PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA
Cattedra di Pediatria
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi di Chieti
Diabete Mellito di tipo 1
F. Chiarelli
Diabete Mellito di tipo 1
Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle
malattie croniche più frequenti.
Gli obiettivi più importanti che i pediatri
diabetologi perseguono sono:
• ottenere il miglior controllo glicemico e
metabolico possibile,
• ridurre significativamente la prevalenza delle
complicanze,
• fare in modo che la malattia interferisca il
meno possibile sulla qualità di vita del bambino
e della sua famiglia.
Definizione
Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit
assoluto o relativo di insulina che conduce ad una
elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio
nel sangue (iperglicemia).
È una malattia cronica autoimmune nella quale si
verifica una progressiva distruzione delle cellule
beta del pancreas endocrino.
La definizione di diabete mellito e di intolleranza
glucidica è riassunta nella tabella 1.
Tabella 1
Diabete
MMOL/L
MG/DL
glicemia a digiuno
> 7.0
> 126
> 11.1
> 200
6.1-7.0
118-126
glicemia random o 2 ore
dopo carico di glucosio
Intolleranza al glucosio
glicemia a digiuno
Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA)
• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)
• Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)
• Diabete gestazionale
•Altri tipi specifici:
Difetti genetici della funzione cellulare (MODY)
Diabete associato a malnutrizione (MRDM)
Sindromi con insulino-resistenza
Intolleranze transitorie al glucosio (può essere
indicativo di diabete latente)
Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..)
Associato con malattie genetiche/sindromi
Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)
Diabete neonatale
Tabella 2
CARATTERISTICHE
T1DM
T2DM
MODY
Età
Tutte
Pubertà
Pubertà,
<25 aa
Esordio
Acuto,
insidioso
Insulino-dipendenza
Secrezione d’insulina
Genetica
Permanente
Assente
Poligenica
Distribuzione
Tutti
Frequenza
>90%
Associazioni
Variabile
Lieve
rapido
da lieve a
grave
grave
Autoimmunità,
chetosi
Variabile
Variabile
Variabile
Variabile
Poligenica
Gruppi etnici
a rischio
<10%
(Giappone 80%)
Obesità,
Acantosi
nigricans
A. D.
Caucasici
Rara
Rare
Casi/100000/anno
50
40
30
20
10
0
Epidemiologia
Epidemiologia
Per studiare l’epidemiologia del diabete in età
pediatrica sono stati istituiti:
• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale
coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti
nei 5 continenti),
• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato
dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni
d’Europa)
Nel nostro Paese:
• RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)
Nuove acquisizioni
• Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in
molti Paesi (circa 3-5% per anno)
• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia
e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima
metà degli anni ’80
• Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi
invernali)
• Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche
• In alcuni Paesi è stata osservato un significativo
incremento dell’incidenza nei primi 5 anni
• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e
femmine
Storia naturale
Fattori genetici
•Familiarità della malattia
• Associazione con antigeni di
istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)
•Possibili geni candidati (Tabella 3)
Tabella 3
LOCUS
IDDM 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
CROMOSOMA
6p21
11p15
15q26
11q13
6q25
18q21
2q31
6q27
3q21-q25
10p13-q11
14q24-q31
2q33
2q34-q35
6q21
7p13
GENE CANDIDATO
HLA
Insulin VTNR
CTLA-4
Fattori ambientali
Fattori ambientali (aumento di incidenza in
popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie
in alcune regioni, etc.):
• Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)
• Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine,
vitamina D, altri)
• Tossine
I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei
meccanismi autoimmunitari che conducono alla
distruzione delle beta-cellule
Meccanismi autoimmunitari
 Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule
insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte
dei soggetti con T1DM di recente diagnosi
 Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF)
predicono un rischio del 40-60% nei successivi
5-7 anni
 Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti
nel periodo di “prediabete”
 Quando sono presenti anticorpi multipli, la
capacità predittiva aumenta
Sintomatologia
Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella
maggiorparte dei bambini con:
• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi)
• polidipsia
• iperfagia
• dimagrimento
In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune
circostanze può avere un’insorgenza atipica.
