INVECCHIAMENTO
Può essere definito come il deterioramento,
dipendente dal tempo della funzionalità di un
organismo.
E’ fondamentalmente il risultato di cambiamenti
riguardanti la struttura e la funzionalità
cellulare, la biochimica e il metabolismo.
A La durata media della vita è
definita come l’età a livello
della quale la metà della
popolazione sopravvive.
B La velocità di morte
raggiunge il massimo a livello
della durata della vita media.
C La velocità di morte relativa
all’età, definita come il numero di
decessi per unità di tempo a una
data età, per esempio decessi ogni
100000 persone di una specifica età
in un anno, aumenta
esponenzialmente con l’età.
Le teorie dell’invecchiamento possono
essere divise in due categorie
generali:
biologiche
chimiche
Le Teorie biologiche trattano l’invecchiamento come un evento
geneticamente controllato, determinato da un’espressione o
repressione programmata di informazioni genetiche.
L’apoptosi e l’involuzione del timo sono esempi di eventi
geneticamente programmati a livello cellulare e d’organo, e il
declino del sistema immunologico, neurologico, neuroendocrino e
riproduttivo potrebbero essere identificati in un contesto più
ampio, come l’evidenza dell’azione di un orologio biologico che
interessa le funzioni integrate di un organismo.
Le teorie biologiche ascrivono le defferenze della durata
della vita a diversità interspecie a livelo genetico, ma spiegano
anche l’osservazione che esiste una componente genetica per
la longevità all’interno di una stessa specie; per esempio in
famiglie con una storia di longevità
Differenze della durata della vita sono anche
strettamente correlate con l’efficienza del meccanismo
di riparazione del DNA.
Relazione tra la capacità di riparazione del DNA e longevità.
Fibroblasti provenienti da varie specie sono stati irradiati per breve tempo, per formare dimeri di
timidina. Le basi ossidate sono state rimosse e ripristinate attraverso riparazione mediante
excisione.
Il DNA riparato è stato valutato attraverso la velocità di incorporazione di [3H ]timidina nel DNA
mediante autoradiografia.
Numerose patologie di invecchiamento precoce “PROGERIA”
mostrano l’importanza della genetica e dell’integrità del genoma
durante l’invecchiamento.
Alcuni pazienti affetti da progeria sviluppano demenza o
patologie correlate con l’avanzamento dell’età, come
l’Alzheimer.
Sindrome di Werner (SW)
patologia autosomica recessiva causata da mutazione dell’ elicasi del
DNA coinvolta nella riparazione dei danni al DNA.
normali durante l’infanzia, ma lo sviluppo s’interrompe durante
l’adolescenza.
graduali sintomi d’invecchiamento prematuro con:
 canizie e perdita dei capelli
 assottigliamento della cute
 sviluppo precoce di cataratta
 diminuita tolleranza al glucosio con diabete
 aterosclerosi e osteoporosi
 aumentata velocità di insorgenza di tumori
La morte sopraggiunge di solito intorno ai quarant’anni per problemi
cardiovascolari.
I fibroblasti di questi pazienti si dividono solo circa 20 volte in colture
cellulare, e presentano livelli aumentati di gruppi carbonilici legati alle
proteine, indicatore di aumentato stress ossidativo.
Sindrome di Bloom(SV)
patologia autosomica recessiva causata come la sindrome di Werner da
mutazione dell’ elicasi del DNA coinvolta nella riparazione dei danni al
DNA.
Questa sindrome è caratterizzata da:




Aumentata frequenza alle rotture cromosomiche
Nanismo
Fotosensibilità
Aumentata frequenza di cancro e leucemie
La morte sopraggiunge intorno ai vent’anni.
Sindrome del cromosoma fragile o Atassia telengiectasica
E’ associata a un’aumentata perdita dei telomeri con difetti nella divisione
cellulare e nel riparo del DNA.
E’ caratterizzata da:
difetto della proteina chinasi coinvolta:
nella trasduzione del segnale
 nel controllo del ciclo cellulare,
 nella riparazione del DNA.
I telomeri sono sequnze ripetute all’estremità del DNA
cromosomiale, tipicamente migliaia di copie di corte sequenze di
DNA, altamente ripetitive, costituite nell’uomo dalla sequenza
TTAGGG.
Le telomerasi sono enzimi che contengono un RNA con una
sequenza complementare a quello del telomero.
