Corso di Scienze Neurologiche B Prof. Antonio Federico Tirocinio: 6° Piano, II Lotto UOC Neurologia e Malattie Neurometaboliche Per questo ritengo che il cervello abbia nell’uomo il potere più grande: esso è infatti per noi l’interprete. Ippocrate Corso di Scienze Neurologiche B (coordinatore prof. A. Federico) Docenti • Prof. A. Federico, prof. L. Palma • N. De Stefano, A. Federico, F. Malandrini, S. Palmeri, A. Rufa, Anno Accademico 2010-2011 Corso di Scienze Neurologiche Lo studente deve conoscere le principali cause delle malattie neurologiche, gli elementi utili per l’approccio diagnostico e la terapia, con particolare riguardo alle cefalee (emicrania, cefalea tensiva, cefalea a grappolo, nevralgie facciali), alle malattie cerebrovascolari (ischemia cerebrale, TIA, emorragie intracerebrali, emorragie subaracnoidee, ematoma subdurale), alle malattie neurodegenerative (Demenze : demenza di Alzheimer, demenza vascolare, demenza frontale, malattia del motoneurone: sclerosi laterale amiotrofica, amiotrofie spinali, paralisi spinale spastica, malattia di Parkinson ed altre malattie extrapiramidali comprese la corea di Huntington, distonie, ballismo, tics, atassie ereditarie) alle malattie con alterazioni della coscienza (epilessia, coma), alla fisiopatologia del sonno, alle malattie demielinizzanti centrali e periferiche (Sclerosi multipla, sindrome di Guillain Barre’, leucodistrofie, polineuropatie), alle malattie infettive (meningite batterica e virale, ascesso cerebrale, Encefaliti, neurolue, neuroAIDS, micosi, encefalopatie spongiformi), alle miopatie e neuropatie (distrofie muscolari, miositi, miopatie metaboliche e tossiche, miopatie congenite, miotonie, neuropatie genetiche, neuropatia diabetica, neuropatie metaboliche, neuropatia motoria multifocale, polinevriti), alla miastenia, ai tumori del sistema nervoso centrale, periferico e del nervo, ai traumi del sistema nervoso, all’ idrocefalo, alle malattie dei nervi cranici ( con particolare riguardo alla paresi facciale e nevralgia del trigemino), alle lesioni radicolari e dei plessi. Deve infine avere conoscenza delle principali forme di malattie neurometaboliche interessanti il sistema nervoso centrale, periferico ed il muscolo e degli approcci terapeutici non tradizionali quali la neuroriabilitazione ed altre tecniche (tossina botulinica, neurostimolazione, etc). Anno Accademico 2010-2011 Corso di Scienze Neurologiche Saper fare: deve avere acquisito gli elementi basilari della semeiotica neurologica e dell’approccio clinico al malato neurologico. Saper essere: deve aver acquisito il metodo clinico neurologico e la capacità di applicare alla clinica le conoscenze neuroscientifiche e le moderne acquisizioni della neurobiologia (dalla genetica molecolare alle neuroimmagini, dalla neuropatologia alla neurofisiologia e neurofarmacologia). Deve conoscere l’utilità delle diverse metodiche diagnostiche ed il rapporto costo-beneficio. Deve avere coscienza dei problemi etici e sociali evocati dalle malattie neurologiche croniche. Testi consigliati: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD La neurologia nella pratica clinica, Edizione ridotta, CIC Edizioni Internazionali Pinelli P, Poloni M, Neurologia, Principi di diagnostica e terapia, Casa Editrice Ambrosiana Merritt’s Neurology, Edizione Italiana, CIC Edizioni Internazionali Harrison, Neurologia Clinica, McGraw Hill, Edizione Italiana Adams e Victor, Principi di Neurologia, Momento Medico Bergamasco e Mutani, La Neurologia di Bergamini, Edizioni Libreria Cortina Argomenti delle lezioni ( mercoledi ore 15,30-17,30; giovedi ore 11,30-12,30) • • • Introduzione al corso L’approccio al malato neurologico: anamnesi ed esame neurologico Esame delle funzioni psichiche superiori . Diagnostica di laboratorio Ricordi di Neuroanatomofisiologia funzionale Gli