Sicurezza dei prodotti per il
trattamento del Tabagismo
Last updated March 2011.
Traduzione: G. Mangiaracina (Sapienza University of Rome)
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Gruppo di lavoro della sezione "Sicurezza"
Neal Benowitz (Chair)
Carolyn Dresler
Steve S Hecht
John Hughes
Anne M Joseph
Jacques Le Houezec
Cheryl Oncken
Maxine Stitzer
University of California San Francisco, USA
Arkansas Department of Health, USA
University of Minnesota, USA
University of Vermont, USA
Minneapolis VA Medical Center, USA
Freelance consultant (France), and University
of Nottingham, UK
University of Conneticut, USA
Johns Hopkins University, USA
Last updated March 2011. Traduzione: G. Mangiaracina (Sapienza University of Rome)
Last updated March 2011.
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Nicotina vs. Tabagismo
• L’effetto principale della Nicotina è la dipendenza, che fa
mantenere del tempo il consumo di tabacco1-2
• Altre sostanze tossiche del fumo, non la Nicotina, sono
responsabili dei maggiori danni alla salute3,4
– oltre 4000 sostanze chimiche
– catrame, monossido di carbonio, gas irritanti e ossidanti
– oltre 80 carcinogeni (11 sono carcinogeni di "Gruppo 1")5
• La dipendenza da Nicotina fa mantenere l’esposizione
dei fumatori alle sostanze tossiche del tabacco.
1 USDHHS. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addition. 1988.
2 Royal College of Physicians. London: 2008.
3 Benowitrz. In Nicotine Safety and Toxicity; pp 185–195 NY: OUP.
4 Hoffman and Hoffman. J Toxicol Environ Health 1997; 50: 307–64.
5 Smith et al. Food Chem Toxicol 2003; 41: 807–817.
Last updated March 2011.
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Nicotina e Cancro
• La Nicotina non è causa di cancro di per sé. 1-2
• I rischi di tumore per l’uso di NRT per breve tempo, sono
insignificanti in rapporto ai rischi del fumare.
• Altri costituenti del fumo di tabacco sono ritenuti
responsabili nella induzione di tumori. 3,4
1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.
2 Surgeon General's report 2010
3 Hoffman and Hecht. IN Handbook of Experimental Pharmacolgy, pp 63–102; 1990 Heidelberg: Springer-Verlag
4 Hecht. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1194–1210.
Last updated March 2011.
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Nicotina e Cancro
• Studi eseguiti su roditori dimostrano che in condizioni normali la
Nicotina non è cancenogena.1
• Cancerogeni, per le nitrosammine derivate dalla Nicotina si
possono formare nel corpo in determinate condizioni. 2-4
- i livelli sarebbero bassi e rappresentano un rischio minimo durante
l'uso di NRT nel breve termine
- sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire il rischio associato
all'uso di NRT nel lungo termine.
• La Nicotina può inibire l'apoptosi (morte cellulare) e attivare
l'angiogenesi cellulo-tissutale nei test sperimentali su animali. 5-9
• Ciò potrebbe, in teoria, promuovere la diffusione dei tumori,
tuttavia questo rischio non è stato documentato nell'uomo.
1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.
2 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303.
3 Hecht et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12493-12497.
4 Carmella et al. Carcinogenesis 1997; 18: 101–106.
Last updated March 2011.
5 Porubin et al. J Agric Food Chem, 2007; 55: 7199-7204.
6 Stepanov et al. Cancer Res. 2009; 69: 8236-8240.
7 Cooke. Life Sci, 2007; 80: 2347-2351.
8 West et al. J Clin Invest, 2003; 111: 81-90.
9 Dasgupta et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: 6332-6337.
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Fumo e malattie cardiovascolari
• Fumare incrementa il rischio di malattie cardiovascolari.
• I fattori Fumo-correlati contribuiscono al rischio CV:
–
–
–
–
Incremento della trombogenesi
Monossido di carbonio (ipossia degli endoteli)
Danno ossidativo
Iperlipidemia.
• Smettere di fumare riduce significativamente il rischio
entro 1–3 anni.1-2
• Smettere di fumare usando NRT produce un effetto
favorevole su questi fattori incentivanti.3
1 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1990; 322: 213–217.
2 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1985; 313: 1511–1514.
3 Ludviksdottir et al. J Intern Med. 1999; 246: 61–66.
Last updated March 2011.
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NRT e malattie cardiovascolari
• La NRT può essere usata in sicurezza dalla maggioranza
dei soggetti con malattie cardiovascolari, anche se
continuano a fumare.1–3
• Le meta-analisi non mostrano alcuna differenza nelle
percentuali di IMA tra utilizzatori di NRT in cerotti e
placebo.4-6
– N.B. Nella maggiorparte degli studi si escludono in partenza i
pazienti con malattie CV.
• I benefici della NRT superano i rischi, anche in fumatori
con malattie cardiovascolari.7–9
1 Joseph et al. N Engl J Med. 1996; 335:1792–1798.
2 Tzivoni et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12:239–244.
3 Working Group. Arch Intern Med. 1994; 154:989–995.
4 Greenland et al. Drug Saf. 1998; 18: 297–308.
Last updated March 2011.
5 Mills et al. Tob Induc Dis. 2010; 8: 8.
6 Hays & Ebbert. Drugs. 2010; 70: 2357-2372.
7 Benowitz. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: 91-111.
8 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441.
9 Hubbard et al. Tob Control. 2005; 14: 416–21.