Questo RNA sembra agire da stampo nella reazione di aggiunta
di nucleotidi all’estremità 3’ del DNA.
Le telomerasi funzionano quindi come le trascriptasi
inversa.
Questo enzima è presente nei tessuti fetali, nelle cellule
germinali dell’adulto e nelle cellule tumorali.
TELOMERASI, INVECCHIAMENTO E
CANCRO
Senza telomerasi un cromosoma diventerebbe man mano
sempre più corto ad ogni divisione cellulare e le cellule
discendenti potrebbero anche morire per la perdita di geni
essenziali.
I fibroblasti provenienti da individui affetti da progeria, hanno
telomeri più corti.
Gli spermatozoi hanno telomeri che non variano molto in
funzione dell’età del donatore, ciò sta a significare che la
telomerasi è attiva durante la crescita delle cellule germinali.
Gli inibitori delle telomerasi potrebbero acquistare una
rilevanza terapeutica come possibili agenti anticancro.
Sindrome di Huthinson- Gilford (SHG)
E’ una severa forma di progeria pediatrica.
I pazienti manifestano molti dei sintoni della Sindrome di Werner
ma i sintomi appaiono a uno stadio di età più precoce e la morte
avviene intorno ai vent’anni.
E’ caratterizzata da un difetto del gene per la lamina, un componente della
lamina nucleare che, assieme alle membrane nucleari e ai complessi che
formano i pori, costituisce l’involucro nucleare.
Le mutazioni che causano progeria sembrano aumentare la fragilità del
nucleo e a favorire lo splicing aberrante dellmRNA.
Le colture di fibroblasti di questi pazienti diventano prematuramente
senescenti.
Queste patologie suggeriscono
che un’efficiente riparazione del
DNA è essenziale per la
prevenzione del cancro e
dell’invecchiamento
Le teorie chimiche dell’invecchiamento ritengono
l’invecchiamento come un processo somatico a cui consegue
un globale deteroriamento delle biomolecole.
Le proteine a lunga vita, come il cristallino dell’occhio e il
collagene dei tessuti, accumulano danni con l’età.
Le modifiche e i legami delle proteine avvengono come risultato di
meccanismi non-ossidativi (deaminazione, racemizzazione) o ossidativi
(gruppi carbonilici delle proteine), o attraverso reazioni delle proteine con
prodotti di perossidazione di carboidrati o lipidici (glicosilazione,
lipossidazione).
Cambiamenti a livello delle proteine del cristallino
e
della cartilagene costale
L’imbrunimento è un aspetto caretteristico dell’invecchiamento delle proteine non solo
per il cristallino, che è esposto alla luce del sole, ma anche per il collagene dei tessuti
del corpo. Una colorazione marrone è comunemente il risultato della formazione di
un’ampia gamma di composti coniugati, con assorbanza nella regione del giallo-rosso
dello spettro.
CAMBIAMENTI DEL SISTEMA BIOCHIMICO E FISIOLOGICO CON L’ETA’
Biochimico
Metabolismo basale
Turnover proteico
Tolleranza al glucosio
Capacità riproduttiva
Accorciamento dei telomeri
Fosforilazione ossidativa
Fisiologico
Espansione del volume polmonare
Capacità di filtrazione renale (glomerulare)
Capacità di concentrazione renale (tubulare)
Performance cardiovascolare
Sistema muscolo-scheletrico
Velocità di conduzione nervosa
Sistema esocrino ed endocrino
Apparato riproduttivo e sistema immunologico
Sistemi sensoriali (vista e udito)
Teoria di invecchiamento mediato da radicali liberi
La Free Radical Theory of Aging (FRTA) considera
l’invecchiamento come il risultato di un danno ossidativo
accumulato a livello delle biomolecole:
DNA
RNA
Proteine
Lipidi
Glicoconiugati
La FRTA è sostenuta da una correlazione inversa tra il tasso
metabolico basale (velocità di consumo di ossigeno per unità di
peso) e la massima durata della vita dei mammiferi, e
dall’evidenza di un aumento del danno ossidativo a livello delle
proteine con l’età.
Questa figura illustra l’accumulo di due aminoacidi relativamente stabili nel collagene della pelle
umana: la metionina solfossido e la orto-tirosina. Questi composti sono formati da differenti
meccanismi che coinvolgono differenti ROS, e sono presenti a concentrazioni significativamente
differenti nel collagene della pelle, ma aumentano in accordo con l’età.