esami elettrodiagnostici , Fisiopatologia del Dolore • Epilessia, Perdita della Coscienza • Malattie disimmunitarie • • • Sclerosi multipla • Malattie Infettive Fisiopatologia della spasticità • • • • • • • • • • • • • Disturbi del movimento e sindromi atassiche Malattie del motoneurone Cefalee Coma e sonno Miopatie Neuropatie Malattie cerebrovascolari Demenze Demenze non Alzheimer comprese le forme vascolari e le forme più rare Malattie neurologiche rare e dismetaboliche Approccio alle neuroimmagini in neurologia Neuroriabilitazione Neurochirurgia Tirocinio: Lunedì: L’approccio al malato neurologico: anamnesi, esame obiettivo, esame neurologico. Discussione di casi clinici. Martedì-venerdi: Discussione di casi clinici in reparto o ambulatorio. Partecipazione alla attività di Pronto Soccorso. Diagnostica di laboratorio (Neurofisiologia, liquor, neuropatologia; neurochimica e biologia molecolare) Mercoledi: Tirocinio presso la Cattedra di Neurochirurgia (prof. Palma) Venersi: Test di valutazione finale (somministrato dal tutor). Preparare un quaderno del tirocinio, per riportare le diverse attività svolte (ogni studente ne avrà uno), le attività sono certificate dal tutor. Esami L’esame finale sarà costituito da un colloquio orale. Commissione costituita dai proff. A. Federico, L. Palma, N. De Stefano, S. Palmeri, A. Malandrini, A. Rufa. Esami di semestre: • I: settimana dal 17 gennaio • II: settimana dal 7 febbraio • III: settimana dal 21 febbraio • I: settimana dal 13 giugno • II: settimana dal 27 giugno • III: settimana dal 11 e 18 luglio Esami di recupero • I: settimana dal 5 settembre • II: Settimana dal 26 settembre Le prenotazioni per l'esame vanno effettuate presso la segreteria del Dipartimento di Scienze Neurologiche e del Comportamento: tel 0577.585760-63. L’impatto delle malattie neurologiche • 4,38% : Prevalenza delle malattie neurologiche acute nella popolazione • 3,54%: Prevalenza delle malattie neurologiche croniche nella popolazione • 50% della disabilità mondiale è dovuta a malattie del SN ( dati OMS). • In Europa il peso delle malattie neurologiche è pari al 35% con un costo per anno di 386 bilioni di euro. • La incidenza e la prevalenza delle malattie neurologiche che richiedono l’intervento dello specialista sono rispettivamente il 2% all’anno ed il 10%. Malattie Neurologiche in Europa • • • • • • • Cefalee: 41.000.000 Demenza: 5.000.000 Epilessia: 3.000.000 Malattia di Parkinson: 1.200.000 Stroke: 1.000.000 Traumi: 700.000 Sclerosi multipla: 380.000 J.Neurol.Neurosurg.Psychiat. 77,S1, 2006 Malati di Alzheimer in Italia 1991-2038 60-69 anni 70-79 anni + 80 anni 60-69 anni 70-79 anni 396,3 23,22 Casi Prevalenti 2038 202,8 19,02 220,1 Casi Prevalenti 1991 117,3 3,67 Popolazione 2038 1,877 6,88 3,667 7,74 6,342 Popolazione 1991 + 80 anni Elaborato dalla Federazione Alzheimer Italia sulla base dello studio • I più antichi riferimenti alle funzioni ed alle malattie del sistema nervoso si riscontrano già nel papiro egiziano di Smith, consistenti in descrizioni di traumi cranici e delle loro complicanze • Un altro papiro cita le cefalee, le vertigini, l’epilessia Un bassorilievo del palazzo di Assurbanipal (Londra, British Museum) mostra un leone trapassato da frecce nella regione dorsale e fermato nel suo slancio dalla paralisi del treno posteriore. • Alcmeone di Crotone ( Scuola pitagorica): descrizione dei nervi ottici. Considerazione del cervello come sede del pensiero • Ippocrate di Cos: nascita della medicina clinica, liberando la medicina da credenze mitiche e dalla superstizione. E’ un attento osservatore delle principali malattie, che descrive in maniera specifica (colpo apoplettico, paraplegie, traumi, specifica che una lesione cerebrale da un lato porta alterazioni cliniche controlaterali. Ippocrate di Cos De morbo sacro • “Penso che