Farmacovigilanza
nell’anziano fragile
Gianluca Trifirò
Università di Messina
Erasmus University Medical
Center, Rotterdam (Olanda)
Reazioni avverse da farmaci:
un’epidemia nell’anziano!
 Adverse drug events among outpatients that lead to emergency
department visits are an important cause of morbidity in the
United States, particularly among individuals aged 65 years or
older; Budnitz et al. JAMA. 2006;296:1858-1866
 Il 5-10% dei ricoveri ospedalieri tra gli anziani sono legati ad
ADR; Mjorndal T. et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002;11:6572.
 I tassi di ospedalizzazione da ADR tra gli anziani, in particolare
per reazioni avverse da farmaci cronici (i.e. cardiovascolari,
antidiabetici) sono in costante aumento negli ultimi dieci anni.
Burgess C.L. et al. Med J Aust. 2005 21;182:267-70.
 ADR sono 4°-6° principale causa di mortalità; Lazarou J. et al.
JAMA. 1998;279:1200-5.
Outline
 Perché l’anziano ha un rischio maggiore di
reazioni avverse da farmaci?
 Perché valutare la sicurezza postmarketing?
 Cosa possiamo fare per ridurre i rischi in
pratica clinica?…e non solo
Perché l’anziano ha un
rischio maggiore di Reazioni
Avverse da Farmaci?
- Fragilità
- Politerapie
- Cascata prescrizioni
“Fragilità”
• La fragilità è un’espressione clinica che
implica preoccupazione per la vulnerabilità
dell’anziano;
• Si sviluppa come conseguenza del declino
età-dipendente di molti sistemi fisiologici
che riduce i meccanismi omeostatici come
risposta anche ad eventi stressanti minori;
• Il 25-50% degli over 85 presentano una
condizione di fragilità, con sostanziale
aumento del rischio di cadute, delirio,
disabilità, assistenza a lungo termine e
decesso.
Clegg A., Frailty in elderly people, Lancet 2013; 381: 752–62.
Clegg A., Frailty in elderly people, Lancet 2013; 381: 752–62.
Fragilità e farmaci (1)
 Nell’anziano progressivi cambiamenti età-correlati di
farmacocinetica e farmacodinamica che alterano in modo
significativo l'effetto del trattamento farmacologico.
 Ad uno stesso dosaggio di farmaci assunti da anziani e
giovani non corrisponde una stessa concentrazione di
farmaco.
 Ad una stessa concentrazione di farmaco al sito d'azione
possono corrispondere differenze significative nella risposta
ai diversi farmaci negli anziani rispetto ai giovani.
Trifirò G., Spina E. Age-related Changes in Pharmacodynamics: Focus on Drugs Acting on Central Nervous
and Cardiovascular Systems. Current Drug Metabolism, 2011 Sep;12(7):611-20.
Fragilità e farmaci (2)
Corsonello A. et al. Age-Related Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Changes
and Related Risk of Adverse Drug Reactions. Curr Med Chem. 2010;17(6):571-84.
Fragilità e farmaci (3)
Trifirò G., Spina E. Age-related Changes in Pharmacodynamics: Focus on Drugs Acting on Central Nervous
and Cardiovascular Systems. Current Drug Metabolism, 2011 Sep;12(7):611-20.
Politerapie (1)
Anziani=63% DDD totali
Rapporto OsMed 2011
L’età avanza…
La medicalizzazione aumenta…
Politerapie (2)
65-74 yrs
N=12,301,537 (%)
N=6,154,421 (%)
N=4,474,887 (%) N=1,672,229 (%)
 5-9 drugs
6,024,383 (49.0)
2,681,639 (43.6)
2,462,378 (55.0)
880,366 (52.6)
 ≥10 drugs
1,389,591 (11.3)
529,506 (8.6)
629,043 (14.1)
231,042 (13.8)
Quality indicator
75-84 yrs
≥85 yrs
All age groups
Polypharmacy
Aumenta anche la politerapia….
