimale
• Leucomalacia periventricolare
Symmetric foci of white matter necrosis develop
around the lateral ventricles, especially in the frontal
and occipital lobes.
At the end stage, myelin is diminished, white matter
mass is decreased, the lateral ventricles enlarge, and
the corpus callosum becomes atrophic.
Segni di asfissia
Indice di Apgar al 5° min.: < 6
pH del cordone: < 7,0
Eccesso basi: > - 10 mmol/l
Inalazione di meconio
Decelerazione del battito cardiaco fetale: <
100 battiti/min.
Depressione respiratoria che richiede manovre
di rianimazione
Segni di encefalopatia: letargia, ipotonia,
riflessi anormali, ecc.
Segni clinici precoci dell’encefalopatia
ipossico-ischemica neonatale
• alterazioni del livello di coscienza
• segni di compromissione del tronco
cerebrale
• difficoltà di alimentazione
• presenza di convulsioni neonatali
Classificazione clinica
Secondo Sarnat e Sarnat, la sintomatologia neurologica
del neonato asfittico è classificabile in tre stadi di
progressiva gravità:
1) asfissia lieve (veglia protratta, iper-eccitabilità,
riflessi vivaci, tono muscolare normale o lievemente
aumentato, tachicardia, midriasi).
2) asfissia moderata (apatia, riflessi vivaci, ipotonia,
miosi, bradicardia, convulsioni).
3) asfissia grave (coma, riduzione o assenza di riflessi,
flaccidità, raramente convulsioni, frequenza cardiaca
"oscillante").
La stadiazione clinica è fondamentale per determinare la severità del
danno ipossico-ischemico, per iniziare il trattamento più appropriato e
per stabilire la prognosi.
Anche l’evoluzione, con il passaggio da uno stadio all’altro è un importante
indice prognostico.
A volte i neonati appaiono relativamente normali nelle prime ore di vita
per poi peggiorare rapidamente quando insorgono le crisi convulsive, altre
volte sono in uno stadio 2 o 3 subito dopo la nascita.
L’attività convulsiva compare nel 50-70% dei neonati asfittici,
specialmente a termine, e nella maggior parte dei casi nelle prime
24 ore con un esordio tanto più precoce quanto più è grave
l’asfissia. Quelli che sopravvivono mostrano un miglioramento nei
giorni o nelle settimane seguenti, il tempo impiegato per il
recupero delle normali funzioni neurologiche è anch’esso un
fattore prognostico a lungo termine.
Oltre alle disfunzioni neurologiche, in circa il 50% dei casi l’asfissia
determina alterazioni multi-organo riguardanti il rene, il cuore, i polmoni ,
l’intestino.
Indagini neurofisiologiche,
neuroimaging e flussimetria
•
•
•
•
EEG
Ecografia cerebrale
Risonanza magnetica nucleare
Spettroscopia a luce infrarossa
(NIRS) e flussimetria Doppler
• TAC
• Potenziali evocati
EEG:
Nel grado 1 della classificazione di Sarnat e Sarnat l’EEG è normale sia nella
veglia che nel sonno attivo e calmo, il ciclo del sonno è presente mentre la
durata degli stati è alterata.
Nel grado 2 il tracciato è di basso voltaggio, caratterizzato da ritmi con
frequenza variabile dalla banda delta alla beta, a volte è del tipo “basso
voltaggio più grafoelementi patologici”, il ciclo del sonno è presente ma
spesso alterato, frequenti le crisi elettrocliniche.
Nel grado 3 il tracciato è prevalentemente inattivo o parossistico, il ciclo del
sonno è assente e sono presenti crisi con dissociazione elettroclinica.
Per quanto riguarda la prognosi questa è favorevole per il grado 1, gravissima
per il grado 3 in cui le caratteristiche del tracciato riflettono una necrosi
neuronale corticale diffusa, mentre per il grado 2 è favorevole se i segni
clinici ed EEG tornano nella norma entro 5-7 giorni
Ecografia cerebrale transfontanellare
Nel neonato a termine l’ecografia transfontanellare è molto
utile nell’individuare le lesioni dei gangli della base, del
talamo, la leucomalacia periventricolare, e danni ischemici
focali e multifocali, ma non è in grado di rilevare lesioni
corticali o del tronco encefalo in quanto spesso molto
piccole o comunque troppo periferiche.
Nel
neonato
pretermine
l’ecografia
cerebrale
transfontanellare offre l’incommensurabile vantaggio di
poter essere eseguita agevolmente al letto del paziente, di
essere in grado di studiare adeguatamente proprio quelle
zone ove per ragioni anatomiche si manifesta maggiormente
il danno ipossico-ischemico e di usare gli ultrasuoni e non le
radiazioni ionizzanti
Emorragia piccola (gradi
1 e 2 secondo Papile).
Il sanguinamento è solo
a carico della matrice
