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1
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO
Definizione e criteri della febbre:
 temperatura orale >38.3°C
 temperatura ascellare >37.8°C
 persistenza da almeno 2-3
settimane
 mancata conclusione diagnostica
nonostante almeno una settimana
di “studio intensivo”
 problema: aleatorietà della
definizione di studio intensivo
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
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 FUO
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Storia naturale
della maggior parte delle febbri:
risoluzione spontanea
diagnosi relativamente rapida
risposta favorevole ai comuni
antibiotici
determinate più spesso da cause
comuni che possono avere anche
manifestazioni inconsuete
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3
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO
Nelle descrizioni iniziali (1961-)
le cause più comuni di febbri
“indeterminate”, o di febbricole, si
supponeva fossero infezioni, meno
spesso le cosiddette connettiviti o
vasculiti, e ancora meno neoplasie
“occulte”.
 Il termine febbre criptogenetica era
utilizzato impropriamente, e derivava,
e forse deriva ancora, da carenze di
impostazione diagnostica
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
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 FUO
La diffusione delle metodiche di coltura
microbiologica, i metodi sierologici, le
maggiori possibilità di identificazione
microscpica, anche su tessuti, di
agenti infettivi, assai prima delle
tecniche in PCR, ha ridotto il numero
di febbri da causa indeterminata
presumibilmente secondarie a
infezioni.
Così forme tubercolari e endocarditi
infettive sono ormai più facilmente
identificate e curate.
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
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 FUO
Tra le malattie “autoimmuni”
 sempre più raramente LES e artrite
reumatoide restano febbri da causa
sconosciuta (più agevole diagnostica)
 le malattie “reumatiche” per cui non
esiste un test specifico restano
invece spesso nell’ambito delle febbri
indeterminate”:
– periarterite nodosa
– malattia di Still dell’adulto
– arterite giganto-cellulare e polimialgia
reumatica
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Le neoplasie “occulte” oggi restano,
sempre o a lungo, la causa più frequente
 Home
di febbre a etiologia indeterminata:
 E-mail
 in generale, più è prolungata una febbre,
 FUO
più è probabile che sia dovuta a cause
non-infettive
 la frequenza di febbri dovute a neoplasie
cresce con il crescere dell’età anagrafica
 le localizzazioni a livello epatico o
linfonodale sono le cause più frequenti
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
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
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APPROCCIO DIAGNOSTICO
Non si può includere ogni
possibile causa di febbre
ma deve essere diretto
specificamente sulla base della
presentazione clinica
anamnesi, accurata e ripetuta
esame fisico attento e quotidiano
e sull’eventuale evidenza di
coinvolgimento di organo
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Febbri mono- o oligo-sintomatiche:
 le febbri più alte, settiche, suggeriscono
un processo infettivo (dov’è l’ascesso?),
 Home
una vasculite o un linfoma
 E-mail
 una discrepanza polso-temperatura
 FUO
(bradicardia relativa) suggerisce febbre
tifoide, ma anche la psittacosi,leptospirosi,
un linfoma o una febbre “da farmaci”
 un inversione del consueto ritmo
circadiano della temperatura, con picchi
diurni, è frequente nella periarterite
nodosa, nella tubercolosi, nella brucellosi
e nelle febbri “fittizie”.
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO
Una febbre con due picchi
quotidiani può essere un indizio
di Still dell’adulto (artrite
reumatoide giovanile dell’adulto).
Si osserva anche nella
leishmaniosi, nella malaria, nella
tubercolosi miliare, malattie assi
diverse ma che richiedono il
sospetto ed esami specifici per
giungere alla tempestiva
diagnosi.
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
NEOPLASIE

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 FUO
frequenti
– linfomi, Hodgkin e non-H
– metastasi al fegato e/o al snc
– ipernefroma
nota:
queste condizioni
patologiche si
rivelano
tardivamente
causa di
febbre, che a
lungo è rimasta
indeterminata

inconsuete
– epatomi
– carcinomi pancreatici
– sindromi pre-leucemiche

Indietro
rare
– mixomi atriali
– tumori primitivi del snc
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
INFEZIONI


