Scientific Institute San Raffaele Convegno La Nascita Prematura ,17 Novembre 2014 Prevenzione e management del parto pretermine Dr Paolo Cavoretto MD PhD Centro di diagnosi prenatale Unità operativa Ostetricia e Ginecologia Ospedale San Raffaele, Milano Direttore Prof Massimo Candiani [email protected] Scientific Institute San Raffaele Overview e definizioni EPOCA GESTAZIONALE Preterm < 37 wks Term 37- 42 wks Estremely preterm < 28+0 Very preterm 28+0-31+6 Moderate preterm 32+0-33+6 Late Preterm 34+0 - 36+6 Early Term 37+0 - 38+6 Full Term 39+0 - 41+6 Postterm ≥ 42 Blencowe et al Lancet 2012; Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Health Statistics. VitalStats. http://www.cdc.gov/nchs/vitalstats.htm. [August 26, 2011]. Scientific Institute San Raffaele Epidemiologia N =32,150 4.1% 4.0 % 3.0 2.0 2% 1.0 1.2% 0.7% 0 <30 wks Iatrogeno 30-33 wks 33-37wks Spontaneo Bull World Health Organ 2010 Scientific Institute San Raffaele Epidemiologia ed outcome 8 Percentage of live births <2500g 7 4 3 <2000g 2 <1500g 1 0 1980 1990 2000 2010 Year 50 Handicap rate % 40 75 5 OPCS Death rate % 6 1950 1960 1970 100 30 50 20 25 0 10 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Gestation (wks) 0 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Gestation (wks) Scientific Institute San Raffaele La sindrome del parto prematuro - etiopatogenesi 1. 2. 3. 4. Attivazione prematura dell’asse ipotalamoipofisi-gonade materno o fetale (sindromi ansioso-depressive o post-traumatiche- aumento CRH-ACTH-estrogeni-prosteglandine) Esagerata risposta infiammatoria (infezione genitale e sistemica- TLR/NFkB, od ipoperfusione pacentare) Abruptio (emorragia deciduale) Distensione uterina patologica (gemellarita, polidramnios) Sostanze uterotoniche e proteasiche che danneggiano le membrane e lo stroma cervicale RACCORCIAMENTO CERVICALE Precursori ostetrici del parto prematuro Lobel M 1992; Aoumakis E 1997; Lipkind HS 2010; Wadhwa PD 1993; Berkovitz GS 1983; Sheiner E 2009; Goldenberg RL 2000; Medzhitov R 2010; Turan OM 2011; Lockwood CJ1999 Scientific Institute San Raffaele La sindrome del parto prematuro - etiopatogenesi Romero R, 2013 Scientific Institute San Raffaele Infezione intrauterina Vie di accesso potenziale per le infezioni Accesso dei endouterina. microrganismi alla cavità Attivazione delle membrane Colonizzazione del liquido amniotico della placenta e del feto (Fetal Inflammatory response syndrome FIRS) Corionamniosite acuta (IL-6; IL-8) oppure cronica (CXCL9-10-11- attivazione chemiotassi) Attivazione del miometrio Scientific Institute San Raffaele Infezione intrauterina: “amniotic sludge” Romero R, 2008 Scientific Institute San Raffaele Prevenzione del parto prematuro Primaria – indirizzata a tutte le donne con finalità di ridurne la prevalenza Secondaria – indirizzata a tutte le donne (in particolare quelle ad alto rischio) con finalità di diagnosi precoce e trattamento Terziaria – indirizzata alle pazienti con parto prematuro in atto ed ai loro neonati con finalità di riabilitazione & terapia Prevenire = agire sui molti fattori di rischio (non tutti con lo stesso “peso”) Scientific Institute San Raffaele Prediction & prevention of Preterm Delivery <33 weeks Screening by maternal history & cervical length at 23 wks OR Obs history Nullipara >37 wks 24-32 wks 33-36 wks 1.0 0.7 3.7 2.7 Cervical surgery 1.3 Short interpregnancy interval Cigarette smoking 1.45 2.2 Detection rate (%) 70 75% 70 65% 57% 50 40 30 20 10 30% 30% 30% 30 wks 32 wks 0 0 10 20 30 40 50 Cervical length (mm) To et al 2005 80 60 50 1.0 1.2 1.2 Risk (%) White Black Asian N=39,284 60 1.0 1.3 1.1 40 20-30 <20 >30 90 30 Ethnicity 1.0 1.1 1.1 20 Body Mass (kg/m2) 20-35 <20 >35 10 Age (yrs) False +ve 5% 100 0 Characteristic 60 28 wks History + Cervical length Scientific Institute San Raffaele Cervice corta Screening cervicometrico Pro & Contro (nel primo e nel secondo trimestre) Werner EF 2011 Berghella 2013 Greco et al 2012 Heath et al 1998 Cervice normale Congenita (espos. al DES) Cervice corta Chirurgica (Conizzazione) Hoesli IM, 2003 Insufficienza cervicale Via finale comune di diversi processi patogenetici Infezione Scientific Institute San Raffaele Prevenzione del parto prematuro Provvedimenti potenzialmente efficaci Provvedimenti relativi allo stile di vita ed alla nutrizione 1. 