Fumo, NRT e gravidanza
• Il fumo materno è associato ad una gravidanza sfavorevole e a
conseguenze per i nascituri.1–5
• Molte sostanze tossiche nel fumo di tabacco potrebbero essere
responsabili.
• La Nicotina è un potenziale teratogeno fetale.
• La Nicotina può contribuire a complicanze ostetriche in gravidanza
per le donne e alla morte improvvisa del lattante in culla.6,7
• I vantaggi della NRT sono superiori ai rischi del fumo in gravidanza:8
– ridurre o eliminare l'esposizione del feto alle sostanze tossiche del
fumo di tabacco;
– ridurre la dose complessiva e la durata dell'esposizione alla
Nicotina.
1 USDHHS. Surgeon General's Report. 2001.
2 Steyn et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006; 20: 90-99.
3 Fried et al. Neurotoxicol Teratol. 1998; 20: 293-306.
4 Jacobsen et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2453-2464.
Last updated March 2011.
5 Romano et al. Pediatrics, 2006; 117: 2101-2110.
6 Slotkin et al.. Brain Res Bull. 1995; 38: 69-75.
7 Slotkin et al. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2462-2475.
8 Benowitz & Dempsey. Nicotine Tob Res. 2004; 6 Suppl 2: S189-202.
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NRT: Nicotine Replacement Therapy
• La NRT rilascia Nicotina senza le altre sostanze tossiche
del tabacco.1
• La NRT aiuta a controllare i sintomi dell’astinenza.2
• La dose di Nicotina rilasciata dalla NRT è bassa e gestita
più gradualmente rispetto al fumare, e questo ne riduce il
potenziale addittivo.1,3
1 Benowitz & Gourlay. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431.
2 Silagy et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000146.
3 Le Houezec. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 811-819.
Last updated March 2011.
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Livelli plasmatici di Nicotina (Fumo e NRT)
14
12
Livelli di Nicotina
( ng/ml )
10
8
Sigarette
Gomme 4 mg
6
Gomme 2 mg
4
Inhaler
Spray nasale
Cerotto
2
0
5
10
15
20
25
30
Fonte: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther. 1996; 72: 51-81.
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Minuti
Propensione all’abuso di NRT
• La prevalenza in termini di abuso e dipendenza dai
prodotti che rilasciano Nicotina è nullo (cerotto) o molto
basso (<10% gomme, spray nasale, inhaler).1
• Sembra essere maggiore con prodotti che rilasciano
Nicotina rapidamente, ma sempre meno delle sigarette.2–4
• Anche se si dovesse creare una dipendenza, vi è
comunque un beneficio generale per la salute se la
persona non fuma più.
1 West et al. Psychopharmacology. 2000; 149: 198-202.
2 Stitzer & de Wit. In: Benowitz, NL. Nicotine Safety and Toxicity. pp. 1998 119-131 New York, Oxford University Press.
3 Henningfield & Keenan. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: 743-750.
4 Hughes. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998; pp. 147-157. New York: OUP
Last updated March 2011.
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Sicurezza del Bupropione
• Il Bupropione è generalmente ben tollerato dai fumatori.
• I benefici nella cura del tabagismo con Buproprione
superano i rischi del Buproprione stesso nella grande
maggioranza dei fumatori.1–3
• I trial clinici relativi all’impiego di Bupropione nei fumatori
con malattie cardiovascolari non evidenzia significativi
effetti cardiovascolari collaterali avversi.4-5
• I dati sulla sicurezza in gravidanza sono inconcludenti.
• La tendenza a dipendere dal Bupropione è insignificante.6–9
1 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-1202.
2 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-691.
3 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.
4 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441.
5 Tonstad et al. Eur Heart J. 2003; 24: 946-955.
Last updated March 2011.
6 Peck et al. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7: 469-78.
7 Miller & Griffith. Psychopharmacology. 1983; 80: 199-205.
8 Margolin et al. Drug Alcohol Depend. 1995; 40: 125-31.
9 Rush et al. Exp and Clin Psychopharmacol. 1998; 6: 32-44.

