OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE E
FOLATI NELLA DONNA
Problemi emergenti in ginecologia
SABATO 10 NOVEMBRE 2007
OSPEDALE MACEDONIO MELLONI – MILANO
Dr. Carlo Mapelli
CENTRO MENOPAUSA OSPEDALE NIGUARDA-MILANO
1
DEFINIZIONE OSTEOPOROSI
POSTMENOPAUSALE
 L’OSTEOPOROSI E’ UNA MALATTIA SISTEMICA DELLO
SCHELETRO CHE E’ CARATTERIZZATA DA UNA
DIMINUZIONE DELLA DENSITA’ MINERALE OSSEA
(BMD) E DA UNA ALTERAZIONE
MICROARCHITETTURALE DELL’OSSO STESSO CHE
DIVENTA PIU’ FRAGILE E PIU’ ESPOSTO AL RISCHIO DI
FRATTURA.
 (LINEE GUIDA AOGOI-SIGITE 2007)
2
Andamento della massa ossea in relazione all’età nell’uomo e
nella donna.
BF = neoformazione ossea ∙ BR = riassorbimento osseo
3
The relative contribution of menopause and aging to
the postmenopausal osteopenia
Bone loss at menopause is a major causal factor for osteoporosis
Bone mass decrease with age, with the
decline in ovarian function being the
single greatest contributor to bone loss
The relative contribution of menopause and
aging to the postmenopausal osteopenia
Vertebral BMD simultaneously regressed on clinical characteristics of 2190 normal PMW.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------INTERCEPT
.409
r
t
P
age
0.286
NS
age at menopause
0.287
NS
YSM
0.287
NS
BMI
12.87
0.0001
logYSM
12.87
0.0001
0.52
Gambacciani et al, JCEM, 1993
Gambacciani et al, JCEM, 1993
4
Reumatismo 2005 Rossini M- Piscitelli P e all.
5
6
7
IPEROMOCISTEINEMIA FAMILIARE
 Descritta da MUDD SH nel 1985 è dovuta
a deficit omozigote di CISTATIONINABETA SINTETASI che causa
iperomocisteinemia severa ed
omocistiuria ed osteoporosi.All’età di 15
anni il 36-64% dei soggetti affetti
manifestano segni radiologici di
osteoporosi della colonna vertebrale.
8
POLIMORFISMI- MTHFR
 DEFICIT OMOZIGOTE RARO 1/3350000
 DEFICIT ETEROZIGOTE <0,5 %
 PIU’ FREQUENTE E’ LA VARIABILE TERMOLABILE 5-20 %
DEI SOGGETTI CHE SI ASSOCIA AD UN DEFICIT DEL 50%
DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA ED A UNA RIDUZIONE DELLA
MASSA OSSEA E DEI LIVELLI DI FOLATI CON UN AUMENTO
DEL RISCHIO DI FRATTURE OSTEOPOROTICHE.
 C677-1298
 Il deficit di massa ossea che si manifesta in questi individui
non si evidenzia se i valori dei folati sono normali(Mclean2004)
9
POLIMORFISMI- MTHFR
Incidenza della mutazione C 677 T in Italia
J. Med. Genet. 2003
OMOCISTEINA ED OSTEOPOROSI
MAGGIOR RISCHIO DI
APOPTOSI(KIM DJ
2006
TOSSICITA’ DELLA MOLECOLA CHE
PORTA AD ALTERAZIONI PROTEICHE
E AUMENTATO RIASSORBIMENTO
OSSEO (KRUMDIECK 2000
ALTERAZIONE DELLA
STRUTTURA DEL
COLLAGENE(LUBEC
B.1996)(cross-links)
MAGGIOR STIMOLO
ALLA FORMAZIONE DI
OSTEOCLASTI(KOHJ-M
2006
L‘omocisteina da una parte antagonizza la sintesi e la funzione dell'ossido
L‘ omocisteina
da una parte
antagonizza
la sintesi
e la
funzione vasodilatante
dell'ossido nitrico ad
endoteliale,
nitrico
endoteliale,
riducendo
in tal
modo
l'azione
esso
riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la
legata,
e, dell'anione
dall'altra,superossido
provochi(O2-)
la formazione
dell'anione
superossido
(O2-)
formazione
precursore del
radicale citotossico
perossinitrito,
precursore
delaggravamento
radicale citotossico
con conseguente
con conseguente
dello stressperossinitrito,
ossidativo.
aggravamento dello stress ossidativo.