germinativa o irrompe
anche nei ventricoli
occupandone non più del
10% del volume (grado 1)
o fino al 50% (grado 2) ,
senza distenderli.
Emorragia moderata (grado 3 secondo Papile).
L’emorragia interessa estesamente i ventricoli (più del 50%
del volume) causandone la dilatazione.
Emorragia severa (grado 4
secondo Papile).
L’emorragia interessa il
parenchima cerebrale.
Risonanza magnetica nucleare
L’ecografia transfontanellare non è in grado di rilevare
lesioni corticali o del tronco encefalo in quanto spesso
molto piccole o comunque troppo periferiche.
L’indagine sicuramente più accurata per dovizia di
particolari, e più precoce nello stabilire l’entità del
danno è la risonanza magnetica nucleare.
• leucomalacia periventricolare (più frequente)
• lesione dei gangli della base e/o del talamo
• encefalopatia multicistica (meno frequente).
TAC
• La tomografia assiale computerizzata
permette l’individuazione di tutti i tipi di
lesioni riscontrabili nella HIE, con
l’eccezione di alcuni casi di necrosi
parasagittale e di differenziare le zone
ischemiche da quelle emorragiche.
• L’esame risulta avere un alto valore
prognostico se eseguito dopo qualche
giorno dall’insulto ischemico, mentre è
poco significativo nelle prime ore.
Spettroscopia a luce infrarossa (NIRS)
e flussimetria Doppler
•
•
•
•
•
La Spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS, Near Infrared Spectroscopy) è
una tecnica molto promettente nel monitoraggio finalizzato alla neuroprotezione, essendo in grado di misurare a livello regionale parametri come
l’ossigenazione ed il flusso ematico tissutale cerebrale.
La NIRS è una tecnica diagnostica non invasiva, in grado di misurare
l’ossigenazione tissutale utilizzando strumentazioni portatili, relativamente a
basso costo. L’emoglobina ossigenata (HbO2) e l’emoglobina deossigenata (Hb)
hanno spettri di assorbimento differenti nel NIR. Tale caratteristica permette
di misurare separatamente le 2 forme di Hb e quindi la saturazione in ossigeno
dell’Hb (StO2) nei tessuti studiati.
Studi condotti nel neonato a termine con severa encefalopatia hanno
dimostrato che variazioni di flusso e del volume cerebrale, misurati con metodo
Doppler e NIRS, sono predittivi di una prognosi negativa
La flussimetria assume particolare rilievo in quanto le fluttuazioni della velocità
o dell’aumento del flusso precedono l’insorgenza di emorragia intraventricolare.
Attraverso la NIRS si è evidenziata una riduzione nelle prime 12 ore di
ossiemoglobina e di emoglobina ridotta in presenza di asfissia severa
Potenziali evocati
I potenziali evocati visivi (PEV) e i
potenziali evocati somatosensoriali
(SEP) persistentemente anormali o
assenti per oltre una settimana sono
predittivi di sequele neurologiche a
distanza
Quali i presidi terapeutici?
Proteggere il cervello
prima della nascita
Proteggere il cervello
durante la rianimazione
Proteggere il cervello per le ore
ed i giorni successivi
Diagnosticare la gravità del danno
Interventi disponibili oggi
Impiego dell’ossigeno nella
rianimazione del neonato asfittico
Utilizzo di farmaci in
sperimentazione
Neuroprotezione con il freddo
E l’aria
ambiente?
La maggior parte dei testi
di rianimazione in
neonatologia ed in medicina
neonatale raccomanda
l’uso dell’ossigeno al 100%.
Effetti della iperossia sulla ventilazione
La rianimazione in ossigeno puro ritarda, in
confronto all’aria, i tempi del recupero, a
causa della depressione sulla ventilazione.
Oltre i 45 secondi di rianimazione, i valori
di ventilazione minuto risultano del 50% più
elevati con aria piuttosto che con ossigeno.
Tali valori perdurano sino a 105 secondi e
la PaCO2 risulta significativamente più alta
nel gruppo rianimato con O2
Interventi disponibili oggi
Impiego dell’ossigeno nella rianimazione
del neonato asfittico
Utilizzo di farmaci in sperimentazione
Neuroprotezione con il freddo
Non è stato a tutt’oggi definito alcun protocollo
di trattamento farmacologico di provata efficacia
per combattere le sequele dell’asfissia neonatale.
Tuttavia interventi terapeutici che riescano ad
interferire con ciascuno dei gradini del processo
di cascata dei mediatori patologici possono
potenzialmente prevenire la morte cellulare o
ridurre il grado di lesione, il tutto in un equilibrio
tra effetti ossidanti e difese antiossidanti.
Trattamento aspecifico per limitare
l’ulteriore danno cerebrale

