FANS
ANALGESICI, ANTIPIRETICI, ANTINFIAMMATORI
Più di 100 specialità medicinali
Tutte potenzialmente danno effetti collaterali importanti
Molte sono equivalenti tra loro
Possibile abuso (come analgesici)
Sono inibitori della ciclossigenasi (Cox)
CICLOSSIGENASI
ENZIMA BIFUNZIONALE:endoperossido sintetasi (AA
perossidasi (PGG2
PGG2)
PGH2)
Attività comune a tutte le cellule
Le tappe successive sono cellula-specifiche
FANS INIBISCONO L’ATTIVITA’ DI ENDOPEROSSIDO SINTETASI
COX1: costitutiva
COX2: indotta dall’attivazione delle cellule infiammatorie
FANS: EFFETTI ANALGESICI
PG (spt. PGE1 e PGE2)
Sensibilizzazione terminazioni nocicettive
ai mediatori dell’infiammazione
Dolore avvertito anche in presenza di basse concentrazioni
di bradichinina, 5-HT, ecc.
Efficacia in :
dolore proveniente da apparato muscolo-scheletrico,
denti, dismenorrea, metastasi tumorali ossee, cefalea.
Poco efficaci in dolore proveniente dai visceri cavi
Indometacina, diflunisal, naproxene: efficaci anche in dolore non infiammatorio
FANS: EFFETTI ANTIPIRETICI
Resetting del termostato ipotalamico
Attivazione dei meccanismi fisiologici di dissipazione del calore
Abbassano la temperatura corporea solo se era elevata
Infiammazione
Produzione di pirogeno endogeno (IL-1)
Produzione di PGE nell’ipotalamo
Aumento temperatura
FANS: EFFETTI ANTINFIAMMATORI
Effetto principalmente sulle componenti dell’infiammazione in cui i
prodotti dell’azione di COX2 giocano un ruolo importante:
Vasodilatazione
Edema
Dolore
Effetto controverso sull’accumulo di cellule
Non effetto sul danno tessutale (produzione radicali liberi, rilascio
enzimi lisosomiali)
Il trattamento a lungo termine con FANS non altera il
decorso delle malattie infiammatorie croniche
Tranne, forse, fenilbutazone e sulindac: effetto anti-radicali liberi
EFFETTI INDESIDERATI
COMUNI A TUTTI I FANS
DISTURBI GASTRO-INTESTINALI
Dispepsia, nausea, vomito, diarrea
Sanguinamento (da minimo ad emorragia/perforazione)
Rischio variabile per i vari farmaci
MECCANISMI:
Effetto irritante diretto sulla mucosa (spt. per os; spt. compresse)
Mancata sintesi PG: riduzione gastroprotezione
aumento secrezione acida
alterazioni flusso ematico
EFFETTI INDESIDERATI
COMUNI A TUTTI I FANS
EFFETTI RENALI E CARDIOVASCOLARI
Nefropatia da analgesici (nefrite cronica, necrosi papillare)
Peggioramento ipertensione
Insufficienza renale acuta:
In pz. con disturbi del sistema renina-angiotensina ed adrenalina
Reversibile con sospensione dei FANS
Causata da inibizione sintesi PGE2 e PGI2: mancata compensazione
vasodilatatoria
Edema
Ipercalemia
EFFETTI INDESIDERATI
COMUNI A TUTTI I FANS
INTOLLERANZA AI FANS
Rinite vasomotoria, edema angioneurotico, orticaria, asma bronchiale,
shock anafilattico
Per diversione dell’acido arachidonico verso la via della lipossigenasi
REAZIONI CUTANEE
Irritazioni, orticaria, fotosensibilità
Massima frequenza con acido mefenamico e sulindac
EFFETTI INDESIDERATI
COMUNI A TUTTI I FANS
ALTRI EFFETTI
Prolungamento del tempo di sanguinamento
Azione tocolitica: prolungamento della gestazione
Chiusura del dotto di Botallo
Effetti epatici
Effetti midollari
SALICILATI
(Acido salicilico)
Acido acetilsalicilico
Diflunisal
Mesalamina
Sulfosalazina
Olsalazina
ACIDO ACETILSALICILICO
FARMACOCINETICA
Acido debole: non ionizzato a pH gastrico
Idrolisi da parte di esterasi plasmatiche e tissutali: salicilato
Metabolismo: ossidazione, coniugazione. 25% escreto inalterato
Eliminazione renale, pH-dipendente
Emivita: 4-15 h.