2. 3. Cessazione del fumo di sigaretta, evitare utilizzo di stupefacenti (in particolare cocaina) Ridurre la fatica fisica e lo stress psicologico occupazionale Interventi sulla nutrizione: aumentare il consumo di pesce, di acidi grassi ω3 ed evitare l’iponutrizione Evitare brevi intervalli intergestazionali (6 mesi) 4. Trattamenti medici e chirurgici 1. 2. 3. Inibizione del travaglio prematuro con tocolisi e somministrazione di glucocorticoidi Prevenzione, diagnosi e trattamento della batteriuria asintomatica e di altre infezioni (es malaria) Cerchiaggio cervicale o pessario cervicale Ottimizzare i trattamenti di ART Ridurre la prevalenza della gemellarita e gravidanza plurima (singolo embrio transfer) Provvedimenti con dubbie prove di efficacia Provvedimenti relativi allo stile di vita ed alla nutrizione 1. 2. 3. 4. Ottimizzazione del peso corporeo Riposo a letto ed ospedalizzazione Astinenza sessuale Intensificazione dei controlli prenatali, Supporto sociale e riduzione dello stress Trattamenti medici e chirurgici 1. 2. 3. 4. Trattamento delle pelviperitoniti ed infezioni pelviche e della parodontopatia Screening e trattamento della contrattilita uterina Utilizzo profilattico di farmaci tocolitici ed antibiotici Supplementazione con ormone tiroideo, e progesterone nel primo trimestre Piano di assistenza perinatale WHO, 2012 Scientific Institute San Raffaele Dietary -3 FA supplementation studies Olsen, 1986 104 g of increased birth weight/4-day increase in gestational length Olsen, 1991 increase in gestation (5.7 days) with a 20% increase in erythrocyte n-3/n-6 ratio Olsen, 1992 (RCT) gestation was significantly prolonged (4 days) with a fish oil supplement (920 mg of DHA and 1.3 g of EPA per day) starting from the 30th week of pregnancy Williams, 1995 Borod, 1999 Olsen, 2000 (RCT) n-3 FA was 7.6 times lower in women with preeclampsia: an increase in n-3/n6 FA ratio was associated with a 46% reduction of the risk DHA-enriched eggs (205 mg of DHA/day without EPA): fewer preterm infants Il travaglio è scatenato dalle prostaglandine -3 e dall’attivazione dell’asse ipotalamicoipofisario-adrenergico (HPA) -6 -3 linoleic acid linolenic acid 6 desaturase n-6 2-PG 2-LT fish oil supplement ( 920 mg of DHA and 1.3 g of EPA per day): reduction of the risk of preterm delivery from 33% to 21%. elongase block of the synthesis of labor induction Reality: -3 FA supplementation reduces the risk of preterm birth n-3 EPA DHA 3-PG 3-LT Scientific Institute San Raffaele Prevenzione del parto prematuro: Progesterone In pazienti con precedente parto prematuro Antiprogestagens Progesterone (Pessary 100mg/night) at 24-34 wks 60 30 % 25 58% 50 28.5% 20 40 30 23% 20 10 18.6% 15 10 30 55.0% 13.8% 30 26% 36.3% 2 0 20 19.4% 10 11.4% 2.8% 0 0 Placebo Mifepristone 200 mg Days 1 and 2 Frydman R 1992 Antiprogestinici al termine: maturazione cervicale e aumento x3 probabilita di travaglio 36% 40 5 0 Treatment: 132/500 (26%) Control: 189/352 (36%) OR (95% CI) 0.47 (0.35-0.63) % PTD 50 40 % 60 % PTD Bishop score<4 (Unripe cervix) 17 OH progesterone (IM) at 2036 wks <37wks Fonseca et al 2003 <34wks <37wks Meis et al 2003 <32wks 10 Treatment: 132/500 (26%) Control: 189/352 (36%) OR (95%Control CI) 0.47 (0.35Progesterone 0.63) 0 Progesterone • Dimezza incidenza del parto prematuro • Riduce indicednza di contrazioni uterine • Migliora l’efficacia dei ß-mimetici <37wks 17 a-hydroxyprogestorene: Papiernik 1970; Yemini 1985; LeVine 1964;Johnson 1985; Meis 2003 Vaginal progesterone: Fonseca et al, 2003 Scientific Institute San Raffaele Progesterone vs placebo In pazienti con cervice corta Progesterone Placebo n=125 n=125 Delivery <34 wks 24 (19%) Perinatal death 3 (2.4%) Progesterone n=235 43 (34%) 7 (5.6%) Delivery <33 wks 21 (9%) RDS 7 (3%) Remaining pregnant 100 % 90 Progesterone 80 Placebo 70 60 25 26 Fonseca et al, 2007 27 28 29 30 Gestation (wks) 31 32 34 Hassan SS, 2011 RIDUZIONE DEL 50% di parto prematuro e morte perinatale RIDUZIONE DEL 60% di RDS L’efficacia del progesterone dipende dalla lunghezza cervicale Placebo n=223 36 (16%) 17 (7.6%) Scientific Institute San Raffaele Prevention of preterm birth in women with short cervix Cervical cerclage vs no treatment 47,123 pregnancies at 22-24 wks 1% 470 short cervix (<15 mm) 54% 253 randomised Systematic review Expectant To et al 2004 Delivery <33 wks Delivery wks (median) Perinatal death Cerclage Cerclage n=127 Expectant n=126 28 (22%) 36.4 7 (6%) 33 (26%) 35.4 10 (8%) 15% reduction but not significant ! 12 trials N=3328 woman with previous PTD or short cervix Alfirevic et al 2012 Preterm delivery Neonatal morbidity Perinatal deaths Maternal symptomps Cesarean section Cerclage n=127 0.80 0.95 0.78 2.25 1.19 Expectant n=126 RR (95%CI) (0.69-0.95)* (0.63-1.43) (0.61-1.00) (0.89-5.69) (1.01-1.40)* Significant reduction in PTD with some “side effects” Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group may be beneficial Scientific Institute San Raffaele Asymptomatic patients: Prevention of preterm birth Screening by Cervicovaginal fFN & Antibiotic Rx of the +ve group Fetal Fibronectin (fFN): Produced by fetal membranes Adhesive of membranes to decidua Screening at 24 wks: fFN +ve: RCT, n=703 OR 95% CI Delivery <34 wks: DR 53%, FPR 10% LR+ve 4, LR-ve 0.8 Delivery <37 wks 1.17 (0.80-1.70) Delivery <32 wks 1.94 (0.83-4.52) Meta Analysis: Honest 2002; Leitich 2003 Insufficient data to suggest its routine use: Berghella 2008 0.1 0.2 0.5 Antibiotics Membrane F FN Decidua 1.0 2 5 10 Control Screening at 21-26 wks, n=16,317; Screen +ve 6.6% Metronidazole & Erythromycin vs placebo (10d) Andrews 2003 • High risk for preterm delivery (n=900) • Screening by fFN at 24 & 27 wks • Delivery <30 wks: Metronidazole 21% Placebo 11% Shennan 2006 Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group is not beneficial Scientific Institute San Raffaele Asymptomatic patients: Prevention of preterm delivery Screening: Bacterial vaginosis BACTERIAL VAGINOSIS: 13 RCTs, n=5,300 OR 95% CI Delivery <37 wks (n=5,300) 0.87 (0.741.03) Delivery <34 wks (n=851) 1.22 (0.672.19) Delivery <32 wks (n=3,565) 1.14 (0.761.74) PPROM (n=2,578) 0.88 (0.5910 1.17) Control 0.1 0.2 0.5 1.0 2 Antibiotics 5 Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group is not beneficial Scientific Institute San Raffaele Asymptomatic patients: Prediction of spontaneous preterm delivery Multiple pregnancy: Cervical length at 22-24 wks Singleton Twin Triplet Twins 1163 Triplets 43 100 Risk of delivery <33 wks (%) Births (%) Reality: multiple pregnancy is a major risk factor for premature birth 75 50 25 0 24 28 32 36 40 42 Gestation (wks) 0 10 20 30 40 50 60 Cervical length (mm) Skentou et al 2000; To et al 2001; 2005 70 Scientific Institute San Raffaele Management del parto prematuro Ospedalizzazione Tocolitici + Steroidi + Solfato di magnesio Gestione del parto Difficile distinguere tra vero e falso travaglio Solo 15% partoriscono entro 7 giorni ORACLE II: Kenyon et al, Lancet 2001; 357: 981-90 I tocolitici ritardano il parto di 2-7 giorni Ma non riducono la