Stipsi da oppioidi:
il metilnaltrexone, una molecola intelligente
Dr.Roberto Magarotto
Responsabile Unità di Cure Palliative
Dipartimento Oncologico
Ospedali di Negrar
PER UNA VITACOME PRIMA IIIa edizione
Negrar 16 maggio 2009
Meccanismi della stipsi nella
terapia protratta con oppioidi
 Riducono la peristalsi che fa progredire
il contenuto intestinale
 Aumenano il tono sfinteriale
 Aumentano il riassorbimento dei fluidi intestinali
 Diminuiscono le secrezioni intestinali
Questi effetti sono mediati dai recettori μ(mu) dei neuroni
mioenterici e sub-mucosali
Negrar 16 maggio 2009
Stipsi indotta da oppioidi
In almeno la metà dei pazienti ammessi nelle unità di cure palliative e’ riportata stipsi
ostinata(50-100%%)

In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di combinazione( 2030%)
La stipsi ostinata
-aumenta il dolore addominale
-aumenta l’uso di farmaci e il tempo infermieristico
-ha un impatto negativo sulla qualità della vita
-comporta ricoveri d’urgenza
Negrar 16 maggio 2009
Cosa intendiamo per stipsi
?
Non c’e’ una definizione universalmente accettata di stipsi
generalmente si descrive come defecazione non
soddisfacente a causa di scariche infrequenti , difficoltà
nel passaggio o sensazione di incompleta defecazione
I transito intestinale ha caratteristiche individuali che
possono essere variabili : l’obiettivo del trattamento
della stipsi dovrebbe essere un confortevole passaggio
delle feci più che una specifica frequenza delle scariche
Negrar 16 maggio 2009
Opzioni di terapia
Prescrivere
lassativi insieme
con gli oppioidi
Trattare le cause scatenanti
Es. Idratazione , rotazione degli oppioidi o
combinazioni o co-adiuvanti, trattare
l’ipercalcemia
valutazione
Lassativi
Cambiare formulazioni e dosi entro i limiti
accettabili dal paziente
Supposte, clisteri
Evacuazione manuale
Raramente richiesta
Negrar 16 maggio 2009
Orale
Rettale
Opzioni di terapia nella stipsi da oppioidi
Cause scatenanti
Trattare le cause scatenanti se possibile
Malattie

Metaboliche
Ipercalcemia

Ipotiroidismo

Trattamenti
Oppioidi
Antiemetici(ondansetr
on, granisetron…)

Anticolinergici(scopolamina)

Masse intraddominali
o pelviche

Depressione
Negrar 16 maggio 2009
Stato di
debilitazione
Antidepressivi
triciclici

Astenia
Ridotta introduzione
di liquidi
•
Inattivita’ o riposo a
letto


perdita della privacy
Fallon M. BMJ 1997;315:1293-6
Opzioni di trattamento : Trattamento orale
Prescrivere lassativi orali
Singoli lassativi o in combinazione :
Osmotici
Stimolanti
Lubrificanti
La scelta dei lassativi dipende dagli specifici sintomi dela stipsi e dalla
tollerabilita’ e accettazione dei singoli pazienti
Si continua il
trattamento
con regolari
rivalutazioni
Considerare
trattamento
locale
Negrar 16 maggio 2009
si
Efficace
non
efficace
Funziona?
NO
Cambiare
combinazioni e dosi
nei limiti della
tollerabilita’
considerare la
possibilita’ di linee
guida locali
Opzioni di trattamento nella stipsi da oppioidi :
Trattamento rettale
Considerare
linee guida
interne
Feci dure?
Feci soffici ?
supposte di
bisacodile
inefficace
Clisteri pronti di
sodio citrato, fosfato
sodico , sorbitolo
supposte di glicerina
o supposte di glicerina
+ supposte di
bisacodile
Inefficace
Clismi da
allestire con
sodiolaurileteresolfato
Negrar 16 maggio 2009
Inefficace
evacuazione
manuale
(Raramente
richiesta )
Accettabilità degli
interventi rettali
 Per alcuni pazienti possono risultare , oltrechè non
piacevoli, non dignitosi
 “The palliative care team need to have, as a goal, the
maintenance of the patient’s dignity in a manner which is
appropriate to that particular patient.”1
 “What is dignified for one patient may not be for
another.”1
Negrar 16 maggio 2009
1. Watson M et al The Terminal Phase Oxford Handbook of Palliative Care,
Oxford Uni Press 2005 pp738
Cochrane Review:
Lassatives for the management of constipation in palliative care
 Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he
confrontano l’efficacia dei lassativi nei pazienti in cure
palliative
 21 RCTs
Risultati :

