Dott.ssa Aguiari Letizia
Scuola di Specializzazione in
Psichiatria
CHE COS’E’ LA SINDROME DELL’X-FRAGILE?
(Sindrome di Martin-Bell o FRAX)
Descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell.
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E’ la forma ereditaria più diffusa di ritardo mentale e seconda sindrome
ereditaria per frequenza dopo la Sindrome di Down.
Malattia causata dalla mutazione del gene FMR1 (Fragile X Mental
Retardation-1) situato sul braccio lungo del cromosoma X.
Colpisce: 1 maschio su 4000 Portatori sani: 1 su 800
1 femmina su 6000
1 su 256
La mutazione del DNA modifica la struttura del cromosoma X
“strozzatura” in regione terminale (Xq27.3), ove è situato il gene FMR1
“X-FRAGILE”.
BASI MOLECOLARI DELL’X FRAGILE
NORMALE: la tripletta CGG (esone 1 del gene FMR1) è ripetuta da 6 a 55
volte; trasmessa stabilmente attraverso le generazioni.
PORTATORI la tripletta CGG è ripetuta da 56 a 200 volte
PREMUTAZIONE
SANI:
(il gene FMR1 funziona ancora  nessun sintomo)
AFFETTI: la ripetizione della tripletta CGG supera le 200 copie
metilazione citosine nel promotore
blocco promotore  mancata espressione
gene FMR1
Costrizione
e fragilità
banda
Xq27.3
MUTAZIONE
COMPLETA
BASI MOLECOLARI DELL’X FRAGILE
MUTAZIONE E METILAZIONE GENE FMR1 (scoperto nel 1991 da
Verkek e coll.)
ABOLITA PRODUZIONE PROTEINA FMRP (fragile X-mental
retardation protein), implicata nello sviluppo delle connessioni
neuronali del cervello. Essa di norma lega gli RNA (RNAbinding protein); espressa soprattutto nei testicoli e nel
cervello (i tessuti più colpiti). FMRP si associa a mRNA
codificanti importanti proteine neuronali, e ne regola aspetti
essenziali: trasporto lungo i dendriti verso le sinapsi e
traduzione in proteine  in assenza di FMRP, molti degli
mRNA bersaglio sono deregolati, e maggiormente tradotti in
proteine.
MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX
Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X  la malattia si
manifesta diversamente nei due sessi:
MUTAZIONE COMPLETA
Tutti i maschi sono affetti
La metà delle femmine presenta i
sintomi della malattia
PREMUTAZIONE
Maschi e femmine clinicamente
normali
Nel passaggio alle generazioni successive la premutazione tende ad
espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero  quando superano
le 200 copie  mutazione completa.
MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX
• Un maschio portatore della
premutazione
(fenotipicamente normale)
genera una femmina
portatrice in cui la
premutazione non si è
espansa. In questa, tuttavia,
la premutazione può
espandersi ulteriormente
durante l’oogenesi,
raggiungendo lo stato di
mutazione completa. Se il
cromosoma X mutato verrà
passato ad un figlio maschio
questo sarà affetto dalla
malattia, se ad una femmina
questa potrà presentare o
meno la malattia ma sempre
in forma più lieve di un
maschio.
MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX
TRASMISSIONE PER VIA MATERNA
La tendenza all’espansione
della sequenza ripetuta CGG si
verifica maggiormente quando
la premutazione è trasmessa
dalla madre. Poiché durante la
maturazione dell’ovulo materno
o nelle prime fasi della crescita
embrionale, la premutazione
può espandersi a mutazione
completa, una madre
portatrice sana avrà il rischio
del 50% di avere figli maschi
affetti e del 50% di avere
femmine con la mutazione
completa, metà delle quali
presenterà i sintomi della
malattia.
MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX
TRASMISSIONE PER VIA PATERNA
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Quando la premutazione è
trasmessa dal padre rimane
stabile, quindi le figlie
femmine riceveranno la
premutazione senza che
avvengano variazioni nel
numero delle triplette CGG.
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I figli maschi ricevono dal
padre il cromosoma Y,
pertanto non sono a rischio di
ereditare la premutazione.
CARATTERISTICHE CLINICHE
• RITARDO MENTALE (di grado variabile, da lieve a grave): il primo
segno della malattia è il ritardo nello sviluppo psicomotorio, in
particolare nell’apprendimento del linguaggio.