mortalità perinatale Gli steroidi riducono la mortalita e la morbilità perinatale (RDS, IVH) Cicli ripetuti potrebbero aumentare la mortalita e ridurre la crescita fetale Banks BA et al. AJOG 1999;181:709-17, French NP. AJOG 1999;180:114-21 Scientific Institute San Raffaele Cervical sonography in threatened preterm labor at 24-34 wks N=510; Delivery within 7 days: 8%; 0.7% if Cx >15mm & 50% in Cx<15mm 100 80 (%) 90 Delivery within 7 days (%) Cx >25 mm 100 80 70 Singletons 70 60 Delivery within 7 days (%) No delivery (%) N=21 % 90 Cx <25 mm Twins 60 80 N=65 50 70 50 40 30 60 40 20 50 10 30 0 0-3 n= 11 4-7 8-11 n=16 n=21 12-15 16-19 20-23 n=37 n=46 n=81 Cervical length (mm) 40 >23 n=271 20 30 20 10 10 0 0 1-5 6-10 11-1516-2021-2526-30>30 0 24 Cervical length (mm) Reality: cervical lenght predicts delivery in thretened preterm labour Tsoi et al 2003; Fuchs et al 2003 48 72 96 120 144 168 Time from presentation (hrs) Scientific Institute San Raffaele Management del parto prematuro Bed rest : 8 RCTs, n=1,998 Hydration: 2 RCTs, n=228 Singletons Del <37 wks (n=228) Del <37 wks (n=1266) Twins Del <34 wks (n=118) Del <37 wks (n=706) Del <32 wks (n=110) Delivery <34 wks (n=417) Triplets Del <37 wks (n=19) Del <34 wks (n=26) 0.1 0.2 0.5 1.0 2 5 10 Bed rest Control Hobel et al 1994; Crowther et al 1989, 1990, 1991; Dodd & Crowther 2005, Madennan et al 1990; Hartikainen-Sorri et al 1990; Saunders et al 1985. 0.1 0.2 0.5 1.0 2 5 10 Hydration Control Guinn et al 1997; Helfgott et al 1994. Reality: bed rest and hydration are not beneficial Scientific Institute San Raffaele Profilassi con steroidi e magnesio solfato @ 23-34 wks Profilassi RDS con steroidi Systematic review Neuroprotezione con magnesio solfato Review 21 trials; N=3885 woman with 4269 infants @24-34 weeks 3 trials; N=4184 woman @24-33 weeks RCTs - antenatal corticosteroid administration (betamethasone, dexamethasone, or hydrocortisone) with placebo or with no treatment given to women with a singleton or multiple pregnancy, expected to deliver preterm as a result of either spontaneous preterm labour, preterm prelabour rupture of the membranes or elective preterm delivery. RCTs – magnesium sulphate administration with placebo or with no treatment given to women with a singleton or multiple pregnancy, expected to deliver preterm as a result of either spontaneous preterm labour, preterm prelabour rupture of the membranes or elective preterm delivery. Risk Ratio (95%CI) Neonatal death Respiratory distress syndrome Cerebroventricular haemorrage Nectotizing enterocolitis NICU admissions Early systemic infections 0.69 0.66 0.54 0.46 0.80 0.56 (0.58-0.81)* (0.59-0.73)* (0.43-0.69)* (0.29-0.74)* (0.65-0.99)* (0.38-0.85)* Significant reduction in neonatal mortality and morbility with a single course 12 mgx2 days Roberts D 2006 Significant reduction ofcerebral palsy with a prenatal course of 4-6 g (1-2 g/h) Crowther, 2003; Marret, 2007; Rouse 2008; Australian National Health and Medical Research Council, 2010 Scientific Institute San Raffaele Threatened preterm labour: prevention of delivery Tocolytics vs placebo (11 RCTs) Prolong pregnancy by 2-7 days 95% CI Delivery < 48hrs Betamimetics 0.44 (0.34-0.64) MgSO4 0.52 (0.26-1.05) Indomethacin Atosiban 0.12 (0.05-0.32) GTN 0.67 (0.47-0.95) 0.33 (0.08-1.15) No significant difference in: • Preterm delivery • Perinatal death • Neonatal sepsis • RDS, NEC, PDA Significant increase in maternal: • Palpitations, tremor, headaches • Nausea, vomiting, dyspnea • Hyperglycemia, hypokalemia • Chorioamnionitis, endomitritis Contraindications to tocolisis: • IUD, Lethal fetal anomaly • Non-reassuring fetal status • Severe PET, haemorrage, infection • Significant maternal disease Delivery < 7 days Betamimetics 0.65 (0.50-0.83) MgSO4 1.54 (0.85-2.82) Indomethacin 