LA FILTRAZIONE
LEZIONI DI CONTROLLO E SICUREZZA
DEI PROCESSI PRODUTTIVI IN AMBITO
FARMACEUTICO
PROF. SANDRA VITOLO
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Nella produzione di ingredienti farmaceutici attivi (API: Active Pharmaceutical Ingredients) la
filtrazione segue lo stadio di cristallizzazione e provvede alla separazione del prodotto solido
cristallizzato dalla soluzione madre. Oltre alla separazione del prodotto solido, nello stadio di
filtrazione si procede, se necessario, ad operazioni di lavaggio del solido per eliminare le
impurezze.
Il solido separato verrà avviato alla successiva operazione di essiccamento per rimuovere la
frazione residua di solvente trattenuto dal solido filtrato umido in modo da ottenere un solido secco
stabile da avviare al confezionamento o ad ulteriori lavorazioni (ad esempio macinazione) per
completare la fabbricazione della forma farmaceutica finale.
OBIETTIVI E MODALITÀ DI FILTRAZIONE
La filtrazione in generale è il processo mediante il quale un solido viene separato da una fase fluida
(liquido o aeriforme) mediante l’interposizione di un setto filtrante (filter medium: tessuto poroso,
setaccio, ecc.) e l’applicazione di una differenza di pressione tra la zona a monte e quella a valle del
setto filtrante.
In ambito farmaceutico, la filtrazione viene estensivamente impiegata per separare dalla
sospensione il prodotto solido ottenuto per cristallizzazione. Si tratta pertanto di una filtrazione
solido-liquido che ha per obiettivo il recupero del solido sotto forma di pannello (detto anche torta o
cake).
La differenza di pressione viene generata mediante:
1. Applicazione di una pressione statica (filtrazione per gravità): l’altezza (battente) di fluido
sul setto filtrante determina una pressione sul setto.
2. Applicazione di una pressione meccanica (filtrazione in pressione): uso di pompe o di gas
compressi (ad esempio azoto) che spingono la sospensione attraverso il filtro.
3. Creazione del vuoto a valle del filtro (filtrazione per aspirazione): uso di pompe per il vuoto
che aspirano il fluido attraverso il filtro.
4. Forza centrifuga (filtrazione per centrifugazione): uso di macchine centrifughe.
Filtrazione per gravità, in pressione e per aspirazione
La sospensione viene forzata contro un setto filtrante che trattiene le particelle solide, mentre la fase
liquida attraversa sia il filtro che lo strato di particelle che nel tempo si accumulano su di esso.
Pertanto, il flusso di liquido (filtrato) incontra una resistenza che cresce nel tempo al crescere dello
strato (pannello, torta o cake) di solido trattenuto sul filtro.
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La portata del liquido segue la legge di Darcy:
𝑞=
𝑑𝑉
∆𝑃𝑐𝑎𝑘𝑒 𝐴
=𝑘
𝑑𝑡
𝜇𝐿
dove
q è la portata del filtrato
∆𝑃𝑐𝑎𝑘𝑒 la differenza di pressione attraverso il filtro
A la superficie filtrante
µ la viscosità del filtrato
L lo spessore del pannello
La costante di proporzionalità k è detta permeabilità del pannello. L’equazione di Darcy può essere
espressa in termini di resistenza del pannello (Rcake=L/k):
𝑞=
𝑑𝑉 ∆𝑃𝑐𝑎𝑘𝑒 𝐴
∆𝑃𝑐𝑎𝑘𝑒 𝐴
=
=
𝐿
𝑑𝑡
𝜇𝑅𝑐𝑎𝑘𝑒
𝜇
𝑘
La permeabilità (o resistenza) del pannello dipende dalle proprietà del solido (dimensione, densità e
forma delle particelle, porosità del pannello). Per questo è fondamentale controllare le condizioni
del processo di cristallizzazione al fine di promuovere la formazione di particelle facilmente
filtrabili (elevata permeabilità del pannello).