I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia

Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di salvataggio

Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra essere quella
del lattulosio con la senna
Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448
Negrar 16 maggio 2009
Cochrane Review:
Laxatives for the management of constipation in palliative care
Conclusioni :
“Treatment of constipation in palliative care is based on
inadequate experimental evidence,”
“There persists an uncertainty about the ‘best’
management of constipation in this group of
patients.”
Negrar 16 maggio 2009
Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448
Methylnaltrexone Bromide
12mg /0.6mg –ml iniezione sottocutanea
Indicazioni terapeutiche :
 Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in
pazienti con malattia severa avanzata quando la
risposta alla usuale terapia lassativa risulti
insufficiente
Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone SmPC July 2008
Methylnaltrexone:
antagonista del recettore mu-oppioide periferico
Naltrexone
Morphine
Methylnaltrexone
CH3
N
+
N
N+
N
HO
HO
HO
HO
O
OH
 Central and
peripheral agonist
HO
O
CH
CH33
O
HO
HO
O
O
O
O
 Central and
 Selective peripheral
peripheral antagonist antagonist
La metilazione del naltrexone produce una
molecola a piu’ grande polarita’(1)
• riduce al liposolubilita’ e retringe la capacita’
di superare la barriera emato-encefalica!(1)


Il Methylnaltrexone antagonizza gli effetti periferici mu2
Non antagonizza gli effetti centrali analgesici 2
Non provoca una “sindrome da ritiro” degli oppioidi 2
1. Yuan CS Ann Pharmacother 2007:41;984-93
2. Yuan CS Clin Pharmacol Ther 1996:59:469-75
Opioid Receptors
Function
Analgesia
Opioid
Receptor
, , 
Pain Relief
Respiratory
, , 
Depression of function
Cough
?
Depression
Immune function

Stimulation/Inhibition
Skin

Itch
Gastrointestinal Tract
, , ?
Dysfunction
Urinary Tract

Dysfunction
Sedation
, 
Increased
Pupil Effects
, 
Miosis
Negrar 16 maggio 2009
Action
Kurz A, Drugs 2003; 63:649-671, Bell SP et al. J Am Coll Cardiol 2000
Dec;36(7):2296-302, Gutstein HB, Akil H. Opioid Analgesics. Goodman and
Gillman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: NY:
McGraw-Hill; 2006.
Recettori degli oppioidi
 Methylnaltrexone e’ un selettivo antagonista
periferico del legame degli oppioidi ai recettori
μ
 In vitro gli studi hanno dimostrato bassa potenza
di legame ai “-opiod receptors” e nessuna
affinita’ per “ -opioid receptors”
Beattie DT Naunyn-Scmiedeberg’s Arch Pharmacol 2007:375;205-220
Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone Clinical Data:
Thomas et NEJM , 29 maggio 20008

Studio multicentrico,doppio cieco , randomizzato, placebocontrolled
Gruppo di pazienti :
 N=133

Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore incurabile
,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in stadio di
scompenso etc) e aspettattiva di vita >1 mese
 Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da >2 settimane e
regime stabile da >3 days