0.07 (0.02-0.27) Atosiban 0.59 (0.41-0.84) 0.1 0.2 0.5 Treatment 1.0 2 5 10 Control Read 1986; King 1988; Meyer 1990; Ferguson 1990; Bracero 1991; Kupferminc 1993; Papatsonis 1997; Koks 1998; Garcia-velascos 1998; Crowther 2002; King 2003. Tocolitici utili nella fase acuta per permettere somministrazione di steroidi . Mancano evidenze di utilità dopo risoluzione dell’episodio acuto Scientific Institute San Raffaele Threatened preterm labour: prevention of delivery & complications Antibiotics vs placebo (ORACLE I &II trials n=4,826) Outcome: Neonatal death or chronic lung disease or major cerebral anomaly on US before discharge 1. 2. 3. 4. Erythromycin 250 mg Amoxicillin 750 mg & clavulanic acid 1 and 2 Placebo qds for 10 days 5.6% 5.0% 5.9% 5.0% Antibiotics vs no antibiotic Cochrane systematic review (14 trials n>8,000) No reduction in 1. Preterm delivery 2. Perinatal mortality 3. Neonatal morbility (RDS, sepsis) Reduction in maternal infection (chorioamnionitis, endometritis) (RR 0.74, 95% CI 0.63-0.86) Flenady et al 2013 No significant difference in: • Preterm delivery • Perinatal death • Neonatal sepsis Erythromycin in spontaneous preterm labour with intact membranes was associated with an increase in functional impairment among their children at 7 years of age (CP) Antibiotics vs no antibiotic in PPROM systematic review (22 trials n>6,800) Reduction in chorionamnionitis (RR 0.66, 95% CI 0.46-0.96) delivery <48 h (RR 0.71, 95% CI 0.58–0.87) neonatal infection (RR 0.67, 95% CI 0.52–0.85) use of surfactant (RR 0.83, 95% CI 0.72–0.96) oxygen therapy (RR 0.88, 95% CI 0.81–0.96) early abnormal cerebral US (RR 0.81, 95% CI 0.68–0.98) Kenyon et al 2001, 2008 Increase in NEC with amoxi-clav ac. RR 4.72, 95% CI 1.57– 14.23) Antiobiotic is beneficial in P-PROM Coltart CEM, Festin M; 2011 Scientific Institute San Raffaele Controversie nella scelta della via del parto Non ci sono evidenze sufficienti per effettuare un protocolo evidence-based. Nessuna differenza nella sopravvivenza e nella morbilita tra cesareo e parto vaginale in feti cefalici di 1000 g o meno; Barret JM 1983 Maggior sopravvivenza dopo cesareo rispetto al parto vaginale in feti cefalici di 1500 g o meno; Lee & Gould 2006 Maggior sopravvivenza dopo cesareo a 22-24 settimane rispetto al parto vaginale; Malloy MH 2008 Propensione per parto cesareo tra 23 e 30-32 sett; Scientific Institute San Raffaele Progetti di ricerca attuali @ San Raffaele 1. Studio di nuovi fattori prognostici per placentazione anomala (parto prematuro iatrogeno) 2. Cervicometria ecografica precoce nel primo trimestre (parto prematuro spontaneo) Trattamento profilattico dei pazienti a rischio potrebbe ridurre la prevalenza della patologia Scientific Institute San Raffaele Conclusioni Il concetto di prematurità va evolvendosi ma la frequenza dell’evento è in lieve progressivo aumento Il parto prematuro è il problema centrale dell’ostetricia moderna e richiede misure di screening e di prevenzione La predizione del parto prematuro grave è possibile con buona sensibilita e specificità La correzione dello stile di vita, l’adeguamento nutrizionale ed il trattamento medico degli individui a rischio (farmacologico e/o chirurgico) permettono di ridurre il rischio di parto prematuro di almeno il 50% Il trattamento con tocolitici, steroidi e magnesio solfato in casi precoci di rischio imminente permette di abbattere l’incidenza di complicanze e sequele Il ruolo della ricerca è fondamentale in particolare favorendo collaborazioni multicentriche Scientific Institute San Raffaele “Prevention of preterm birth is primarily a knowledge gap Care for premature babies is primarily an action gap” Born Too Soon - The Global Action Report on Preterm Birth; World Health Organization, 2012. Grazie [email protected]