G. Onder et al., submitted
Aumento del rischio di ADR all’aumentare del
numero di farmaci assunti!
Denham MJ. British Medical Bullettin 1990; 46: 53–62
Cresswell KM et al. British Medical Bulletin 2007; 83: 259-74
Siamo sicuri che un farmaco è sempre
necessario?
La cascata delle prescrizioni
Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-1099
Prevenire la cascata delle prescrizioni
1. Iniziare un trattamento con un nuovo farmaco a bassi dosaggi
e adattare la dose per ridurre il rischio di ADR;
2. Considerare la possibilità che nuovi sintomi possano essere
causati da ADR, in particolare, ma non esclusivamente, se si
è iniziato recentemente un nuovo trattamento farmacologico o
è stato modificato il dosaggio;
3. Fornire ai pazienti informazioni su possibili ADR e cosa fare
quando si verificano reazioni avverse;
4. La decisione di prescrivere un secondo farmaco per
contrastare una ADR da un primo farmaco deve avvenire solo
dopo un attento esame, e quando i vantaggi di continuare la
terapia con il primo farmaco superano i rischi di ADR dal
secondo medicinale.
The prescribing cascade
Kalis LM et al , Aust Prescr 2011; 34:162–6
Perché valutare la sicurezza in
postmarketing?
- RCT insoddisfacenti
- Disponibilità di banche dati
- Monitoraggio appropriatezza prescrittiva
Why RCTs are not an adequate tool for ADR
detection? Selection of study population
Why RCTs are not an adequate tool for ADR
detection?: Limited sample size
N. patients required to have 95% probability to detect 1, 2,
3 cases of adverse drug reaction
Expected
N. of patients to observe
incidence of ADRs
1
1 in 100
1 in 200
1 in 1000
1 in 2000
1 in 10000
300
600
3,000
6,000
30,000
2
480
960
4,800
9,600
48,000
3
650
1,300
6,500
13,000
65,000
“Ciò che non si può misurare
non si può valutare e ciò che
non si può valutare non si può
gestire”
Il valore delle banche dati
Le banche dati di medicina generale (MG)
Increasing number of GP use software to collect clinical
information during routine daily practice
Information provided by GP has several advantages:
- size of population
- longitudinal and updated clinical data
- elderly patients are rarely included in RCTs
Within National Health System, GPs provide the
following health care services to the population:
• Drug prescriptions
• Request for diagnostic tests
• Request for hospitalization and specialist visits
Lawrenson et al. J Public Health Med 1999; 21: 299-304.
Arianna DB - Azienda Sanitaria Locale Caserta
150 MMG;
 circa 200.000 assistiti (≈ 25%);
 Follow-up dal 2002;
 Prescrizioni con indicazioni d’uso;
 Ospedalizzazioni;
 Farmaceutica territoriale e distr. diretta
 Diagnostica ambulatoriale
 SvaMA
Health Search - CSD LPD: Il network dei
MMG
2.4%
2.7%
900 MMG circa che coprono il
3.4% dell’intera popolazione
adulta
• 2 milioni di pazienti (22M PY)
• 26 milioni di diagnosi
• 260 milioni di accertamenti
diagnostici
• 180 milioni di prescrizioni
• più di dieci anni di FU
<=2.4%
2.5%-2.9%
3.0%-3.9%
>=4.0%
10.4%
3.4%
2.7%
3.4%
5.8%
2.6%
1.9%
4.7%
4.6%
3.2%
3.8%
3.0%
2.3%
4.4%
3.7%
2.9%
Looking into the future
«Multiple database for safety study»
EU-ADR: www.eu-adr-project.com
A cosa possono servire le banche dati?
a) Monitorare appropriatezza prescrittiva
b) Identificare score predittivi di risposta a terapia
Monitoraggio appropriatezza prescrittiva (1)
«Rischio inaccettabile se uso inappropriato»
 Farmaci potenzialmente inappropriati (PIM): rischi
superano benefici per la salute, se confrontati con
terapie alternative; prevenibile causa di conseguenze
cliniche negative negli anziani.