Mantenere temperatura, perfusione,
ossigenazione e ventilazione

Correggere e mantenere un equilibrio
acido – base nella norma

Evitare l’insorgenza di complicazioni
Trattamento iniziale del neonato asfittico

Ammissione in terapia intensiva

Mantenere omeostasi termica

Monitorizzare i principali parametri vitali

Valutare ematocrito, glicemia, emogas,
elettroliti

Prendere un accesso venoso

Considerare plasma expander

Monitorizzare ristagni gastrici
Trattamento delle convulsioni

Correzione della ipoglicemia, ipocalcemia ed
elettrolitemia

Fenobarbitale profilattico ?

Fenobarbitale terapeutico
20 mg / kg (bolo), 5 mg / kg / d
(mantenimento)

Lorazepam – 0.05 – 0.1 mg / kg

Il Diazepam dovrebbe essere evitato
Interventi disponibili oggi
Impiego dell’ossigeno nella rianimazione
del neonato asfittico
Utilizzo di farmaci in sperimentazione
Neuroprotezione con il freddo
Neuroprotezione da freddo
L’ipotesi che la ipotermia potesse
svolgere un ruolo neuroprotettivo
nell’ encefalopatia ipossico-ischemica è
basata su osservazioni sperimentali su
animali, che sembrano rispondere alla
asfissia perinatale tentando attivamente
di ridurre la propria temperatura corporea,
attivando una serie di meccanismi
fisiologici (protezione cerebrale endogena)
Quanto tempo deve
intercorrere tra
l’ insulto ipossico e
la ipotermia?
Quanto deve durare
il trattamento
ipotermico?
Il trattamento ipotermico
amplia soltanto
la finestra terapeutica
o offre una protezione
permanente?
Quale è la temperatura
cerebrale
neuroprotettiva
ottimale?
Raffreddamento
selettivo o
“total body”?
Studi sperimentali animali hanno
indicato effetti protettivi per
l’encefalo con temperature
sistemiche appena al di sotto dei
34° C.
Nell’ uomo adulto il raffreddamento
corporeo totale a 33,5° C per 24 ore
migliora la prognosi nei soggetti con
insulto di grado intermedio.
Outcome dei neonati con grave
sofferenza perinatale
Gravità della sintomatologia
Presenza e tempo di insorgenza
delle convulsioni
Durata delle anomalie neurologiche
Gravità della sintomatologia
Neonati con sindrome
neurologica lieve
RECUPERO
COMPLETO
Neonati con sindrome
Neurologica grave
MORTE
DEFICIT
(80%)
(20%)
Presenza e tempo di insorgenza
delle convulsioni
Pur non essendo chiaro se le
convulsioni aggravino il danno
cerebrale o siano l’espressione
di una maggiore compromissione,
quando si verificano, il rischio
di sequele aumenta di 2-5 volte,
tanto quanto più precoce è
l’ insorgenza.
Durata delle anomalie neurologiche
Dai dati della letteratura…
Il neonato che presenta una
sindrome neurologica che dura
meno di 1 – 2 settimane, ha
ottime probabilità di avere
uno sviluppo normale nei primi
anni di vita, anche se poco è
noto riguardo alla performance
in età scolare.