In realtà, oltre alla resistenza del pannello dobbiamo considerare anche la resistenza offerta dal setto
filtrante (Rfm) per cui la resistenza complessiva è il risultato di due resistenze in serie:
𝑞=
𝑑𝑉 ∆𝑃𝑐𝑎𝑘𝑒 𝐴
1
=
∙
𝑑𝑡
𝜇
𝑅𝑐𝑎𝑘𝑒 + 𝑅𝑓𝑚
All’inizio della filtrazione la resistenza del pannello sarà nulla poiché non si è ancora accumulato
solido sul setto filtrante. Al progredire della filtrazione si ha un graduale incremento della resistenza
del pannello la quale, ad un certo stadio di avanzamento della filtrazione, diviene la resistenza
dominante (controllante) del processo (Rfm resta pressochè costante e, ad un certo punto, diviene
trascurabile rispetto a Rcake).
Si osserva che la portata del filtrato, a parità di superficie filtrante, è direttamente proporzionale alla
differenza di pressione (forza motrice) e inversamente proporzionale allo spessore del pannello.
Un aumento della superficie filtrante consente l’impiego di una forza motrice inferiore a parità di
portata di filtrato (si riduce infatti lo spessore del pannello e conseguentemente la sua resistenza).
La filtrazione può essere condotta:
 a differenza di pressione costante
in questo caso la portata di liquidi decresce nel tempo poiché la resistenza del pannello aumenta
 a portata costante
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in questo caso per mantenere costante la portata di liquido occorre aumentare gradualmente la
differenza di pressione all’aumentare nel tempo della resistenza del pannello.
La permeabilità del pannello k
può variare al progredire della
filtrazione a causa di variazioni
del grado di impaccamento
delle particelle indotte dal
flusso del filtrato o dalla
differenza di pressione imposta.
I
pannelli
comprimibili
mostrano un aumento della
resistenza (e quindi una
diminuzione della portata) all’aumentare della differenza di pressione imposta.
Filtrazione per centrifugazione
Nella separazione solido-liquido per centrifugazione la differenza di pressione attraverso il setto
filtrante è generata dalla forza centrifuga, la quale, ad elevate velocità di rotazione, può superare di
ordini di grandezza la forza gravitazionale. Per questo la superficie del liquido e quella del pannello
assumono una forma cilindrica coassiale con l’asse di rotazione del cestello, che può essere
verticale o orizzontale.
LAVAGGIO DEL PANNELLO
Le operazioni di lavaggio del pannello che fanno seguito alla filtrazione rivestono una importanza
fondamentale ai fini dell’ottenimento di un prodotto caratterizzato dalle desiderate specifiche di
purezza.
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Tipicamente, il principale obiettivo dell’operazione di lavaggio è la rimozione della soluzione
madre dal pannello al fine di:



rimuovere reagenti non reagiti/in eccesso, sottoprodotti e impurezze disciolti nella soluzione
madre
rimozione del solvente in cui è avvenuta la cristallizzazione nel caso in cui, nel successivo
stadio di essiccamento, si dovesse avere un innalzamento di temperatura che possa
provocare una parziale ridissoluzione del prodotto nel solvente residuo; il successivo
essiccamento porterebbe infatti ad una riprecipitazione incontrollata di cristalli con
conseguenti impaccamenti del solido secco
decolorazione del pannello se richiesta
Il lavaggio del pannello può essere effettuato secondo due modalità: risospensione e spostamento.
Nel lavaggio per risospensione, il pannello umido viene rimescolato e sospeso nel solvente di
lavaggio e quindi filtrato e filtrato nuovamente.
Nel lavaggio per spostamento, il solvente viene introdotto sulla sommità del pannello e si procede
ad una nuova filtrazione nella quale il solvente di lavaggio, con un flusso a pistone, sposta la
soluzione madre e si sostituisce ad essa.