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 E-mail
 FUO

nota:
queste condizioni
patologiche si
rivelano
tardivamente
causa di
febbre, che a
lungo è rimasta
indeterminata
Indietro
Frequenti:
– brucellosi
– endocardite infettiva
– ascessi addominali
– ascessi sotto-diaframmatici
– ascessi pelvici
– tbc extra-polmonari
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
INFEZIONI


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 E-mail
 FUO
nota:
queste condizioni
patologiche si
rivelano
tardivamente
causa di
febbre, che a
lungo è
rimasta
indeterminata
Indietro
inconsuete:
– cytomegalovirus
– toxoplasmosi
– salmonellosi minori
– ascessi renali e peri-renali
– ascessi splenici
– malattia di Lyme
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
INFEZIONI


Home
 E-mail
 FUO
nota:
queste condizioni
patologiche si
rivelano
tardivamente
causa di febbre,
che a lungo è
rimasta
indeterminata
Indietro
RARE:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
ascessi dentari e peri-dentari
ascessi cerebrali
sinusite cronica
malaria
leptospirosi
osteomieliti
linfogranuloma venereo
febbre da graffio di gatto
febbre Q
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
MALATTIE REUMATICHE
frequenti:
Still dell’adulto, m.di Horton (in età
geriatrica)

Home
 E-mail
 FUO
nota:
queste condizioni
patologiche si
rivelano
tardivamente
causa di febbre,
che a lungo è
rimasta
indeterminata
inconsuete:
periarterite nodosa, artrite reumatoide a
esordio in età geriatrica, artriti reattive
rare:
LES, vasculiti (malattia di Takayasu,
angioiti da ipersensibilità), sindrome di
Felty, febbre reumatica acuta
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
CAUSE MAL CLASSIFICABILI
 Frequenti
– febbri da farmaci
– cirrosi e epatiti croniche

Home
 E-mail
 FUO

nota:
queste condizioni
patologiche si
rivelano
tardivamente
causa di febbre,
che a lungo è
rimasta
indeterminata
Infrequenti
– epatite granulomatose

Indietro
Rare
– febbre familiare mediterranea
– Crohn, Whipple, Fabry,
– iperPTH, tiroiditi subacute,
feocromocitomi
– disfunzioni ipotalamiche
– ematomi occulti
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16
FARMACI RIPORTATI COME CAUSA DI
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Cardiovascolari: alfa-metil-dopa, chinidina,
procainamide, idralazina, nifedipina,
oxprenololo
antimicrobici: penicillina G,ampicillina,
meticillina, cloxacillina, cefalotina,
cefapirina, cefamandolo, tetraciclina,
lincomicina, sulfonamide, bactrim,
streptomicina*, vancomicina, colistina,
isoniazide, pas, nitrofurantoina
Indietro
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FARMACI RIPORTATI COME CAUSA DI
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
ALTRI: iodio, cimetidina, levamisole,
metoclopramide, clofibrato, allopurinolo,
folati, PGE2, interferon, propiltiouracile,
triamterene
ANTINEOPLASTICI: bleomicina,
daunorubicina, procarbazina, citarabine,
idroxiurea
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18
FARMACI RIPORTATI COME CAUSA DI
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Neurologici: difenilidantoina, carbamazepina,
clorpromazina, nomifensina, aloperidolo,
trifluperazina, amfetamine, LSD*
antinfiammatori: ibuprofen, tolmetin, aspirina
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Contatti con animali

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 FUO
elementi
anamnestici
associati in
presenza di
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro







brucellosi
leishmaniosi
psittacosi
leptospirosi
febbre da graffio del gatto
febbre Q
febbre da morso di ratto
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20
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
MIALGIE