Dose-dipendente (per parziale saturazione
enzimi epatici): cinetiche di 1° e 0 ordine
Effetto irreversibile: durata d’azione non direttamente correlata
all’emivita
ACIDO ACETILSALICILICO
USI TERAPEUTICI
Analgesico
Antipiretico
Antinfiammatorio
Antiaggregante piastrinico
Mantenimento pervietà trapianti di vasi coronarici
Prevenzione Ca colon
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTI COLLATERALI
Effetti gastrointestinali
Salicilismo (tossicità cronica):
tinnito
vertigini
riduzione dell’udito
(nausea, vomito)
Irritazioni cutanee
Peggioramento dell’asma
Sindrome di Reye nei bambini con infezioni virali
Eccitazione SNC
Alterazione dell’emostasi
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTI COLLATERALI - Squilibri del bilancio acido-base
Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa
Stimolazione centro del respiro
ALCALOSI RESPIRATORIA
(compensata da meccanismi renali: riduzione HCO3-)
A dosi più alte:
Depressione del centro del respiro
ACIDOSI RESPIRATORIA SCOMPENSATA
Acidosi metabolica (per interferenza con il metabolismo dei carboidrati)
ACIDO ACETILSALICILICO
ACIDO ACETILSALICILICO
TRATTAMENTO DEL SOVRADOSAGGIO
L’aspirina è causa frequente di avvelenamento accidentale nei
bambini!
Lavanda gastrica
Carbone attivato
Bicarbonato (mantenimento pH ematico tra 7,5 e 7,55; alcalinizzazione urine)
Mantenimento diuresi elevata
Impacchi di ghiaccio, spugnature di alcool, infusione di liquidi freddi
Emodialisi
ACIDO ACETILSALICILICO
CONTROINDICAZIONI
Bambini con infezioni virali in atto
Gravidanza
Emofilia ed altre coagulopatie
Ulcera peptica (controindicazione relativa)
Gotta (effetto uricosurico presente solo a dosi molto elevate)
(Salazopirina)
AMINOSALICILATI
SULFASALAZINA:
FARMACOCINETICA
20%: assorbita nel tenue
80%: arriva al colon
clivaggio da parte di
flora batterica
MESALAMINA
Assorbita al 25%
SULFAPIRIDINA
Assorbita
completamente
Acetilazione
SITI DI RILASCIO DELLA MESALAMINA NEL TUBO G.E.
SULFASALAZINA:
EFFETTI COLLATERALI
Sono piuttosto comuni
Febbre, Malessere generale
Nausea, vomito
Cefalea
Diarrea
Epigastralgia
Deficit di folati (anemia megaloblastica, oligospermia)
Reazioni allergiche/ idiosincrasiche:
artralgie
emolisi
agranulocitosi,trombocitopenia, anemia aplastica
reazioni cutanee
s. Stevens-Johnson
polmonite eosinofila
s. lupoide
neurotossicità
MESALAMINA:
EFFETTI COLLATERALI
Le nuove formulazioni di mesalamina sono meglio tollerate:
Dispepsia
Cefalea
Reazioni cutanee
Nefrotossicità (rara)
EFFICACIA DELLA MESALAMINA
Pz con colite ulcerosa moderata o lieve in fase attiva
Prevenzione delle ricadute nella colite ulcerosa
Meno efficace nel morbo di Crohn
(nel m. di Crohn sono più efficaci le nuove formulazioni rispetto
alla sulfasalazina)
PARACETAMOLO
(ACETAMINOFENE)
Analgesico, antipiretico
Non antinfiammatorio (non inibisce la COX in ambienti ricchi di perossidi)
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento per os
t1/2: 2-4 h
Metabolismo: coniugazione
ossidasi miste (metaboliti tossici)
PARACETAMOLO
EFFETTI INDESIDERATI
Scarsi a dosaggi terapeutici. Non irritazione gastrica. Non effetti
sulle piastrine. Non alterazioni dell’equilibrio acido-base.
Reazioni allergiche cutanee
Nefropatia da analgesici
A dosi tossiche:
EPATOTOSSICITA’ anche fatale
Si manifesta dopo 24-48 ore
Primi sintomi: nausea, vomito
Trattamento del sovradosaggio:
lavaggio gastrico (se precoce)
carbone attivato (se precoce)
acetilcisteina e.v.
metionina (per os)
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
Generalmente meglio tollerati dell’aspirina
IBUPROFENE
t1/2: 2-4 h
Effetti collaterali:
G.I. (ma minori che con altri FANS)
trombocitopenia
cefalea
sensazione di stordimento
visione offfuscata
ambliopia tossica
ritenzione di liquidi
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
NAPROXENE
t1/2: 14 h (anche 28 negli anziani)
Inibizione della funzionalità leucocitaria
Effetti collaterali:
G.I.
effetti S.N.C.: sensazione di stordimento
cefalea
sudorazione
affaticamento
depressione
ototossicità
DERIVATI INDOLICI
INDOMETACINA
Ottimo antinfiammatorio. Buon analgesico ed antipiretico.
Anche azione analgesica centrale?
Inibizione della motilità leucocitaria
USI TERAPEUTICI
Malattie infiammatorie (A.R.)
Artriti, artrosi, spondiliti anchilosanti
Ipertermia del m. di Hodgkin (refrattaria agli altri FANS)
Induzione della chiusura del dotto di Botallo
Effetto tocolitico
DERIVATI INDOLICI
INDOMETACINA
FARMACOCINETICA
Assorbimento rapido e completo
90% legame alle proteine plasmatiche
Metabolismo epatico
20% eliminazione renale per secrezione tubulare probenecid-sensibile
DERIVATI INDOLICI
INDOMETACINA
TOSSICITA’
(si manifesta nel 35-50% dei pz. trattati a dosi abituali, 100-150 mg/die)
Tossicità G.I.: anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, ulcere
peptiche, emorragie gastriche, perforazioni. Riportate anche pancreatiti.