La scelta del solvente di lavaggio viene effettuata sulla base delle seguenti considerazioni generali:




le impurezze abbiano nel solvente di lavaggio la massima solubilità
il prodotto cristallizzato abbia nel solvente di lavaggio la minima solubilità ma non tale da
innescare ulteriore cristallizzazione incontrollata del soluto presente nella soluzione madre
il solvente di lavaggio abbia bassa viscosità per minimizzare i tempi della successiva
filtrazione
effetto del solvente nel pannello lavato sulla successiva fase di essiccamento (temperatura di
ebollizione del solvente di lavaggio e stabilità termica del solido in presenza del solvente di
lavaggio nelle condizioni di essiccamento)
Spesso il solvente di lavaggio impiegato è lo stesso solvente usato per la cristallizzazione.
Il lavaggio per risospensione richiede l’impiego di una apparecchiatura di filtrazione che consenta
l’agitazione. In queste apparecchiature spesso il lavaggio viene effettuato secondo la sequenza: a)
primo lavaggio per spostamento con lo stesso solvente di cristallizzazione, b) secondo lavaggio per
risospensione (eventualmente con solvente diverso) e c) terzo lavaggio per spostamento.
Il volume di solvente di lavaggio necessario allo spostamento, tenendo conto dei fenomeni di
canalizzazione all’interno del pannello umido, è generalmente intorno a tre volte il volume del
pannello stesso, mentre il volume di solvente necessario per la risospensione è di norma superiore.
Le apparecchiature e i processi di filtrazione si avvalgono di dispositivi e procedure per facilitare un
lavaggio quanto più uniforme del pannello evitando fenomeni di canalizzazione o stagnazione del
solvente. Sono previsti altresì controlli (pH, colore, concentrazione impurezze) di processo durante
la filtrazione per garantire la desiderata rimozione delle impurezze.
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EFFETTO DELLE PROPRIETÀ DELLA SOSPENSIONE SUL PROCESSO DI FILTRAZIONE
Concentrazione della sospensione, granulometria morfologia dei cristalli influenzano
significativamente la progettazione del processo di filtrazione (scelta dell’apparecchiatura, soventi
di lavaggio e condizioni di filtrazione) e le sue prestazioni (purezza del pannello, grado di umidità,
tempi del ciclo di filtrazione).
Per questo è necessario progettare il processo di filtrazione in modo integrato sia con il processo di
cristallizzazione a monte che con i processi di essiccamento e macinazione a valle.
Si osservi come il processo di filtrazione si collochi all’interno di una filiera integrata di processi
che, a partire dalla cristallizzazione portano alla produzione dell’attivo nella forma solida finale.
Al fine di mantenere il controllo completo di tutte le specifiche della forma finale, in ogni stadio
della filiera è necessario tener conto di tutti i fattori che possono influenzare lo stadio successivo.
Nucleazione spontanea a confronto con cristallizzazione indotta da inseminazione
Per lo stesso intermedio/attivo la nucleazione spontanea generalmente porta alla formazione di
cristalli con più elevata percentuale di particelle di piccolo diametro (fini) e allungate mentre la
cristallizzazione indotta da inseminazione è caratterizzata da particelle di dimensioni più omogenee
delle tre direzioni dello spazio.
Questo comporta una maggiore resistenza alla filtrazione per i pannelli da cristallizzazione per
nucleazione spontanea rispetto a quelli da cristallizzazione per inseminazione.
Viscosità e concentrazione della sospensione
A parità di resistenza del pannello e di differenza di pressione, all’aumentare della viscosità del
liquido e al diminuire della concentrazione dei cristalli in sospensione il tempo di filtrazione
aumenta.
Per questo la scelta del tipo di solvente e del cammino di distillazione hanno effetto sul processo di
filtrazione.
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APPARECCHIATURE DI FILTRAZIONE SU SCALA KILO/LAB
Su scala di laboratorio si usano filtri Buchner (che operano per aspirazione), filtri a foglia (che
operano in pressione) e centrifughe a cestello forato.