11
Homocysteine Levels and the Risk of
Osteoporotic Fracture van meurs 2004
12
Homocysteine Levels and the Risk of
Osteoporotic Fracture van meurs 2004
13
Homocysteine Levels and the Risk of
Osteoporotic Fracture van meurs 2004
14
Homocysteine Levels and the Risk of
Osteoporotic Fracture van meurs 2004
15
Homocysteine Levels and the Risk of
Osteoporotic Fracture van meurs 2004
16
Homocysteine as a Predictive Factor
for Hip Fracture in Older Persons
Robert R. McLean 2004
17
Homocysteine as a Predictive Factor
for Hip Fracture in Older Persons
Robert R. McLean 2004
18
CONCLUSIONI OMOCISTEINA
OSTEOPOROSI
Tutti gli studi hanno mostrato un maggior rischio di fratture
nel quartile più elevato di omocisteinemia,attribuendo
all’omocisteinemia il rischio di frattura.
E’ importante notare che in tutti questi studi non è stata
evidenziata alcuna correlazione tra i livelli di omocisteinemia
e densità minerale ossea . Solo nello studio della Clara Gjesdal
2006 i livelli di omocisteina oltre che quelli dei folati sono
risultati correlati alla densità minerale ossea.
19
Plasma Total Homocysteine Level
and Bone Mineral Density
The Hordaland Homocysteine Study
Clara Gram Gjesdal, MD 2006
20
Plasma Total Homocysteine Level
and Bone Mineral Density
The Hordaland Homocysteine Study
Clara Gram Gjesdal, MD 2006
21
FOLATI ED OSTEOPOROSI
LA possibilità che l’osteoporosi non sia legata
solamente ai livelli di omocisteinemia ma anche ad
alterazioni del metabolismo osseo che coinvolgono
in prima istanza i folati è stata sollevata da alcuni
autori(CAGNACCI – GOLBAHAR(2004)BAINES(2006)-RAVAGLIA(2005)
Infatti quando anche i livelli circolanti di folati e
vit.b12 oltre che di omocisteinemia sono stati
messi in correlazione con la densità minerale ossea
e con il rischio di fratture è stato evidenziato in tutti
gli studi che i livelli circolanti di folati e non di
omocisteinemia o di vit.b12 sono quelli
effettivamente correlati alla BMD.
22
Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral
density of postmenopausal women
Angelo Cagnacci,2003
23
Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral
density of postmenopausal women
Angelo Cagnacci,
24
Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral
density of postmenopausal women
Angelo Cagnacci,
25
26
FOLATI ED OSTEOPOROSI
 Questa analisi benchè non
escluda un ruolo per
l’omocisteinemia nel determinismo
dell’osteoporosi, mette in evidenza
come il ruolo primario sia
esercitato dal deficit dei folati .
Nel lavoro di baines (2006) è stato valutato che nei fumatori( il fumo è un fattore
primario determinante di riduzione di massa ossea )il valore dei folati e della vit.b6
era nettamente ridotto.
