La lavoratrice madre e il medico competente, Colfosco di
Susegana 19 giugno 2010
IL RISCHIO TOSSICOLOGICO
IN GRAVIDANZA
Prof. Andrea Trevisan
Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica
Dose di riferimento di rischio (RfD)
NOAELcritical effects
RfD =
UFinterspecies x UFintraspecies x MF
FATTORI DI INCERTEZZA
D: tale fattore può essere applicato quando il
database è incompleto.
Si basa sulla presunzione che quando il
database per una sostanza xenobiotica è
limitato, si potrebbe definire un NOAEL
più basse se fossero effettuati degli studi
più completi.
FATTORI DI INCERTEZZA
Due studi cronici definiscono completo un database:
Studio multigenerazionale sui mammiferi
Studio di tossicità dello sviluppo sui mammiferi
Se tali studi sono disponibili, esiste un alto grado di
probabilità che almeno uno abbia avvicinato il NOAEL
più basso
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
La tossicologia dello sviluppo contempla gli studi di
farmacocinetica, i meccanismi, la patogenesi e gli
effetti dell’esposizione ad agenti o condizioni che
portano ad uno sviluppo anomalo (teratogenesi).
Include:
 malformazioni strutturali
 ritardi nella crescita
 danni funzionali
 morte dell’organismo
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
Il termine tossicologia dello sviluppo è di conio
abbastanza recente ed è inserita nel grande capitolo
della TERATOGENESI, che è lo studio dei difetti
strutturali alla nascita.
Una gravidanza normale avviene, nella popolazione
generale, con una frequenza sorprendentemente
bassa.
Di seguito sono riportate le percentuali di esiti non
positivi della gravidanza:
MALFORMAZIONI
danni apparato riproduttivo
ed endocrino
minori
mutagenesi
maggiori
TOSSICI AMBIENTALI
Ritardo crescita intrauterina
difetti funzionali
sistema nervoso centrale
morte
embrionale
cancerogenesi
fetale
sistema immunitario
sistema endocrino
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
perdita dopo l’impianto
35%
difetti maggiori alla nascita
4% al parto
7% a 1 anno
difetti minori alla nascita
14%
basso peso alla nascita
7%
mortalità infantile (entro l’anno)
1,4%
funzioni neurologiche anomale
16-17%
MUTAZIONI & ABERRAZIONI
MACROLESIONI
Alterazioni
numeriche dei
cromosomi
(aneuploidie)
Alterazioni
strutturali dei
cromosomi
(delezioni,
riarrangiamenti)
MICROLESIONI
Alterazioni Alterazioni
qualitative qualitative
(sostituzioni) (addizioni o
delezioni)
Mutageni 
mutazioni.
sono gli agenti che causano
Clastogeni 
sono gli agenti che causano
aberrazioni cromosomiche.
Aneugeni 
sono gli agenti che causano
aneuploidia o poliploidia.
MUTAZIONI SILENTI
I loro effetti non sono manifesti: sono silenti anche
quelle che, pur modificando la sequenza
primaria di una proteina non ne modificano il
comportamento, oppure le mutazioni a carico
della sequenza del DNA intronico.
1. Non ha effetti sul fenotipo;
2. non ha effetti sulla sequenza aminoacidica a
causa della ridondanza del codice genetico.
MUTAZIONI MISSENSE
Cambiamenti nella sequenza nucleotidica del DNA
che alterano uno o più codoni cosicché aminoacidi
differenti sono inseriti in un polipeptide.
MUTAZIONI NONSENSE
Viene alterata la sequenza di un codone cosicchè
non è codificato alcun aminoacido; termina quindi
la catena polipeptidica.
I tre codoni nonsense nel mRNA sono: UAG
(amber codon), UAA (ochre codon) e UGA (umber
codon).
CASI CELEBRI
TALIDOMIDE
DIETILSTIBESTROLO
ALCOL
sindrome fetale da alcol
effetti fetali da alcol
COCAINA
ACIDO RETINOICO
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
ETANOLO
La sindrome fetale da alcol (SFA) comprende dismorfismi
cranio-facciali, ritardi della crescita intrauterina e postnatale, ritardo nello sviluppo psicomotorio e intellettivo.
Il Q.I. medio è di 68.
L’espressione completa della sindrome è stata osservata
solo in bambini nati da madri alcolizzate e l’incidenza
tra le alcoliste è del 2,5 %.
E’ verosimile che il livello di assunzione di etanolo atto a
causare SFA sia di circa 100 g/die.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
L’esposizione in utero è stata associata ad un
largo spettro di effetti, incluse isolate
malformazioni tipiche della SFA e più moderate
forme di disordini neurologici e comportamentali,
note come effetti fetali da alcol (EFA). Non è ben
noto quali siano le cause, ma è comune l’evidenza
di un eccesso di morte cellulare in popolazioni
cellulari sensibili.
Shenefelt, 1972
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
PRINCIPI DI TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
Periodo critico di suscettibilità
Queste malformazioni sono indicative di danni della
placca neurale anteriore, la cui formazione
nell’ectoderma
determina
la
comparsa
dell’organogenesi.
Questo è il periodo di maggior suscettibilità alle
malformazioni e si estende (nell’uomo) dalla 3a alla 8a
settimana di gestazione.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
La fine dell’organogenesi dà inizio al periodo fetale
(56°-58° giorno di gestazione) che è caratterizzato da
differenziazione tissutale, crescita e maturazione
funzionale.
La formazione degli organi non è ancora completa, ma
tutti gli organi sono presenti e grossolanamente
riconoscibili.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
Alterazioni strutturali maggiori durante questo periodo
sono dette deformazioni (variazioni di strutture
altrimenti normali).
Ad esempio, le estremità possono essere imprigionate
da lacci amniotici, avvolgimenti del cordone ombelicale
o evidenziare alterazioni vascolari con perdita delle
strutture distali.
VI RINGRAZIO PER
L’ATTENZIONE