Sicurezza della Vareniclina
• La Vareniclina è generalmente ben tollerata dai fumatori1-3
• L’effetto indesiderato più comune è la nausea (30-40%),
talvolta il vomito.4-6
• La Vareniclina è autorizzata per tutti i fumatori di età 18
anni, eccetto quelli con grave danno renale, gravide o
fumatrici che allattano al seno.
• Delle segnalazioni sono state pubblicate dopo alcuni report
per disturbi psichiatrici, incluso il suicidio, nei fumatori che
assumevano Vareniclina, ma non vi sono state conferme
negli studi.7-8
1 Williams et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 793-801.
2 Cahill et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD006103.
3 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-54.
4 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.
Last updated March 2011.
5 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. Erratum in: JAMA, 2006; 296: 1355.
6 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.
7 Gunnell et al. BMJ. 2009; 339: b3805.
8 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-154.

Sicurezza di altri farmaci
• La Nortriptilina, la Moclobemide e la Clonidina, negli
studi di smoking cessation, su fumatori in buona salute,
si sono dimostrati sicuri nelle dosi approvate per il
trattamento della depressione e dell’ipertensione.1-5
• Non approvate dall’autorità di regolamentazione per un
tale uso.
• Questi farmaci manifestano tossicità severa in overdose.
1 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD000031.
2 Hughes et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 491-499.
3 Berlin et al. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 444-452.
4 Gourlay et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000058.
5 Fiore. Respir Care. 2000; 45: 1200-1262.
Last updated March 2011.

Fumo concomitante
• L’uso di NRT, Bupropione o Vareniclina concomitante
alla prosecuzione del fumare è ben tollerato.1–7
• Il numero di sigarette fumate va diminuendo sin
dall’inizio.
• Ciò potrebbe tornare utile nella riduzione del rischio.
• Tali benefici non sono ancora stati scientificamente
provati.
• La riduzione assistita di NRT aumenta la cessazione in
seguito.8-12
1 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 958-962
2 Bjornson-Benson et al. Addict Behav. 1993; 18: 491-502.
3 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-202.
4 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-91.
5 Zevin et al. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 87-96.
6 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.
Last updated March 2011.
7 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63.
8 Bolliger et al. BMJ. 2000; 321: 329-333.
9 Wennike et al. Addiction. 2003; 98: 1395-1402.
10 Batra et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 689-696.
11 Rennard et al. Nicotine Tob Res. 2006; 8: 555-564.
12 Kralikova et al. BMC Public Health. 2009; 9: 433.