Indagini
Cliniche e Laboratoristiche
• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia,
emoglobina glicosilata
• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula,
ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD,
anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)
• Fattori di rischio personali e familiari (obesità,
storia familiare di diabete mellito di tipo 1
e/o 2, caratteristiche di trasmissione
autosomica dominante, MODY)
Terapia insulinica
Gli scopi del trattamento insulinico del diabete
mellito di tipo 1 in età evolutiva sono:
• Normalizzare la glicemia
• Evitare l’ipoglicemia
• Assicurare una buona crescita
Sedi di iniezione dell’insulina
• Addome: sede da
preferire
• Parte anteriore delle
cosce e glutei
(quadrante
laterale esterno)
• Parte laterale delle
braccia
L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni
giorni nello stesso sito distanziando le sedi della
somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia
Glicemia mg/dl
Glicemia e Insulinemia
140
130
110
100
90
80
Insulina pmol/L
Colazione
Pranzo
Cena
540
480
400
320
240
160
80
0
07:00
12:00
Tempo (ore)
18:00
24:00
07:00
Hirsch et al. Diabetes Care, 1990
Preparazioni di insulina
 Insulina ad azione rapida:
inizio veloce
rapido picco
breve durata d’azione
 Insulina intermedia
inizio ritardato
picco più lento
durata d’azione lunga
Insulina ultralenta
inizio molto ritardato
picco più basso
durata d’azione molto lunga
Prospettive future
Nuove vie di somministrazione:
• Infusione continua sottocutanea
• Somministrazione per via inalatoria
• Somministrazione orale
• Terapia combinata
Trapianto di pancreas e di insule
Terapia genica
Malattie e condizioni associate
• Malattie cutanee associate al diabete
• Osteopenia
• Problemi odontoiatrici
• Cura dei piedi
• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto
ed ipotiroidismo, morbo di Graves)
• Morbo di Addison
• Gastrite atrofica
• Malattia celiaca
• Altre malattie autoimmuni
Complicanze
• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5
anni dopo l’esordio del diabete) possono
evidenziarsi le prime alterazioni strutturali
e funzionali relative alle complicanze
microvascolari.
• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia
diabetica è costituita principalmente dalla
microangiopatia (microcircolo retinico e
glomerulare)
• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia
sono le altre due principali complicanze
tardive
Retinopatia diabetica
• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni
di malattia
• Una retinopatia a rischio di cecità può
potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di
malattia
• Le metodiche più sensibili per lo screening delle
precoci lesioni retiniche sono rappresentate
dalla retinografia e dalla fluoroangiografia.
• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di
diabete in soggetti con inizio in epoca
prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli
altri (Berlin Retinopathy Study)
• I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni
Nefropatia diabetica
• L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e
raggiunge un picco intorno ai 20 anni
• Comporta un aumento del rischio di mortalità
che non è solo legato all’insufficienza renale ma
anche all’aumentata incidenza di problemi
cardiovascolari
• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta
da una fase clinicamente silente ma
caratterizzata da un’escrezione di albumina
urinaria nel range microalbuminurico (20-200
g/min)
Microalbuminuria
• Non è sempre predittiva di proteinuria persistente
• Si definisce Microalbuminuria persistente:
AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive
di urine della notte in 6 mesi
• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12
mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5
anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2
anni di malattia se l’esordio avviene dopo la
pubertà
• La microalbuminuria è associata ad alterazioni
anatomopatologiche (ispessimento memebrana
basale glomerulare, espansione mesangio).
• Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la
progressione di tali lesioni
Fattori di rischio
I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia
in età pediatrica sono:
• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo,
IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici)
• Fattori vascolari
• Fattori genetici
Strategie di prevenzione
Le strategie in grado di prevenire e migliorare
l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono:
• Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva,
DCCT)
•Terapia antiipertensiva
• Alimentazione
Follow-up
Il follow-up raccomandato nei bambini ed
adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include:
• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio
puberale, pressione arteriosa)
• Valutazioni annuali (colesterolo totale,
colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina,
funzionalità tiroidea, autoanticorpi antitiroide, markers sierologici di malattia celiaca,
immunoglobuline)
•Valutazioni al raggiungimento della pubertà:
fotografia del fundus e fluoroangiografia
escrezione urinaria di albumina (AER)