l’epilessia, detta anche morbo sacro, non ha nulla di divino e di più sacro delle altre malattie…Coloro ce hanno consacrato l’epilessia alla divinità, li considero persone della stessa specie degli stregoni, incantatori, ciarlatani, bigotti. Hanno ricoperto la loro ignoranza con il mantello della divinità” • Gli scritti di Ippocrate condannano la medicina sacra e inscrivono definitivamente la neurologia nel quadro della patologia organica. Platone, Timeo o della natura • Pone la sede del pensiero, della riflessione e della ragione nella testa, ma afferma anche l’esistenza di un anima irascibile da cui dipenderebbero il coraggio, le passioni, la collera, e che egli situa tra il collo ed il diaframma. • Sostiene anche l’esistenza di un anima appetitiva, collocata tra il diaframma e l’ombellico, da cui dipenderebbe l’appetito per il cibo. • L’anima irascibile e quella appetitiva sono controllate dalla ragione situata nella testa come l’acropoli situata sulla cima della città. Scuola alessandrina Erasistrato di Clio • Sviluppa studi basati sulle conoscenze anatomiche, con la descrizione dei ventricoli cerebrali • Venne situata la sede del pensiero nella porzione inferiore del quarto ventricolo, che fu chiamato calamus scriptorius Aristotele • Riservò al cervello il ruolo di moderatore della temperatura del sangue, raffreddandolo e ritenne che il pensiero fosse situato nel cuore Galeno (129-199) • E’ il fondatore della fisiologia sperimentale • Ritiene che il pensiero avesse sede nell’encefalo. • Osservò sette paia di nervi cranici, unificando nella descrizione dieci dei dodici nervi cranici oggi noti. • Molto accurate le sue descrizione dell’apoplessia e della patologia del midollo spinale • Ha una conoscenza abbastanza precisa della vascolarizzazione del cervello e descrive la vena che porta il suo nome. Medio Evo • Le conoscenze mediche acquisite durante l’epoca greco-romana furono dimenticate e spesso distorte. • Ad es. l’epilessia venne talora considerata di natura contagiosa e ne fu proposta la natura divina Rinascimento e lo sviluppo delle conoscenze anatomiche Andrea Vesalio (1514-1564): fondatore della moderna anatomia, con la individuazione della rete mirabile, secondo cui lo spirito vitale formatosi nel cuore per affinamento dello spirito naturale originatosi nel fegato veniva portato alla base del cervello dalle arterie carotidi, che qui si diramavano in un intricato reticolo vasale, la rete mirabile. In tale sede lo spirito naturale veniva ulteriormente affinato, trasformandosi in spirito animale , che distribuito attraverso i nervi periferici, ritenuti cavi, dotava il corpo di sensibilità e di movimento XVII Secolo Willis: Importanti studi anatomici sulla circolazione cerebrale Cartesio Diede la prima descrizione di un’azione riflessa: questa si verificherebbe attraverso la “riflessione di spiriti vitali” dalla cute alla ghiandola pineale e di qui nuovamente alla periferia ed al muscolo, ad es quando un arto sottoposto ad uno stimolo calorico eccessivo viene immediatamente ritirato senza intervento della volontà Marcello Malpighi Primi tentativi di indagine microscopica del sistema nervoso: la sostanza grigia cerebrale composta da numerose ghiandole XVIII Secolo Luigi Galvani: nascita dell’elettrofisiologia Giovan Battista Morgagni: adozione del metodo anatomico nello studio delle malattie Domenico Cotugno: anatomo-clinico ed cerebrospinale approfondimento del individuazione del metodo liquido XIX secolo • L.Rolando: “Saggio sopra la vera struttura del cervello dell’uomo e degli animali” con descrizione delle circonvoluzioni cerebrali • PP.Broca (1861) localizzò il centro motorio del linguaggio • K.Wernicke (1874) descrisse l’afasia sensoriale, riconoscendo che essa consegue alle lesioni che interessano la prima circonvoluzione del lobo temporale sinistro • H.Jackson, grazie alle sue osservazioni cliniche sull’epilessia, forni’ apporti fondamentali sulla localizzazione delle funzioni cerebrali, elaborando la teoria dell’esistenza di una gerarchia di livelli funzionali sul sistema nervoso XIX secolo Studi Istologici: Ramon y Cajal: importanti descrizioni della rete neuronale Nobel 1906 Friedrich Theodor Schwann (1838) descrisse la mielina Camillo Golgi: colorazione mediante l’impregnazione argentica I grandi clinici • J. Parkinson • W. Gowers Brown Sequard Nicolaus Friedreich Alois Alzheimer Giovanni Mingazzini Gaetano Perusini G. Perusini, G. Mingazzini, L. Bianchi (funzioni del lobo frontale), L. Luciani (cervelletto) Jean Martin Charcot La lezione di clinica di Charcot Prima Cattedra Universitaria di Neurologia Joseph Babinski (1857-1932) Guillaume Benjamin Amand Duchenne Faradizzazione del muscolo frontale Parigi, 1852 Pierre-Paul Broca (1824-1880) Incisione del XIX secolo Ritratto fotografico John Hughlings Jackson (1835-1911) Scoperte sulla neurotrasmissione Henry Dale: (1914) scopri’ l’acetilcolina Charles Scott Sherrington: coniò il termine sinapsi Ulf von Euler: scopri’ la noradrenalina V. Esparmer scopri’ la serotonina XX secolo: Tecnologie diagnostiche • WE. Dandy (1918) Pneumoencefalografia • H. Berger (1929) Elettroencefalografia • AC. Egas Moniz (1927): angiografia cerebrale • WH. Oldendorf (1961) Tomografia assiale computerizzata • Nuove tecniche di neuroimmagini: SPECT, PET, RM, sRM, fRM Premi Nobel per le Neuroscienze J.Eccles (1963): ricerche sulla trasmissione dell’impulso nervoso a livello della sinapsi . Noto anche per gli scritti con Popper sui rapporti tra mente e cervello G.Edelman (1972): Studi sugli anticorpi. Si dedica allo studio di modelli del sistema nervoso. Reti neurali R.Levi Montalcini (1986): fattori di crescita del sistema nervoso Premi Nobel per le Neuroscienze Gibbs e DG. Gajdusek (1976), S.Prusiner (1997): Studi sulla malattia di Creutzfeldt Jakob e sulle encefalopatie prioniche ER. Kandel (2000): Studi sulla memoria nell’aplysia A.Carlsson, P.Greengard (2000) Studi sulla dopamina Tanzi and Lugaro in the Hospital San Salvi, Florence G. Perusini (Udine, 1879 – 8 dicembre 1915) After MD, he moved to Munich where he worked in the Kraeplin’s Clinic. He was involved by A. Alzheimer to study the brain of the case Augusta D, describing the neuropathology in several drawings, published by Alzheimer. He described after other 4 cases. Back to Italy, he was recuited in the Army for the war during which he dead. Drawings by Gaetano Perusini, a student of Alzheimer, of neurons in various stages of neurofibrillar alteration , increasing in severity from left to right. The farthest right image shows a glia cell impinging on the neurofibrillar remains of a neuron. C. Golgi Hyppocampus in a picture by Golgi. Camillo Golgi Nobel Prize 1906 Rita Levi Montalcini Nobel Prize 1986 Società Italiana di Neurologia Italian Society of Neurology “Neurological Sciences” the official SIN journal, printed by SpringerVerlag. (IP>1,45) European, American and Specialist Journal of neurology, total date 20032004. Total number of publications: 10.853; columns represent the data in % of the total number of publications. 31% 9% 7% 4% 4% 2% 2% 1% 1% 1% 1% Am er ica n Br iti sh Ge rm an Ita li a n Fr en ch D ut ch Sp an is Sw h ed ish Fi nn ish Be lg ia n Da n No ish rw eg ia n 10% 22% 13% 11% ica er A m 5% 3% 2% 2% 1% 1% 1% 0% n Br iti s G h er m an Ita l ia n Fr en ch Du tc h Sp an is Sw h ed ish Fi nn ish Be lg ia n D an ish N or w eg ia n 6% European Journal of general neurology 2003-2004. Journals: Brain; Experimental Neurology; Journal of Neurology; Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry; Journal of the Neurological Sciences; Lancet neurology; Neuroreport. Total number of publication: 