 La prevalenza di prescrizioni inappropriate con effetti
clinici negativi aumenta con l'età.
 I pazienti anziani che assumono PIM hanno una
maggiore probabilità di sviluppare ADR, nonostante molti
eventi avversi da farmaci non siano attribuibili a PIM.
Dormann H. et al., Adverse Drug Events in Older Patients Admitted as an
Emergency. Dtsch Arztebl Int. 2013 Mar;110(13):213-9.
Quale è la situazione in Italia?
Percentuale di pazienti >65 anni con almeno 1 prescrizione
inappropriata per sesso e fascia d’età nell’ASP di Caserta
Persone anziane in studio: 34.362; Follow-up medio: 5,2 anni; anni di studio: 2005-2012
Use of contraindicated nephrotoxic drugs in
elderly patients with CKD in Caserta
1/3 NSAID
users
exposed for
≥3 months
Others: Zoledronate, Lithium, Antineoplastic agents, Colistin, Gold preparations, Thiazides;
Indicatori GWG - dati OsMed 2011 (11,6 milioni anziani)
G. Onder et al., submitted
Il ruolo degli score prognotici negli anziani
Curva di sopravvivenza aggiustata per età e sesso per diversi gradi di MPI
Pilotto A. et al. The Multidimensional Prognostic Index (MPI), Based on a Comprehensive Geriatric Assessment, Predicts
Short- and Long-Term Mortality in Hospitalized Older Patients with Dementia. J Alzheimers Dis. 2009;18(1):191-9.
Multidimensional Prognostic Index for Mortality Based on a
Standardized Multidimensional Assessment Schedule
(MPI-SVaMA)
Pilotto A. et al. Development and Validation of a Multidimensional Prognostic Index for Mortality Based on a Standardized
Multidimensional Assessment Schedule (MPI-SVaMA) in Community-Dwelling Older Subjects. J Am Med Dir Assoc. 2013
Apr;14(4):287-92.
Next step..…applicare l’MPI su banche
dati per identificare gli anziani col miglior
profilo beneficio-rischio per differenti
farmaci!
Cosa possiamo fare per ridurre i
rischi in pratica clinica?....e non solo
- Educazione
- Informazione
- Prevenzione
In Australia: “Quality Use of Medicines Framework”
 Valutare l'evidenza di efficacia dei farmaci negli anziani
 Scegliere il miglior trattamento disponibile (iniziare con terapie
non farmacologiche)
 Scegliere lo schema posologico più appropriato
 Monitorare il paziente con attenzione
 Rivalutare periodicamente le terapie prescritte
 Determinare il rischio ADR in soggetti più anziani
 Discutere in merito ai potenziali rischi con il paziente
 Identificare prontamente ADR
Hilmer S. N. et al. Clinical pharmacology in the geriatric Patient. Fundam Clin Pharmacol. 2007 Jun;21(3):217-30.
Aumentare la consapevolezza sulle ADR
- Insegnamento pre-laurea «patologia iatrogena»
- Segnalazione ADR
- Tool informatici
“Un medico che non riconosce una ADR è un
ulteriore fattore di rischio per il paziente!!!”
Mauro Venegoni
Rischio clinico: prevenzione e
Tool informatici per la MG (1)
appropriatezza
Tool informatici per la MG (2)
Tool informatici per la MG (3)
Conclusioni
Le reazioni avverse da farmaci rappresentano un
problema aperto negli anziani;
Necessario aumentare prevenzione, educazione, ed
informazione;
Conciliare sostenibilità ed appropriatezza delle cure;
Banche dati sono validi strumenti per ottimizzare
l’uso delle teraia farmacologiche negli anziani
Grazie dell’attenzione!