• ANOMALIE COMPORTAMENTALI: estrema distraibilità, scarso
autocontrollo, irrequietezza, impulsività, deficit di attenzione,
iperattività, inusuali movimenti delle mani, morsi alle mani, scarso
contatto oculare con l’interlocutore, movimenti stereotipati. Possibili
episodi convulsivi.
• CARATTERISTICHE FISICHE:
- MASCHI (più severamente compromessi e più frequentemente
identificati): viso stretto e allungato, fronte e mandibola prominenti,
orecchie più grandi e più basse della media, palato alto, ipotonia,
legamenti iperestensibili, macrorchidismo post-puberale (90%), piedi
piatti, capo più grande della media, prolasso della mitrale.
- FEMMINE: possibile aspetto normale oppure viso allungato,
orecchie prominenti e palato alto.
CARATTERISTICHE CLINICHE
• INTOLLERANZA TATTILE: tendenza a reagire con emozioni e
comportamenti negativi (es. fuga) di fronte alla prospettiva di essere
toccati / tenuti in braccio.
• CARATTERISTICHE MOTORIE FINI:
- scarse capacità di motricità fine o di controllo delle mani e dei
muscoli delle dita;
- difficoltà nella scrittura (per limitata abilità nel pianificare e portare a
termine azioni motorie fini e complesse);
- difficoltà nel vestirsi, nell’alimentarsi autonomamente.
• LINGUAGGIO DISFUNZIONALE:
- perseverazione verbale
- tangenzialità
• AUTISMO: il 16% dei maschi autistici possono essere affetti da FRAX;
i maschi FRAX hanno incidenza di autismo dal 5% al 54%.
DIAGNOSI DELLA FRAX
• Estrema variabilità fenotipica della FRAX  impossibile una diagnosi
esclusivamente clinica.
• PRIMA del 1991  DIAGNOSI CITOGENETICA: induzione e ricerca
del sito fragile sul cromosoma X, al microscopio. LIMITE: impossibilità di
identificare i portatori sani.
• OGGI  DIAGNOSI MOLECOLARE: più sensibile e specifica;
evidenzia direttamente il difetto genetico (espansione della tripletta CGG e
metilazione del DNA). Identificazione dei soggetti affetti e dei portatori
sani.
Eseguibile anche in epoca prenatale in gravidanze di donne per le quali sia stato
precedentemente accertato lo stato di portatrici della premutazione o di
mutazione completa FMR1  analisi molecolare X-fragile eseguita su DNA
estratto da amniociti o villi coriali.
DIAGNOSI MOLECOLARE della FRAX
•
•
Analisi diretta del gene responsabile FMR1 (“gene-malattia”)
SCOPI  individuare espansioni abnormi della regione di triplette CGG
 caratterizzare stato di metilazione (funzione) del gene FMR1
USO DI DUE TECNICHE:
1) Amplificazione mediante PCR ( Polymerase Chain Reaction):
reazione enzimatica di amplificazione del DNA. Determina con
precisione il numero di ripetizioni delle triplette nucleotidiche CGG;
non fornisce però informazioni sullo stato di metilazione del gene.
2) Southern blot e ibridazione con sonda molecolare marcata:
consente un’analisi completa del gene FMR1 (sia dell’espansione
delle sequenze ripetute che dello stato di metilazione)
IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI AFFETTI E DEI PORTATORI SANI
CHI SOTTOPORRE AL TEST GENETICO?
•
Frequenza della FRAX = 1/4000 maschi  è opportuno cercare la
mutazione ogniqualvolta un soggetto presenti ritardo psicomotorio
e del linguaggio, in particolare se esistono più individui affetti
nell’ambito familiare.
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Per i familiari di soggetti ai quali sia stata diagnosticata la FRAX 
è bene eseguire il test prima di decidere di avere un figlio, per due
motivi:
tempi tecnici per l’esecuzione del test genetico relativamente lunghi
(da 15 a 20 giorni)
acquisizione di informazioni necessarie sul proprio rischio
procreativo  scelte più serene e consapevoli!
1)
2)
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Frequenza portatori sani = 1/800 e 1/256  consulenza genetica
anche a coppie che desiderano procreare e che hanno parenti con
ritardo mentale non diagnosticato.
TERAPIA DELLA FRAX
Attualmente non esiste alcun trattamento specifico
TERAPIA RIABILITATIVA:
- MOTORIA
- PSICOPEDAGOGICA: può migliorare sensibilmente le potenzialità
del bambino e aiutarlo a vivere i rapporti con gli altri in modo più
armonico.
TERAPIA DELLE PATOLOGIE ASSOCIATE (epilessia, prolasso della
mitrale, etc.)