3861; columns represent the data in % of the total number of publications 43% 5% 4% 2% 1% 1% 1% 1% 0% Am er ica n Br iti sh Ge rm an Ita li a n Fr en ch D ut ch Sp an is Sw h ed ish Fi nn ish Be lg ia n Da n No ish rw eg ia n 8% 8% 7% American Journal of general neurology 2003-2004. Journal: Annals of Neurology; Archives of Neurology; Current Opinion in Neurology; Journal of Neuropathology and Experimental Neurology; Neurology. Total number of publications: 3340; columns represent the data in % of the total number of publications 43% ica er A m 5% 4% 2% 1% 1% 1% 1% 0% n Br iti s G h er m an Ita l ia n Fr en ch Du tc h Sp an is Sw h ed ish Fi nn ish Be lg ia n D an ish N or w eg ia n 8% 8% 7% Specialist Journals of neurology 20032004. Journals: Epilepsia; Cephalalgia; Clinical Neurophysiology; Movement Disorders; Multiple Sclerosis; Muscle and Nerve; Parkinsonism & Related Disorders; Stroke. Total number of publications: 3652; columns represent the data in % of the total number of publications Il terzo millennio Dove stiamo andando? Malati di Alzheimer in Italia 1991-2038 60-69 anni 70-79 anni + 80 anni 60-69 anni 70-79 anni 396,3 23,22 Casi Prevalenti 2038 202,8 19,02 220,1 Casi Prevalenti 1991 117,3 3,67 Popolazione 2038 1,877 6,88 3,667 7,74 6,342 Popolazione 1991 + 80 anni Elaborato dalla Federazione Alzheimer Italia sulla base dello studio Prospettive di ricerca • Localizzazione delle funzioni cerebrali con tecniche di RM funzionale Structural Image Evaluation of Normalised Atrophy Trattografia – Connettività cerebrale - Sincronismo Patogenesi delle malattie neurologiche e sviluppo della neurogenetica ADOA (atrofia ottica autosomica dominante) • • • • • • Ereditarietà: autosomica dominante Quadro clinico: diminuzione dell’acuità visiva, tritanopia (discromatopsia caratterizzata da confusione del blu-giallo), pallore del nervo ottico, scotoma centrocecale Difetto genetico: l’ADOA è dovuta principalmente a mutazioni nel locus genico OPA1 situato nel cromosoma 3q28-29, si conoscono altri 2 locus genici associati con questa malattia Meccanismo patogenetico per aploinsufficienza Espressività variabile Penetranza incompleta FUSIONE MITOCONDRIALE FISSIONE APOPTOTICA Selected genes involved in mitochondrial dynamics Chung KW, et al. Early onset severe and late-onset mild Charcot-MarieTooth disease with mitofusin 2 (MFN2) mutations. Jahani-Asl A, Aug;129(Pt et al. Mitofusin 2 protects cerebellar granule neurons against Brain. 2006 8):2103-18 injury-induced cell death J Biol Chem. 2007 Aug 17;282(33):23788-98 Vanishing white matter disease, eIF2B and stress •The responsible gene in this area is EIF2B5, encoding the epsilon-subunit of eukaryotic translation initiation factor (eIF), eIF2B (Leegwater et al, 2001) Under a variety of stress conditions protein synthesis is decreased. Stress may lead to misfolding and denaturation of proteins, contributing to cell death. The inhibition of normal RNA translation during stress is thought to enhance cell survival by limiting the accumulation of denaturated proteins. Vermeulen G, Seidl R, MercimekMahmutoglu S, Rotteveel JJ, Scheper GC, van der Knaap MS. Fright is a provoking factor in vanishing white matter disease. Ann Neurol. 2005 Apr;57(4):560-3. Kaczorowska M, Kuczynski D, Jurkiewicz E, Scheper GC, van der Knaap MS, Jozwiak S. Acute fright induces onset of symptoms in vanishing white matter disease-case report. Eur J Paediatr Neurol. 