Tossicità S.N.C.: severa emicrania frontale, stordimento e confusione
mentale. Meno frequenti depressione grave, psicosi, allucinazioni.
Reazioni ematopoietiche: neutropenia e trombocitopenia
Ipersensibilità: eruzioni cutanee, orticaria, asma, ecc.
DERIVATI INDOLICI
SULINDAC
Profarmaco: lo stomaco non è esposto ad alte concentrazioni di
farmaco attivo. Meno gastrolesivo dell’indometacina.
t1/2: 7 h (18 h il metabolita attivo)
Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cutanei
ETODOLAC
Tossicità simile al sulindac. Minori effetti G.I.
Relativamente selettivo per la COX2
Utilizzato nell’analgesia postoperatoria
DERIVATI DELL’ACIDO
ETEROARILACETICO
TOLMETIN
Meno efficace ma meglio tollerato dell’aspirina
KETOROLAC
Ottimo analgesico. Scarsamente antinfiammatorio
Effetti collaterali: soprattutto S.N.C. (sonnolenza, confusione mentale,
cefalea)
Uso nel dolore post-operatorio e nel dolore cronico (anche neoplastico)
DERIVATI DELL’ACIDO
ETEROARILACETICO
DICLOFENAC
Ottimo antinfiammatorio
(anche per effetto diretto sui leucociti: riduzione acido arachidonico)
Si accumula nel liquido sinoviale
t1/2: 1-2 h (ma l’effetto dura più a lungo)
Effetti collaterali:
effetti G.I.
aumento transaminasi (solitamente asintomatico)
ritenzione di liquidi
Trattamento a lungo termine di A.R., osteoartrite, spondilite anchilosante
DERIVATI PIRAZOLONICI
FENILBUTAZONE
FENAZONE (ANTIPIRINA)
AMINOPIRINA
PROPILFENAZONE (Saridon)
DIPIRONE, METAMIZOLO (Novalgina, Nisidina)
Rischio di agranulocitosi irreversibile!
PIROXICAM
Emivita: 50 h
Concentrazioni sinoviali simili a quelle plasmatiche
Inibizione dell’attivazione leucocitaria
Risposte terapeutiche massime dopo due settimane
Meglio tollerata dell’indometacina. Effetti collaterali spt. G.I.
Uso in terapia a lungo termine di A.R. ed osteoartrite
NIMESULIDE
Selettività relativa per COX2. In realtà scarsa inibizione COX.
Proprietà antiossidanti ed inibizione attivazione leucocitaria.
Possibile uso anche in soggetti con ipersensibilità all’aspirina.
[Abbastanza ben tollerato].
Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cute
Rischio di epatopatie per uso cronico!
Non
INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2
CELECOXIB, ROFECOXIB, VALDECOXIB, ETORICOXIB, ecc.
Frutto di drug design: sviluppo in base ai dati X-ray di COX2
Antinfiammatori, analgesici, antipiretici
Efficacia antinfiammatoria simile a quella dei FANS non selettivi
Altre indicazioni:
Prevenzione Ca colon
Prevenzione della malattia di Alzheimer?
RUOLO DELLA COX2 NEI
TESSUTI NORMALI
RENE (macula densa)
Espressione indotta dalla restrizione sodica
Ruolo nella regolazione della sodiemia, volemia, pressione arteriosa
[topi COX2 -/- hanno gravi anomalie della funzione renale]
ENDOTELIO
80% della produzione di PGI2 dipende dalla COX2
(mentre la produzione di TxA2 dipende dalla COX1)
RUOLO DELLA COX2 NEI
TESSUTI NORMALI
OVAIO
L’inibizione della COX2 previene l’ovulazione
TUBO GASTROENTERICO
COX2 scarsamente espressa in individui sani, ma indotta
dall’infezione con H. pilori, o in seguito ad infiammazione
LA COX2 E’ COINVOLTA IN PROCESSI FISIOLOGICI
Inibizione della sintesi di prostaciclina da parte del celecoxib
indometacina
COX2 selettivo
ALCUNI FENOMENI INFIAMMATORI
SONO MEDIATI DALLA COX1
L’inibizione della COX2
non riduce l’infiltrato
leucocitario
ESPRESSIONE DELLA COX-2
NELL’ENDOTELIO DELLA CAROTIDE
Controllo
Post-legatura
INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2
EFFETTI COLLATERALI
Minore danneggiamento della mucosa gastrointestinale
Dispepsia: ridotta ma non eliminata
La tossicità renale è simile
Non dati sufficienti rispetto all’asma bronchiale
AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Inibizione dell’ovulazione?
RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED
INIBITORI COX-2
(MI or stroke)
RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED
INIBITORI COX NON SELETTIVI