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 E-mail
 FUO
elementi
anamnestici
associati in
presenza di
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro








trichinosi (ves normale)
endocardite infettiva
m. di Still dell’adulto
toxoplasmosi
LES
periarterite nodosa
artrite reumatoide
febbre familiare
mediterranea
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
CEFALEA DI RECENTE
INSORGENZA

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elementi
anamnestici
associati in
presenza di
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro





encefaliti e meningoencefaliti croniche
brucellosi
neoplasie cerebrali
arteriti - Horton endocarditi lente
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
CONFUSIONE MENTALE

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 FUO
elementi
anamnestici
associati in
presenza di
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro

meningiti
–
–
–
–
tbc
da criptococco
da sarcoidosi
metastatiche

neoplasie cerebrali
 brucellosi
 febbre tifoide
 infezioni da HIV
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Disturbi visivi e/o
dolore agli occhi

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 FUO
elementi
anamnestici
associati in
presenza di
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro






arterite gigantocellulare
Takayasu
endocardite batterica
ascessi cerebrali
febbre familiare
mediterranea
febbre ricorrente
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24
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
DOLORE AL COLLO

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 FUO
elementi
anamnestici
associati in
presenza di
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro


 tiroiditi subacute
Still dell’adulto
arterite giganto-cellulare
(articolazione temporomandibolare)
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

– malattia di Whipple
– vasculite da ipersensibilità

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 FUO

Indietro
xeroftalmia
– artrite reumatoide
– les
segni fisici
associati a
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Iperpigmentazione cutanea

cheratopatia a bande
– Still dell’adulto

occhi “acquosi”
– periarterite nodosa
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO
segni fisici
associati a
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro

Congiuntiviti
– tbc, febbre da graffio di gatto, les

soffusione congiuntivale
– leptospirosi, febbri ricorrenti

emorragie sub-congiuntivali
– endocarditi infettive subacute,
trichinosi

uveite
– tubercolosi, Still dell’adulto,
Sarcoidosi, LES
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA


Home
 E-mail
 FUO

segni fisici
associati a
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
LINFOADENOPATIE
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
LINFOMI
MONONUCLEOSI INFETTIVA
STILL DELL’ADULTO
tubercolosi
brucellosi
febbre da graffio di gatto
infezioni da cmv
hiv
Whipple
linfogranuloma venereo
toxoplasmosi
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA


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segni fisici
associati a
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
SOFFI CARDIACI DI
RECENTE INSORGENZA
– endocarditi
– mixomi atriali

BRADICARDIA RELATIVA
–
–
–
–
–
–
febbre tifoide
malaria
leptospirosi
psittacosi
lesioni del snc
febbri da farmaci
Avanti
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29
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
DOLORABILITA’
 M.Trapezio


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– ascesso sub-frenico

– brucellosi
segni fisici
associati a
febbre da causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
mm. Glutei

lingua
– febbri ricorrenti
– arterite a cellule giganti
Avanti
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Orchiepididimiti

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

segni fisici
tbc renale
 brucellosi
 altre
associati a
febbre da
causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
–
–
–
–
Avanti
linfomi
leptospirosi
periarterite nodosa
mononucleosi infettiva
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
ves elevata (>100 mm/h)

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






segni di
laboratorio
Still dell’adulto
arterite a cellule giganti
endocarditi infettive
linfomi e carcinomi (ipernefroma)
ascessi e osteomieliti subacute
febbri da farmaci
fattore reumatoide
associati a
febbre da
 endocarditi lente
causa
 vasculiti da ipersensibilità
indeterminata
 epatiti croniche attive
che
suggeriscono
– artrite reumatoide
particolari
– malaria
diagnosi
Indietro
Avanti
elevato
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Home
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 FUO






segni di
laboratorio
associati a
febbre da
causa
indeterminata
che
suggeriscono
particolari
diagnosi





Indietro
elevazione delle transaminasi
mononucleosi infettiva
CMV
psittacosi
febbri da farmaci
leptospirosi
toxoplasmosi
brucellosi
febbre q
febbri ricorrenti
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33
Le febbri di origine sconosciuta,
o meglio, non definita, sono
divenute di diagnosi meno
frequente in rapporto alle
migliorate possibilità di test di
laboratorio e strumentali.
In effetti, però, in rapporto alla
“qualità” delle singole
professionalità mediche, o delle
organizzazioni sanitarie, i tempi di
diagnosi possono permanere
assai lunghi.