2006 Jul;10(4):192-3 Spinal Muscular Atrophy and SMNp This SMN complex interacts with several other proteins, many of which are components of various ribonucleoprotein complexes that are involved in distinct aspects of RNA processing. The SMN complex may, therefore, play a role in diverse aspects of RNA metabolism, including preRNA splicing, transcription, and metabolism of ribosomal RNAs. Presently, the best-characterized function of the SMN complex is regulating the assembly of a specific class of RNA-protein complexes, the uridine-rich small nuclear ribonucleoproteins. Epilessia, alterazioni dei canali From congenital muscle dystrophies to muscle protein functions Meccanismi della Neurodegenerazione Algorithm for the classification of neurodegenerative diseases with protein deposits. Modified from (Kovacs and Budka 2009) New steps and targets in the pathogenesis of Alzheimer disease. Aspetti neurofisiopatologici delle malattie Neuroprotezione, neuroriparazione e neuromodulazione “BRAIN PLASTICITY” FROM NEUROPROTECTION TO REPAIR Teleneuroriabilitazione Ann Ist Super Sanita. 2008;44(2):123-4. HELLODOC: a European experience on telerehabilitation. Preface. Macellari V, Scattareggia Marchese S.,Giacomozzi C. Dipartimento di Tecnologie e Salute, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy. Neurologia del terzo millennio e le sue ricadute assistenziali • Neurologia dedicata all’urgenza, legata ad alti livelli assistenziali, prevalentemente infermieristici o interventistici medici ( es. stroke units, unità di neurologia d’urgenza) • Neurologia dedicata allo studio della complessità, che richiede la integrazione tra la clinica e sofisticati laboratori di ricerca, per diagnosticare correttamente le varie malattie, studiare la loro patogenesi ed aprire nuove prospettive terapeutiche. • Neurologia della cronicità Neurologia come ponte tra neuroscienze cliniche e sperimentali • • • • • • • • • Neuropsicologia Neuropatologia Neurofisiologia Neurochimica Neurogenetica Neuroimmunologia Neuroimaging Neuroriabilitazione Neuroftalmologia • Neurologia d’urgenza, Neurologia della complessità e Neurologia della Cronicità sono aspetti di una stessa medaglia, dove la integrazione tra scienza, assistenza, formazione e solidarietà devono determinare le condizioni per un approccio sempre piu’ efficace alla assistenza ed alla terapia delle malattie neurologiche. • • • • • migliorare la organizzazione delle strutture creando reti strettamente collegate e coordinate, dove gli stessi livelli di diagnosi e cura possano essere erogati a tutti i cittadini, indipendentemente dalla regione o dall’area geografica di appartenenza ( es. rete per le stroke units o rete per le malattie neurologiche rare); implementare la ricerca scientifica, nei vari settori di punta, collegandola alla ricerca internazionale ed europea. La genetica e le neuro immagini ci offrono alcuni dei settori strategici in cui investire risorse umane ed intellettuali, e che potranno determinare la sempre migliore comprensione della complessa struttura del sistema nervoso, le sue funzioni e le sua alterazioni patologiche, nonché implementare le varie prospettive terapeutiche. adeguare la formazione per creare un nuovo neurologo, che sappia interfacciarsi sempre meglio tra la clinica e la ricerca, e che affronti con curiosità e capacità le mutazioni che rapidamente intervengono nel nostro sistema; implementare le strutture assistenziali di neuro riabilitazione, da quella motoria a quella cognitiva, riempiendo tali realtà non solo di procedure assistenziali ma di approcci validati scientificamente; migliorare il nostro rapporto con i pazienti, ed in particolare con le loro associazioni, con cui stabilire una sorta di alleanza. Per questo ritengo che il cervello abbia nell’uomo il potere più grande: esso è infatti per noi l’interprete. Ippocrate La neurologia, quella parte della scienza, di cui la medicina interna è una appendice. L.Rowland Neurologia come ponte tra neuroscienze cliniche e sperimentali • • • • • • • Neuropsicologia Neuropatologia Neurofisiologia Neurochimica Neurogenetica Neuroimmunologia Neuroimaging La neurologia, quella parte della scienza, di cui la medicina interna è una appendice. L.Rowland