Sigarette a "basso rischio"
• Includono le sigarette "light" e quelle a basso livello di catrame,
nonché nuovi prodotti che erogano nicotina con tabacco a
combustione minima.
• Le sigarette a basso tenore di catrame non hanno mostrato di
ridurre sostanzialmente i rischi del fumo sulla salute, ma forniscono
nicotina sufficiente a sostenere la dipendenza.1-6
• Alcuni prodotti nuovi possono fornire livelli minori o inferiore di
sostanze tossiche, ma alcuni producono più monossido di carbonio.
Non è dimostrato che riducano i rischi del fumo o che siano di aiuto
alla cessazione.7-9
• I farmaci per la cura del tabagismo sono più sicuri di qualsiasi
sigaretta a "basso rischio".
1 NCI Monograph 13. 2001.
2 NCI Monograph 7. 1996.
3 Hecht et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 693-698.
Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1568.
4 Benowitz et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;
14: 1376-1383.
Last updated March 2011.
5 Bernert et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 729-738.
6 Blackford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1799-1804.
7 Fagerström et al. Tob Control. 2000; 9: 327-333.
8 Pauly et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 967-979.
9 Buchhalter & Eissenberg. Nicotine Tob Res. 2000; 2: 39-43.

Dispositivi di erogazione elettronica di Nicotina
• I dispositivi di erogazione elettronica di Nicotina agiscono
principalmente a livello orofaringeo.
• La dose sistemica di Nicotina rilasciata è relativamente
piccola, ma la quantità di Nicotina nelle cartucce è
consistente (più di 16-18 mg).1
• Alcuni contaminanti come le nitrosammine tabacco
specifiche (TSNA) rinvenuti in alcuni prodotti, suscitano
preoccupazioni per la salute.2
• Alcuni casi clinici, indagini e piccoli studi sembrano indicare
che possano aiutare i fumatori a smettere.3-6
• Sono necessari la standardizzazione dei prodotti (vigilanza
regolamentata) ed ulteriori studi clinici e non.2
1 Bullen et al. Tob Control. 2010; 19: 98-103.
2 Etter et al. Tob Control. 2011; 20: 243-248.
3 Etter. BMC Public Health. 2010; 10: 231.
Last updated March 2011.
4 Siegel et al. Am J Prev Med. 2011; 40: 472-475.
5 Trtchounian et al. Nicotine Tob Res. 2010; 12: 905-912.
6 Vansickel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 1945-1953.

Tabacco non da fumo (smokeless tobacco)
• Il tabacco da fiuto o da masticare è stato suggerito come un
aiuto potenziale per la riduzione del danno per smettere di
fumare.1
• Tali prodotti tuttavia sono noti come causa di tumori orali.2–3
• Le variazioni dicomposizione tra i vari paesi può significare
che la nocività dello smokeless tobacco è altrettanto
variabile.4–7
• Lo smokeless tobacco dà dipendenza e non è raccomandato
come ausilio per smettere di fumare.
• La sicurezza e l'efficacia della NRT, del Bupropione e della
Vareniclina sono meglio dimostrate.
1 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.
2 International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs Vol. 89. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines. 2007.
3 US Surgeon General. Public Health Service, Bethesda, MD, NIH Publ. No. 86-2874, 1986
4 Hecht. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 559-603.
5 Hoffmann et al. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1832-1869.
6 Osterdahl. International Agency for Research on Cancer Scientific Publications 105, 235-237, 1991.
7 Stepanov et al. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 1773-1782.
Last updated March 2011.
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Farmacoterapia long-term
• L’obiettivo di una farmacoterapia a lungo termine è
quello di sostituire il fumare.1-3
• L’uso long-term di NRT, Bupropione o Vareniclina è
probabilmente più sicuro rispetto al fumare, ma l’efficacia
non è stata ancora ben dimonstrata.4-7
• L’esperienza con Buproprione long-term nella cura della
depressione suggerisce che risulta ben tollerato.6
• Vi è evidenza di un rischio alla salute persistente, anche
con una prolungata riduzione delle sigarette.8
1 Anderson & Hughes. Addiction. 2000; 95 Suppl 1: S9-11.
2 IOM report. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Washington DC, 2001.
3 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.
4 Stead & Lancaster. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3): CD005231.
5 Murray et al. Chest. 1996; 109: 438-445.
6 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.
7 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.
8 Godtfredsen et al. J Epidemiol Community Health. 2003; 57: 412-416.
Last updated March 2011.