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
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



Indietro
34
Un consueto iter diagnostico
prevede un numero abbastanza
contenuto di esami di laboratorio
preliminari, che debbono però
includere anche
esame delle urine e urinocoltura
protidogramma elettroforetico
ripetute emocolture, dopo sforzo
o dopo la comparsa di brivido
test serologici per alcune malattie
infettive
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35
test “reumatici” e per auto-immunità
(ana, ena)
 alcuni enzimi (LDH, CPK)
ma soprattutto
 una anamnesi accurata anche
tardiva, con tutti i possibili
approfondimenti
 una attenzione particolare alla
comparsa di nuovi segni obiettivi,
fisici, sia con paziente ambulatoriale
che in regime di ricovero


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 FUO
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO


esami
strumentali i
cui risultati, 
Quali esami strumentali sono
indicati sempre?
Una ecografia addominale (fegato,
milza, reni, testicoli o annessi
femminili)
Una ecografia cervicale: tiroide
Eco-doppler in presenza di tromboflebiti o di protesi vascolari
Un ecocardiogramma (ENDOCARDITI?
associati alla
presenza di

febbre da
causa
indeterminata, 
suggeriscono
MIXOMI? TROMBOSI CAVALE?)
particolari
 una radiografia del torace
diagnosi
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37
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO

esami
strumentali i
cui risultati,
Quali altri esami radiologici possono
essere indicati in presenza di febbri di
origine indeterminata?
 Clisma del tenue
associati alla
presenza di

febbre da
causa
indeterminata, 
suggeriscono 
particolari

diagnosi
Indietro
– linfomi
– Crohn
– Whipple
“panoramica dentaria”
radiografia dei seni paranasali
broncoscopia
urografia
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO

Quali risultati attendersi da una
diagnostica con tac e/o rmn?
esami
strumentali i 
cui risultati,
Pochi se non vi è una indicazione
clinica di organo o di segmento
associati alla
corporeo (addome, torace,
presenza di
encefalo)
febbre da
causa
 molti se vi è una indicazione
indeterminata,
clinica più precisa o, a diagnosi
suggeriscono
particolari
fatta, per definire i coinvolgimenti
diagnosi
d’organo poco evidenti
Indietro
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO

Le indagini radio-isotopiche
possono aggiungere elementi di
certezza a una diagnosi di FUO?
esami
 Solitamente no, anche se
strumentali i
possono consentire
cui risultati,
associati alla
l’individuazione di accumuli di
presenza di
cellule specifiche, specie di tipo
febbre da
infiammatorio
causa
indeterminata,
 l’utilizzo di anticorpi monoclonali
suggeriscono
marcati implica una diagnosi
particolari
diagnosi
preliminare abbastanza precisa
Indietro
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO

Le indagini radio-isotopiche
possono aggiungere elementi di
certezza a una diagnosi di FUO?
esami
 Le scintigrafie con gallio o indio
strumentali i
possono essere utili per
cui risultati,
associati alla
identificare localizzazioni
presenza di
ascessuali o neoplastiche
febbre da
profonde
causa
indeterminata,
 l’indio è preferito per lo studio
suggeriscono
delle localizzazioni addominali
particolari
diagnosi
Indietro
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

Home
 E-mail
 FUO

esami
strumentali i
cui risultati,
associati alla
presenza di
febbre da
causa
indeterminata,
suggeriscono
particolari
diagnosi
Le indagini radio-isotopiche
possono aggiungere elementi di
certezza a una diagnosi di FUO?
 Le terapie con steroidi e con molti
antibiotici possono determinare
numerosi falsi negativi
 anche i falsi positivi sono
frequenti, per numerose ragioni
Indietro
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO

L’esame istologico in caso di lesioni
sottoposte a biopsia è sempre di
certezza diagnostica?
esami
 Si può esaminare una lesione concomitante
strumentali i
(sarcoidosi, localizzazioni micotiche etc)
cui risultati,

associati alla
presenza di
febbre da
causa
indeterminata,

suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
Anche con l’utilizzo di metodiche
abbastanza variegate può sfuggire una
componente che richiederebbe un differente
approccio
L’esaminatore e/o gli esaminatori possono
non disporre di adeguata competenza per
forme inconsuete o “borderline”
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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 FUO

Ago-aspirato midollare o biopsia ossea
(cresta iliaca) con eventuale coltura
esami
strumentali i
cui risultati,
associati alla
presenza di
febbre da
causa
indeterminata,
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
–
–
–
–
–
–
–
–
–
linfomi
mielomi “non-secernenti”
leucosi “aleucemiche”
tubercolosi miliare
sarcoidosi
brucellosi (mielocoltura)
altre infezioni batteriche
leishmaniasi
malaria
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44
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Rachicentesi ed esame del
liquido cefalorachidiano
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esami
strumentali i
cui risultati,
associati alla
presenza di
febbre da
causa
indeterminata,
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
(in presenza di sintomatologia
neurologica, oppure nel sospetto o
nella diagnosi di HIV)
– meningiti della base cranica
(tbc o sarcoidosi)
– linfomi del snc
– carcinomatosi meningea
– coriomeningite linfocitaria
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esami
strumentali i
cui risultati,
associati alla
presenza di
febbre da
causa
indeterminata,
suggeriscono
particolari
diagnosi
Indietro
Quali problemi sorgono per le
diagnosi di febbri indeterminate
nonostante una diagnostica
approfondita?



Difficoltà a intraprendere una terapia
in assenza di diagnosi definita
Difficoltà nella scelta di un
antibiotico se se ne volesse usare
uno
Difficoltà nella posologia di un
cortisonico se se ne volesse usare
uno
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46
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
ESAMI ENDOSCOPICI
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esofago-gastro-duodenoscopia
– riscontro di lesioni infiltrative (linfomi,
eosinofili, granulomi)
possibilità
di diagnosi
in assenza
di specifica
sintomatologia
d’organo
– riscontro di lesioni neoplastiche
pancolonscopia, con esplorazione dell’ileo
terminale
– Crohn
– tbc
– linfomi
Laparoscopia
– masse ascessuali o linfonodali sospettate
con eco, tac o rmn
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
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Frequenza di diagnosi tardive
nelle febbri di origine sconosciuta
Infezioni
39%
Neoplasie
17%
Malattie del collageno
18%
Varie
26%
calcolate su un totale di 154 pazienti in
età pediatrica e 234 pazienti adulti,
derivanti da 5 studi pubblicati
Indietro
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
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Frequenza di diagnosi tardive
nelle febbri di origine sconosciuta
Infezioni
39%

endocarditi
 ascessi addominali
 infezioni urinarie
 infezioni epatobiliari
 brucellosi
 patologie ossee
 meningiti batteriche
 virosi
 altre
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Avanti
5%
4%
4%
4%
1%
2%
1%
6%
8%
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Frequenza di diagnosi tardive
nelle febbri di origine sconosciuta
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Neoplasie
 FUO
 linfomi/leucemie
 carcinomi
 altre
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17%
12%
3%
2%
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50
FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Frequenza di diagnosi tardive
nelle febbri di origine sconosciuta
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 FUO
Malattie del collageno
 LES
 artrite reumatoide
 Horton/polimialgia
 altre
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18%
3%
5%
6%
3%
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FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Frequenza di diagnosi tardive
nelle febbri di origine sconosciuta
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Varie
 embolie polmonari
 sarcoidosi
 s. da ipersensibilità
 artefatti
 altre
 nessuna diagnosi
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26%
2%
1%
2%
2%
9%
11%