Patologia generale Anno Accademico 2009-2010 6a lezione Anomalie metabolismo aminoacidi Cenni funzioni aminoacidi • • • • • Sintesi proteine Precursori ormoni e trasmettitori Sintesi purine, amine, eme… Produzione energia Produzione urea Anomalie metabolismo aminoacidi Possono condurre a importanti patologie • Una carenza di aminoacidi essenziali (non sintetizzati dall’organismo) • Un eccesso di aminoacidi • Il difetto di carrier specifici • L’iperproduzione di urea (deriva dal catabolismo aminoacidico) Anomalie metabolismo aminoacidi Fenilchetonuria Nella fenilchetonuria è bloccata la conversione dell’AA fenilalanina (Phe) in tirosina. Come conseguenza , aumenta la concentrazione di Phe (sino a 1 mmol/L) che viene catabolizzata da una via alternativa in fenilpiruvato che compare nelle urine (fenilchetonuria) L’accumulo di Phe blocca il trasporto di alcuni AA che rimangono sequestrati nei tessuti e non raggiungono il SNC con severe alterazioni dello sviluppo cerebrale. Inoltre il difetto di sintesi di tirosina conduce a deficit di melanina con intolleranza alla luce. Anomalie metabolismo aminoacidi Alcaptonuria Difetto ereditario del catabolismo dell’acido omogentisico con danno da accumulo dei tessuti mesenchimali di un caratteristico pigmento bruno. Patogenesi deficit di una diossigenasi dell’ acido omogentisico con mancata escrezione dell’acido omogentisico. Questo acido ossida facilmente a un pigmento quinonoide bruno (soprattutto in un range alcalino, da qui il nome “alcaptonuria”). Nell’organismo, il pigmento bruno è formato dall’enzima p-difenol ossidasi. Questo pigmento diffonde nei tessuti ricchi di collagene, in particolare la cartilagine. Anomalie metabolismo aminoacidi Alcaptonuria Anomalie metabolismo carboidrati Glicogenosi Disordini dei depositi di glicogeno Tipo I-VIII Galattosemia Difetto di metabolismo del galattosio con danni al fegato, cervello, cristallino Intolleranza al fruttosio Intolleranza ereditaria al fruttosio con danno epatico sino alla cirrosi Deficit fruttosio1-6 difosfatasi Un deficit enzimatico impedisce la sintesi di glucosio (solo glicogenolisi possibile) con ipoglicemia, crisi epilettiche, chetosi, acidosi lattica Anomalie metabolismo carboidrati Glicogenosi tipo I Anomalie metabolismo lipidi 1) Lipidosi Disordini del metabolismo lipidico in cui il difetto di enzimi o altre proteine ne provoca l’accumulo Malattia di Gaucher Malattia di Niemann- Pick Malattia di Krabbe Leucodistrofia metacromatica Malattia di Fabry Gangliosidosi Anomalie metabolismo lipidi 2) Iperlipoproteinemie Disordine del metabolismo lipidico in cui una o più frazioni lipidiche sieriche sono aumentate. Si distinguono: • Forme primitive su base genetica • Forme secondarie da •Diabete mellito •Alcolismo •Obesità •Cirrosi biliare primitiva •Sindrome nefrotica •Ipotiroidismo Anomalie metabolismo lipidi Iperlipoproteinemie Tipo I Aumento di chilomicroni e TG da deficit Lipoproteinlipasi Tipo II Aumento colesterolo da deficit recettori LDL Tipo III Aumento VLDL (disbetalipoproteinemia) da deficit Apoproteina E Tipo IV Aumento VLDL da deficit metabolismo VLDL Tipo V Aumento chilomicroni e VLDL; patogenesi ignota LCAT Molto aterogena Molto aterogena Aumento TG e riduzione Colesterolo da deficit di LCAT LCAT: Lecitin colesterolo acil transferasi Anomalie metabolismo lipidi Aterosclerosi Alterazione strutturale delle arterie caratterizzata da depositi lipidici che diffondono dall’intima alla media, fiboris diffusa e aspetti di infiammazione cronica Anomalie metabolismo lipidi Aterosclerosi Fattori di rischio modificabili 1. Iperlipidemia 1. Ipertensione arteriosa 2. Fumo di sigaretta 3. Diabete mellito Fattori di rischio costituzionali •Età •Sesso •Ereditarietà Anomalie metabolismo lipidi Aterosclerosi 1) Placca lipidica Aumento LDL Accumulo LDL nello spazio subintimale ove avviene il processo di ossidazione Fagocitosi delle Ox-LDL via recettore scavenger dei macrofagi Accumulo sub-intimale di cellule schiumose (foam cells) Anomalie metabolismo lipidi Aterosclerosi 2) Placca aterosclerotica I macrofagi tentano inutilmente di digerire il colesterolo che cristalizza Molti macrofagi sono distrutti da linfociti T citotossici I macrofagi superstiti liberano citochine (IL-1; endotelina 1) che stimolano i miociti dell’intima e della media a produrre collagene con fibrosi attorno all’ateroma e stabilizzazione della parete del vaso. Si può verificare distruzione locale di endotelio (macrofagi e linfociti) con produzione di trombi anche occludenti Anomalie metabolismo lipidi Aterosclerosi 3) Patogenesi placca ulcerata Apoptosi graduale dei miociti del tessuto fibroso attorno all’ateroma Rilascio di metalloproteinasi (macrofagi) con digestione del tessuto fibrosola placca diviene instabile La placca si gonfia per sanguinamento interno, se il processo è rapido il rischio è di stenosi del vaso e innesco dell’aggregazione piastrinica e formazione di coaguli Le piastrine rilasciano Platelet Derived Growth Factor (PGDF) che stimola la proliferazione di miofibroblasti con sclerosi riparativa. Se ciò non accade, la placca si ulcera con formazione di un trombo occlusivo. Anomalie metabolismo lipidi Aterosclerosi Anomalie metabolismo lipidi Iperuricemia Disordine metabolico caratterizzato da elevati livelli sierici di acido urico da alterato metabolismo delle purine Anomalie metabolismo lipidi Iperuricemia Anomalie metabolismo lipidi Iperuricemia 1. Infantile (Sdr di Lesch-Nyhan) • • • • • Difetto X linked (trasmesso ai maschi) Nefropatia gottosa (da precipitazione di urati) Quadriplegia spastica Atetosi Alteazioni mentali (aggressività, automutilazioni) Anomalie metabolismo lipidi Iperuricemia 2. dell’adulto • Da ridotta escrezione renale di ac.urico • Da aumentata sintesi di ac.urico • Endogena (aumento attività enzimatica) • Esogena (aumentato introito) Iperuricemiacristallizzazione ac.uricofagocitosi neutrofiladanno lisosomiale con liberazione di proteasi che alimentano la flogosi Anomalie metabolismo lipidi Iperuricemia 3. Secondaria • • • • Leucemia Anemia emolitica Chemioterapia Insuff.renale cronica Patologia generale Anno Accademico 2009-2010 6a lezione