AGE/ALE: MARCATORI BIOLOGICI DI STESS
OSSIDATIVO E DI INVECCHIAMENTO
I prodotti finali di avanzata glicosilazione e
lipossidazione
(AGE/ALE) sono il risultato di modifiche chimiche che
coinvolgono carboidrati e lipidi, che danno origine alla
formazione di legami crociati con le proteine.
Si formano per reazione delle proteine con i prodotti di
ossidazione di carboidrati e lipidi.
Alcuni composti, come N -(carbossimetil)lisina (CML) si
ε
possono formare sia da carboidrati che da lipidi; altri come la
malondialdeide legata alla lisina, si formano esclusivamente dai
lipidi.
Le fonti di carboidrati degli AGE includono il glucosio,
l’ascorbato e intermedi glicolitici;gli acidi grassi polinsaturi dei
fosfolipidi sono considerati la fonte primaria degli ALE.
(AGE/ALE
Nε(carbossimetil)lisina)
(AGE pentosidina, un
cross-link fluorescente
nelle proteine)
(ALE malondialdeide legata alla lisina)
Struttura dei principali prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossidazione
(AGE/ALE).
Accumulo di prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossigenazione
(AGE/ALE) e di D-aspartato nei collageni con l’età.
INVECCHIAMENTO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO
La matrice extracellulare dell’aorta e delle principali arterie diventa più
spessa e più rigida con l’età, contribuendo sia alla diminuzione
dell’elasticità che alla ridotta capacità da parte dell’endotelio di dilatare i
vasi sanguigni in risposte a stimolazioni chimiche e fisiche.
Gli AGE e gli ALE sono implicati nella formazione di legami crociati
della matrice extracellulare, presenti in particolare nelle arterie, nel
diabete e nelle dislipidemie.
TEORIE MITOCONDRIALI DELL’INVECCHIAMENTO
Le teorie mitocondriali dell’invecchiamento sono la combinazione delle
teorie biologiche e chimiche, che considerano l’invecchiamento come
risultato di danneggiamenti chimici al DNA mitocondriale (mtDNA).
I mitocondri contengono proteine codificate sia dal DNA nucleare che
da quello mitocondriale. Le 13 proteine codificate dal DNA mit., includono
subunità essenziali delle tre pompe protoniche e dell’ATP sintasi.
Le patologia mitocondriali sono generalmente
caratterizzate da difetti del metabolismo energetico, che possono
riguardare:
il complesso della piruvato deidrogenasi
il complesso della piruvato carbossilasi
i complessi I, II, III e IV
il citocromo c,
Il compeso V
la biosintesi dell’ubichinone
INVECCHIAMENTO DEI MUSCOLI –DANNEGGIAMENTO
DEL DNA MITOCONDRIALE
La vecchiaia è caratterizzata da una generale diminuzione della
massa muscolare scheletrica (Sarcopenia) e della forza, con il
risultato di una diminuzione del numero dei motoneuroni e del
numero e delle dimensione delle miofibrille.
La perdita delle fibre è accompagnata da un aumento del tessuto
connetivo fibroso interstiziale e da una riduzione della densità
capillare, che limita l’approvvigionamento di sangue.
Uno dei principali cambiamenti nella biochimica del muscolo
con l’età è l’aumento del numero di cellule muscolari con
mitocondri mancanti di citocromo ossidasi, che limita la
capacità muscolare di compiere lavoro.
I mitocondri diventano meno efficienti nell’ossidare il NADH,
accumulano equivalenti riducenti e in particolare l’accumulo di
ubichinone parzialmente ridotto (semichinone) facilita la
riduzione dell’ossigeno molecolare, determinando un aumento
della produzione di superossido nei mitocondri più vecchi.
La fosforilazione ossidativa è dannegiata , le cellule producono
ATP essenzialmente attraverso la glicolisi.
Il NADH è ossidato al di fuori del mitocondrio, principalmente
dalla NADH ossidasi a livello della membrana plasmatica, la
quale produce perossido di idrogeno, ma non ATP.
NADH + H+ + O2
NADH+ + H2O2
INTERVENTI PER RALLENTARE
L’INVECCHIAMENTO
 Somministrazione di antiossidanti
 Limitazioni delle calorie “RC”
 Esercizio fisico