27
AZIONI DEI FOLATI SUL
METABOLISMO OSSEO
 PROVOCANO LA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI
OMOCISTEINEMIA
 SONO STRETTAMENTE CORRELATI ALLA BMD
 SONO COINVOLTI NEI MECCANISMI DI
PRODUZIONE DELL’OSSIDO NITRICO
ATTRAVERSO IL MANTENIMENTO
DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA NOS(nitric-oxide-
sintetasi)Possiamo quindi introdurre il concetto
di folati come ‘DONATORI DI OSSIDO NITRICO’
28
FOLATI ED OSSIDO NITRICO 1
 I folati favoriscono la sintesi di ossido nitrico
a livello delle cellule endoteliali . Nella donna
in menopausa in seguito alla carenza
estrogenica si instaura una riduzione della
vasodilatazione endotelio mediata . Questa
oltre che dagli estrogeni può essere ristabilita
con la somministrazione di soli folati(5MTHF) e l’effetto è indipendente dai livelli di
omocisteinemia,in quanto si esplica prima
che si sia verificato il decremento
dell’omocisteina .I folati sono quindi in grado
di agire direttamente sui meccanismi di
sintesi e rilascio dell’ossido nitrico
29
FOLATI ED OSSIDO NITRICO 2
Caballero-alias 2004 Ha
dimostrato che le vie
enzimatiche nNOS - eNOS
 per la sintesi dell’ossido nitrico
sono
presenti nel 60-75% degli
osteociti umani.
30
FOLATI ED OSSIDO NITRICO
 Questo dimostra in maniera chiara
che esiste la possibilità concreta che
i folati , essendo capaci di interferire
positivamente con la sintesi di
ossido nitrico, siano come ‘donatori
di ossido nitrico’ in grado di
esercitare effetti protettivi sulla
demineralizzazione ossea
31
FOLATI ED OSSIDO NITRICO
 Wang – F . S. 2004 Studi su ratte
ovariectomizzate hanno evidenziato che la
somministrazione di sostanze donatrici di
ossido nitrico a livello cellulare si associa ad
un aumento del rimodellamento osseo con
riduzione finale del riassorbimento osseo.
Questo e’ lo stesso meccanismo di azione
degli estrogeni. Se noi somministriamo
sostanze in grado di bloccare la sintesi di
ossido nitrico la risposta agli estrogeni è
abolita
32
FOLATI ED OSSIDO NITRICO
 STUDIO RANDOMIZZATO su donne
ovariectomizzate tra 36 e 45 anni per
valutare l’efficacia nel prevenire la perdita
di BMD tra PREMARIN 0,625 mg die e
cerotto di nitroglicerina 15 mg die per un
anno
 16 donne totali
 8 premarin 0,625 mg. die per os die
 8 nitroglicerina percutanea 15 mg. die
Sunil G.Wimalawansa 2000
33
Sunil G.Wimalawansa 2000
34
Sato jama,march 2005 vol.293 n.9
Sato jama,march 2005 vol.293 n.9
Sato jama,march 2005 vol.293 n.9
35
Sato jama,march 2005 vol.293 n.9
37
Sato jama,march 2005 vol.293 n.9
38
CRITICHE ALLO STUDIO
 Bassa significatività statistica(33 fratture in due
anni)
 Alta incidenza nella popolazione di controllo di
fratture femorali 4,3% anno mentre la media
nella popolazione giapponese era 0,3% nelle
donne e 0,4% negli uomini
 Alti livelli di Omocisteinemia 19,9
micromoli/litro e bassi livelli di folati e vit.b12
 La riduzione del rischio dell’80% Potrebbe non
essere trovata in uno studio più ampio
39
Supplementazione di folati
 Per il trattamento farmacologico delle
forme di carenza o di aumentato
fabbisogno di folati ,la ricerca
farmaceutica ha messo a disposizione
preparati che presentano diversa formula
clinica
 ACIDO FOLICO
 ACIDO FOLINICO
 5-MTHF(metiltetraidrofolato)
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I LIMITI DELLA SUPPLEMEMTAZIONE CON ACIDO FOLICO E FOLINICO
Acido Folinico **
Acido Folico **
LUME
(Duodeno e primo
tratto Digiuno)
5-MTHF
Ac. Folico
( Vitamina B9 )
Ac. Folinico
Ac. Folico
Ac. Folinico
ENTEROCITA
Ac. Folico
Saturazione enzimatica
Ac. Folinico
Diidrogenazione
Idrolisi e Metilazione
Ac. Diidrofolico
Diidrogenazione
Ac. Tetraidrofolico (THF)
FEGATO
Metilazione
Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico
Mtz. C677T / A1298C
=
Max 1 mg / die
Saturazione enzimatica
Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico
Mtz. C677T / A1298C
=
Diidrogenazione
Ac. 5-Metil-tetraidrofolico
Diidrogenazione
Ac. 5 Metil-tetraidrofolico
SANGUE
5-MTHF
5-MTHF
Ac. Folico
5-MTHF
Ac. Folinico
Supplementazione
con folati
 La supplementazione di folati in postmenopausa
deve essere fatta esclusivamente con 5-MTHF
perché è vit.b9 allo stato puro che passa
direttamente in circolo senza subire nessuna
metabolizzazione a livello intestinale od epatica
come avviene per l’acido folico e l’acido folinico.