Filtri Buchner
Filtri a foglia
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Centrifuga a cestello forato
Il setto filtrante può essere di materiale cellulosico (carta da filtro), tessuto, sinterizzati di vetro o
ceramica.
Su scala di laboratorio vengono determinate sperimentalmente in prima approssimazione le
resistenze di pannelli e la loro comprimibilità, i profili di filtrazione (portata di filtrato nel tempo e
in funzione della differenza di pressione).
APPARECCHIATURE DI FILTRAZIONE SU SCALA PILOTA/INDUSTRIALE
Filtri Essiccatori
I filtri essiccatori rappresentano una delle più importanti apparecchiature impiegate nell’industria
farmaceutica per la separazione di intermedi e attivi. Essi comprendono in modo integrato sia
l’operazione di separazione del solido che quella di essiccamento del pannello lavato umido (i
principi e le modalità del processo di essiccamento saranno trattati successivamente).
La modalità operativa, in batch, è del tutto simile a quella di un filtro a foglia da laboratorio.
Possono operare in pressione o in aspirazione e possono essere equipaggiati con un sistema di
agitazione che consente il lavaggio per risospensione, oltre che di una camicia per il controllo della
temperatura.
Un tipico processo globale di filtrazione/essiccamento si articola in più fasi: a) riempimento del
filtro con la sospensione, b) filtraggio in pressione o in aspirazione e formazione del pannello, c)
lavaggio per spostamento, d) risospensione, e) omogeneizzazione del pannello, f) essiccamento e g)
scarico del solido essiccato.
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Al termine dello scarico del solido, solitamente uno strato di pannello essiccato (denominato “heel”)
rimane aderito sul setto filtrante e potrebbe compromettere o rallentare le operazioni di filtrazione
dei cicli successivi.
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Nel caso di sostanze a basso profilo tossicologico è possibile procedere manualmente alla rimozione
dello strato, altrimenti si rende necessario aggiungere al ciclo una ulteriore operazione che consiste
nella dissoluzione dello strato con un
solvente idoneo.
Operando con filtri essiccatori privi
del sistema di agitazione non è
possibile effettuare la risospensione né
l’omogeneizzazione del pannello,
mentre la rimozione dello strato
residuo sul setto filtrante è inclusa
nell’operazione di rimozione del
pannello che viene fatta manualmente.
CENTRIFUGHE
Possono operare in batch o in continuo, tuttavia in ambito farmaceutico in generale si preferisce la
modalità batch che consente un migliore controllo delle specifiche del solido.
Centrifughe peeler (raschianti)
Sono disponibili con asse sia verticale che orizzontale. Lo scarico del solido avviene grazie
all’azione raschiante di un coltello (peeler). Si procede inserendo nel cestello forato una sacca
filtrante (bag).
Avviata la rotazione, si inizia ad alimentare la sospensione e, per effetto della forza centrifuga, il
filtrato inizia ad essere scaricato.
Al termine della filtrazione si inizia ad alimentare il solvente di lavaggio che viene anch’esso
scaricato all’esterno. Il pannello di solido umido che si è accumulato sulla parete della sacca viene
quindi raschiato da un coltello che ruota lentamente e scaricato all’esterno mediante una apposita
canalizzazione. Anche in questo caso si ha un residuo di solido sulla parete della sacca (heel) il
quale, analogamente ai filtri essiccatori, può essere rimosso per dissoluzione in solvente oppure
staccato dal materiale della sacca filtrante mediante umidificazione con solvente e successivo
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scarico favorito dal moto rotatorio del cestello o staccato dalla sacca mediante insufflazione di
azoto/aria in pressione.
Il canale di scarico del solido può essere collegato direttamente ad un essiccatore, oppure il pannello
umido viene scaricato in appositi bidoni e da questi trasportato all’essiccatore.