Segni vitali stabili; in particolare SBP ≥ 85 mm Hg e DBP ≥ 45
mm Hg ( da supino o seduto )
Negrar 16 maggio 2009
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone Clinical Data:
Thomas NEJM 29/05/ 2008
 I Pazienti ricevevano methylnaltrexone SC 0.15mg/kg ogni altro giorno per
7 giorni
Dosing Days
1
3
5
7
9
Methylnaltrexone
(0.15 mg/kg)
Eligible
Patients
11
13
Methylnaltrexone (0.15 mg/kg)
Or
Methylnaltrexone (0.30 mg/kg)*
Randomise
Placebo
Placebo
Placebo*
 I Pazienti continuavano i lassativi regolari durante la durata dello studio
 * I Pazienti con <3 “rescue-free bowel movements” al giorno 8 potevano ricevere
una dose aumentata a discrezione del clinico ( dati specifici di efficacia per
questa dose non sono documentati)
Negrar 16 maggio 2009
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone Clinical Data:
Thomas ,NEJM maggio 2008
 Tutti I pazinti avevano stipsi , definita come:

Nessun movimento intestinale clinicamente significativo entro 48
ore dalla prima dose

O < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e nessun
movimento clinicamente significativo nelle 24 ore pecedenti la
prima dose
USO DEI LASSATIVI

pazienti con regime stabile lassativo >3 giorni precdenti la prima
dose dello studio

I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe risultare
inappropriato)

nessun lassativo “ di salvataggio “ e’ permesso nelle 4 h seguenti
la somministrazione
Negrar 16 maggio 2009
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone Clinical Data:
Thomas NEJM 2008: Exclusion Criteria

Causa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidi

Ostruzione meccanica gastrointestinale

Evidenza di fecalomi

Addome acuto chirurgico

Stomia intestinale

Precedente esposizione a naltrexone o naloxone

Presenza di catetere per chemioterapia intraperitoneale

Chirurgia addominale nei 10 gg precedenti

Malattia diverticolare in fase attiva
16 maggio 2009
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone Clinical Data:
Thomas NEJM 2008: Baseline Patient Demographics
Placebo +
laxatives
Methylnaltrexone
+ laxatives
n=71
n=63
Mean
66.8
68.9
Range
39-98
34-93
Gender
Female
40 (56.3%)
36 (57.1%)
Primary Diagnosis
Cancer
41 (57.7%)
37 (58.7%)
Cardiovascular
7 (9.9%)
8 (12.7%)
Alzheimer’s/AD/Dementi
a
4 (5.6%)
4 (6.3%)
COPD/Emphysema
5 (7.0%)
9 (14.3%)
Others
14 (19.7%)
5 (7.9%)
Mean
2.4
2.1
Median
2
2
Range
1-5
1-4
Mean
338.8
417.0
Median
100.0
150.0
Range
10.0-10160.0
9.0-4160.0
Baseline patient demographics
were similar in the two groups
Age (years)
Number of laxatives taken
at baseline by drug class
Opioid Dose (mg/day) oral
morphine equivalents
Negrar 16 maggio 2009
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone Clinical Data:
Thomas NEJM 2008: Primary Efficacy Endpoints
Placebo +
laxatives (n=71)
% Patients with response
Methylnaltrexone 0.15 mg/kg
+ laxatives (n=62)
*
*
51.6%
48.4%
* P<0.0001 vs. placebo
15.5%
8.5%
Bowel movement within 4
hours after the 1st dose
Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone
induced a bowel
movement in
48.4% of patients
within 4 hours of
first dose
Over the first week
of treatment,
51.6% of patients
responded to at
least half of the
treatment doses
received
Bowel movement 4 hours
after 2 of the first 4 doses
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone Clinical Data:
Thomas NEJM 2008 : Time to Response Following First Dose
Methylnaltrexone
0.15mg/kg + laxatives
Placebo + laxatives
Among patients
that had a bowel
movement,
median time to
response was
1.0 hr for
methylnaltrexone
vs 11.2 hrs for
placebo2
Negrar 16 maggio 2009
1. Graph from Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone Clinical Data:
Patients with Response(%)
Response Rate within 4hrs of Each Dose
Placebo +
laxatives
Methylnaltrexone 0.15 mg/kg
+ laxatives
60
48.4
50
46.6
45.6
*
*
*
37.5
40
*
A consistent
proportion of
patients
responded to
methylnaltrexone
over 1 week of
treatment†
30
20
15.5
12.7
9.2
10
6.8
0
n=
71
62
65
57
63
58
59
56
Dose
1
2
3
4
Day
1
3
5
7
N=133; n=patients dosed; * p<0.005 for all differences, Chi-square
† a different group of patients responded at each time point
Negrar 16 maggio 2009
Adapted from: Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
to comply with the ABPI Code of Practice
Methylnaltrexone Clinical Data:
Adverse Events for Whole Double-Blind Period
Adverse events occurring in >5% of patients and more
frequently with methylnaltrexone than placebo
N (%) Methylnaltrexone Placebo
(n=71)
(N=63)
Abdominal Pain
11 (17)
9 (13)
Flatulence
8 (13)
5 (7)
Nausea
7 (11)
5 (7)
Increased body temperature
5 (8)
2 (3)
Diarrhoea
4 (6)
3 (4)
Dizziness
5 (8)
2 (3)
 These reactions were generally mild or moderate
Negrar 16 maggio 2009
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Methylnaltrexone: importanti dati clinici
 Nessun sintomo “da astinenza” documentato
 I “Pain scores” sono rimasti simili a quelli basali in tutti i
gruppi

Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio basale
degli oppioidi in ciascun gruppo
 non e’ stata documentata una correlazione significativa
tra livello basale di oppioidi e risposta al
methylnaltrexone
Negrar 16 maggio 2009
Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43
Informazioni sulla
sicurezza
 Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei pazienti con
malattia severa avanzata con stipsi indotta da oppioidi
 Methylnaltrexone e’ controindicato nei pazienti con riconosciuta
o sospettata ostruzione meccanica gastrointestinale
 Se durante il trattamento si incorre in una severa e persistente
diarrea occorre sospendere le somministrazioni
 Il Methylnaltrexone pu’ provocare un rapido svuotamento
intestinale per cui il paziente deve essere adeguatamente
consigliato e avvertito
 E’ raccomandata cautela nei pazienti con malattia diverticolare
attiva o colonstomia
Negrar 16 maggio 2009
Methylnaltrexone SmPC July 2008, Wyeth Pharmaceuticals
Relistor Dosing Schedule
La dose raccomandata di Methylnaltrexone bromide e’:

8 mg ( per pazienti che pesano 38-61 kg)

12 mg ( per pazienti che pesano 62-114 kg)

Per pazienti con peso fuori da questo range : 0.15mg/kg

il volume di iniezione per questi pazienti puo’ essere calcolato:
Dose (ml)= peso del paziente (kg) x 0.0075

La somministrazione usuale ‘e una singola dose ogni altro giorno ( su giudizio
clinico , anche con intervallo piu’ lungo)

I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di 24 ore , in
assenza di risposta alla precedente dose
Linee guida cliniche locali sono raccomandate
Negrar 16 maggio 2009
Opzioni di trattamento nella stipsi indotta dagli oppioidi
il ruolo del Methylnaltrexone
Lassativi
prescritti
insieme agli
opioidi
Trattare le cause precipitanti se possibile
Es. Idratazione , modifiche di farmaci,
correzione dell’ ipercalcemia
Valutazione
Lassativi
Modificare combinazioni e dosi nei limiti della
tollerabilita’ del paziente
Orale
Relistor
Suppositories
SC
Enema
Rettale
Rectal
Supposte, clismi
Manual evacuation
Rarely Required
Evacuazione
manuale ( raramente
richiesta)
Negrar 16 maggio 2009