 Inoltre il 5-MTHF ha un effetto persistente ben oltre
la sospensione della supplementazione fino anche a
sei mesi ed indipendente dalla dose somministrata .
Ciò è compatibile con una tesaurizzazione del
folato in forma di glutammato nei globuli Rossi come
era stato già dimostrato da alcuni studi dell’1980
42
Supplementazione con folati
 Mentre per il controllo dell’ omocisteina è
sufficiente una supplementazione con bassi
livelli di folati(<1mg),dosaggi più alti,compresi
tra 5-15mg/ die sono invece necessari per
influenzare la sintesi di ossido nitrico .
Dosaggi in quest’ordine di grandezza
sarebbero quindi necessari per attivare
completamente i meccanismi di protezione
ossea
QUESTI SONO I DOSAGGI CHE NEI VARI STUDI SONO STATI UTILIZZATI
PER EFFETTUARE UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DI TIPO
SCHELETRICO
43
Conclusioni 1
 Il deficit di folati sia vero che funzionale può





manifestarsi nella donna in postmenopausa
per una serie di fattori:
Ridotto apporto alimentare
Ridotto assorbimento intestinale
Riduzione funzionale di alcuni enzimi
Deficit genetici di alcuni enzimi MTHFR
Ipoestrogenismo che determina un lieve
aumento dei livelli di omocisteinemia
44
Conclusioni 2
 La comparsa di osteoporosi legata in parte al
deficit estrogenico,può trovare nel deficit di
folati un importante fattore aggravante
 Gli studi attualmente a disposizione
sembrano indicare che una
supplementazione di folati possa contribuire
a ridurre il rischio di fratture osteoporotiche
45
TRATTAMENTI PER OSTEOPOROSI
46
CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA
 Nel nostro centro eseguiamo di routine una
supplementazione con 5-MTHF 15 mg die in
tutte le donne in menopausa cercando di
mantenere una folatemia tra i 6-8 ng/ml
 In paz con T-SCORE -3 e presenza di fattori
di rischio per osteoporosi con
iperomocisteinemia lieve tra 16-30 mmoli/litro
in associazione all’HRT o ad altro medicinale
antiosteoporotico eseguiamo una
supplementazione con 5-MTHF 15 mg die
47
CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA
 In pazienti osteoporotici refrattari a tutti i




trattamenti anti – osteoporotici eseguiamo
una supplementazione di 5-MTHF 30 MG
DIE.
Il dosaggio della folatemia e della
omocisteinemia vengono sempre eseguiti
DR.MAPELLI CARLO
RESPONSABILE CENTRO MENOPAUSA
OSPEDALE DI NIGUARDA
48
Il folato con il miglior rapporto costo/beneficio
Farmaco
( Formulazione orale )
Costo terapia/die
Prefolic 30 cpr 15 mg
( Calcio Mefolinato )
0,65
Lederfolin 10 cpr 7,5 mg
Lederfolin 20 bst 2,5 mg
1,37
0,61
(Calcio folinato )
Citofolin 10 cpr 15 mg
Citofolin 10 flac. os 15 mg
0,80
0,82
Levofolene 10 cpr 7,5 mg
Levofolene 30 cpr 4 mg
1,02
0,45
Folina 20 cps 5 mg
0,24
( Calcio folinato )
( Calcio levofolinato )
( Ac. folico)
Farmabank 2007
50
51