Centrifughe peeler ad asse orizzontale e relativo ciclo di filtrazione:
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Centrifughe peeler ad asse verticale e relativo ciclo di filtrazione:
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Centrifughe a cestello forato ad asse verticale con prelievo della sacca filtrante dall’alto
In queste centrifughe non si ha fuoriuscita in continuo del solido mediante raschiamento. Al termine
del ciclo di filtrazione la sacca filtrante viene estratta dall’alto ed il contenuto della sacca viene
scaricato in un apposito contenitore.
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Centrifughe ad inversione di sacca filtrante
Ad asse verticale o orizzontale, sono simili alle centrifughe peeler con la differenza che, al termine
del ciclo di filtrazione, la sacca filtrante viene rivoltata da un pistone in modo che il pannello si
distacchi e cada in una tramoggia di raccolta.
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PRINCIPALI CRITICITÀ DEL PROCESSO DI FILTRAZIONE
Rimozione del solido residuo (heel) sul setto filtrante a fine ciclo
Rappresenta una criticità per tutte le apparecchiature ad eccezione della centrifuga con inversione di
sacca. La mancata rimozione del residuo porta, nel ciclo successivo, alla presenza di una resistenza
aggiuntiva che, con il susseguirsi dei cicli, assume valori crescenti fino a rendere necessaria la
sostituzione del setto filtrante.
Come già riportato, vengono adottate procedure diversificate (dalla pulizia manuale, alla
dissoluzione totale o parziale, all’insufflaggio di gas compressi) per la rimozione del residuo.
Intasamento (blinding) del setto filtrante
I pori del setto filtrante vengono occupati permanentemente dalle particelle del solido per cui, dopo
il primo ciclo, la resistenza del setto filtrante subisce una modifica (generalmente cresce). L’unico
modo per rimuovere le particelle intrappolate nel setto filtrante è procedere alla loro dissoluzione
mediante un solvente.
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Fessurazione del pannello (cake cracking)
Spesso si osserva la formazione di fessure nel pannello dopo la fase di filtrazione. Se un pannello
fessurato viene sottoposto a lavaggio per spostamento, il solvente di lavaggio tende a scorrere
preferenzialmente nei canali di fessurazione (cammini di minor resistenza) lasciando la maggior
parte del pannello non lavato.
Il fenomeno di fessurazione si manifesta soprattutto in pannelli caratterizzati da elevata porosità. La
presenza di fessurazioni può essere controllata mediante ispezione visiva (attraverso il boccaporto
di ispezione presente sull’apparecchiatura), monitoraggio della portata del filtrato (una portata
eccessivamente elevata può essere indice di fessurazione) e analisi della purezza del pannello.
Questa criticità, in ambito farmaceutico, viene solitamente risolta uniformando il pannello prima
della fase di lavaggio (ad esempio, tramite l’impiego dell’agitatore).
Comprimibilità del pannello
Se il pannello presenta tendenza alla comprimibilità, l’adozione di elevate differenze di pressione
(per le centrifughe adozione di elevate velocità di rotazione) può causare compressione del pannello
e conseguente aumento della sua resistenza al flusso del filtrato nonché maggiori difficoltà nella
fase di scarico del solido (formazione di agglomerati e heel maggiormente adeso al setto filtrante).
CRITERI DI SELEZIONE DELLE APPARECCHIATURE DI FILTRAZIONE
I fattori che influiscono sulla scelta della tipologia di apparecchiatura sono principalmente i
seguenti:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
comprimibilità del pannello
suscettibilità del pannello all’agglomerazione sotto agitazione
suscettibilità del pannello all’attrito sotto agitazione
tendenza del pannello umido a fessurarsi durante la filtrazione e/o il lavaggio
tipologia di apparecchiature disponibili a valle del filtro
impatto ambientale, di igiene e sicurezza connesso all’esposizione al solido trattato
Sulla base dei suddetti fattori, in tabella sono riassunti i vantaggi e gli svantaggi che presentano le
diverse tipologie di apparecchiature.
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