Sicurezza negli adolescenti
• Molti adolescenti sono dipendenti dalla Nicotina.1
• Vi sono scarse ragioni per credere che si spossano
correre maggiori rischi con la NRT, il Bupropione o la
Vareniclina negli adolescenti fumatori rispetto agli adulti.
• L’efficacia della NRT e del Bupropione negli adolescenti
non è ancora dimostrata.2-10
• L’efficacia della Vareniclina negli adolescenti non è stata
ancora studiata.
1 USDHHS. A Report of the Surgeon General. 1994.
2 Colby & Gwaltney. JAMA. 2007; 298: 2182-2184.
3 Hanson et al. Nicotine Tob Res. 2003; 5: 515-526.
4 Hanson et al. Drug Alcohol Depend. 2008; 95: 164-168.
5 Killen et al. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 729-735.
Last updated March 2011.
6 Monuteaux et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1094-1101.
7 Moolchan et al. Pediatrics. 2005; 115: e407-e414.
8 Muramoto et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: 1068-1074.
9 Roddy et al. Tob Control. 2006; 15: 373-376.
10 Upadhyaya et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43: 199-205.

Raccomandazioni
• A tutti i fumatori, anche a quelli con patologie
cardiovascolari in atto, dovrebbe essere offerta una
terapia con sostituti della nicotina, Bupropione o
Vareniclina per aiutarli a smettere.
• Le fumatrici in gravidanza vanno incoraggiate a tentare
di smettere con interventi educazionali e
comportamentali prima di utilizzare un approccio
farmacologico. Se tali tentativi di smettere non hanno
successo, i rischi e i benefici della terapia farmacologica
vanno considerati e spiegati alla donna. La decisione di
utilizzare un trattamento farmacologico va presa dopo
discussione tra la donna e il suo medico.
Last updated March 2011.
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Campi per ulteriori ricerche
•
•
•
•
•
•
Sicurezza della NRT e di altri farmaci per la terapia del tabagismo in
gravidanza, compreso l'impatto sulla salute e lo sviluppo dei neonati di
madri che hanno ricevuto farmaci durante la gravidanza.
Studi preclinici e clinici sul ruolo della Nicotina vs. altre sostanze tossiche
nella comparsa di SIDS.
Sicurezza del Bupropione in gruppi ad alto rischio (gravidanza, abuso di
alcool, storia di lesioni cerebrali ictus o altro).
Sicurezza della Vareniclina in gruppi ad alto rischio (malattie psichiatriche,
malattie cardiovascolari, abuso di alcol e droghe, gravidanza)
Sicurezza di Nicotina e altri farmaci nel trattamento degli adolescenti
fumatori.
Effetti benefici e nocivi sulla salute dei nuovi dispositivi per la
somministrazione di Nicotina, compreso il loro potenziale uso nel
cominciare a fumare (negli adolescenti), che possano fare aumentare
l'assunzione di Nicotina con l'uso concomitante di sigarette, e potenziali
effetti nocivi sulla cessazione del fumo (cioè cambiare invece di smettere).
Last updated March 2011.
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Campi per ulteriori ricerche
• Sviluppo di biomarcatori di esposizione e surrogate-markers degli
effetti sulla salute del tabacco e dei prodotti affini.
• Sicurezza a lungo termine della NRT o di altri farmaci che
potrebbero essere usati per ridurre il fumo di sigaretta o mantenere
l'astinenza dal tabacco.
• Sicurezza ed efficacia di prodotti del tabacco per uso orale (ad es. lo
snus) per smettere di fumare, per la riduzione del danno o per
alleviare i momenti di crisi durante l'astinenza temporanea.
• L'uso dei nuovi prodotti del tabacco e il tabacco da masticare non
per motivi terapeutici, mina la motivazione a smettere?
• Studi più rigorosi dell'impiego di Vareniclina nei soggetti con disturbi
psichiatrici, includendo studi prospettici.
• Migliori studi epidemiologici sul rapporto cessazione e riduzione del
rischio.
Last updated March 2011.
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