188
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
Trapianto di fegato
per carcinoma epatocellulare
Vincenzo Mazzaferro, Sherrie Bhoori
Introduzione
Le origini, lo sviluppo e l’affermazione definitiva del
trapianto epatico nella pratica clinica corrente sono intimamente legati ai tentativi di cura del carcinoma epatocellulare (CE). Anche oggi le più recenti prospettive multidisciplinari di diagnosi e cura
del CE considerano il trapianto lo strumento potenzialmente più efficace nel cambiare radicalmente
la storia naturale di quella che rimane su base planetaria una delle neoplasie a peggior prognosi.
1. Breve storia di un prodotto
non finito
Le cronache degli anni in cui il trapianto di fegato veniva definito come l’unfinished product in grado di rivoluzionare l’intero approccio alle malattie
epatiche narrano dello straordinario sforzo di molti chirurghi ed epatologi europei, americani e dell’Oriente del mondo alla ricerca di soluzioni tecniche che permettessero di superare i tanti problemi
legati alla sostituzione del fegato nell’uomo, in particolare nei pazienti affetti da gravi forme di tumore.
Tra i molti pionieri che popolarono quegli anni febbrili, tra cui è doveroso ricordare personaggi carismatici quali F. Belzer, H. Bismuth, R. Calne,
D. Hume, M. Makuuchi, J. Murray, J.B. Otte, D. Van
Thiel, R. Pichlmayr, B. Shaw, S. Sherlock, S. Todo,
A. Tzakis e molti altri, spicca la figura di Thomas
Starzl, che nel 1963 eseguì il primo trapianto di fegato della storia della medicina, seguìto in quello
stesso anno dall’ulteriore caso di “…un paziente
portatore di un epatocarcinoma che occupava l’intero fegato ed era stato giudicato inoperabile a due
precedenti esplorazioni chirurgiche…”, ovvero dal
primo trapianto di fegato per un tumore epatico certamente in stadio molto avanzato. L’impresa fu tanto straordinaria quanto priva di certezze, come te-
stimoniano le parole di W. Goodwin, un importante
chirurgo dell’epoca, il quale annotava nei suoi appunti da Denver, Colorado, come: “…i chirurghi,
giunti al termine del loro sforzo titanico, apparivano
in condizioni ben peggiori di quelle del loro paziente…”.1 Quei chirurghi resistettero comunque in
modo straordinario alle critiche sul loro operato e
soprattutto alla frustrazione dell’insuccesso osservato in una lunga serie di pazienti perduti per svariati problemi, tra cui ad esempio la preservazione del fegato e il rigetto, che non potevano essere
risolti con i farmaci allora a disposizione.
L’incrollabile perseveranza di quegli anni permise di esplorare e chiarire molti problemi tecnici
associati al prelievo del fegato da cadavere e al trapianto vero e proprio nel paziente ricevente. Quei
risultati si aggiunsero al miglioramento costante della gestione anestesiologica intra- e perioperatoria
ed esitarono poi nell’osservazione delle prime lunghe sopravvivenze, rese possibili anche dalla scoperta da parte di J. Borel e dall’introduzione alla
fine degli anni ’70 della ciclosporina, il primo immunosoppressore selettivo della classe degli inibitori della calcineurina, a cui appartiene anche il tacrolimus (FK506), introdotto poco più di un
decennio più tardi e ormai considerato farmaco di
prima scelta nella prevenzione e nel trattamento del
rigetto post-trapianto.2
La combinazione di molti fattori tecnici e scientifici e le notevoli qualità personali e di gruppo dei
ricercatori di quegli anni resero l’intervento di trapianto e la gestione dei pazienti trapiantati accessibili a fasce sempre più ampie di chirurghi e di
ospedali nel mondo.
Il carattere “estremo” della proposta terapeutica offerta dal trapianto nei primi decenni della sua
storia ai pazienti con CE rimase tuttavia a lungo immutato, portando a risultati molto scadenti che all’inizio degli anni ’90 si erano assestati su valori di
sopravvivenza inferiori al 50% dei pazienti (Tabel-
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
189
la 11.4A):3-6 una condizione che fu alla base della
proposta, invero mai attuata, di escludere i tumori del fegato dalle possibili indicazioni al trapianto. L’intera prospettiva subì un radicale cambiamento nella seconda metà degli anni ’90, quando
si arrivò a dimostrare per la prima volta che i ri-
sultati a distanza del trapianto per CE potevano essere enormemente migliorati applicando a priori
criteri restrittivi di selezione dei pazienti.
Un importante studio pubblicato nel 1996 dimostrò chiaramente che, sottoponendo a trapianto un paziente con CE entro i “Criteri di Milano”
TABELLA 11.4 Evoluzione e caratteristiche dell’indicazione a trapianto di fegato per carcinoma epatocellulare
A. Era pionieristica
Autore (anno)
3
Ringe (1991)
Iwatsuki (1991)4
Bismuth (1993)5
Moreno (1995)6
Stadio tumorale
Sopravvivenza a 5 anni
80% > 5 cm
35% trombosi portale
5% multifocalità
50% > 3 noduli e sintomatici
17% trombosi portale
60% T4
25% trombosi portale
15%
36%
49% (a 3 anni)
48%
B. I criteri di Milano
Mazzaferro (1996)7
Nodulo singolo, £ 5 cm
Noduli multipli £ 3, £ 3 cm
75% (a 4 anni)
C. Proposte di ampliamento dei criteri (donatore cadaverico)
Autore (anno)
Criteri proposti
Sopravvivenza a 5 anni
Milano IN
Yao (2001-2007)12,13
Herrero (2001)14
Roayaie (2002)15
Kneteman (2004)16
Onaca (2007)17
Nodulo singolo £ 6,5 cm
Noduli multipli £ 3, £ 4,5 cm e
diametro totale £ 8 cm
Nodulo singolo £ 6 cm
£ 3 noduli, £ 5 cm
Nodulo singolo o multipli, 5-7 cm
Nodulo singolo < 7,5 cm
Qualsiasi numero di noduli, < 5 cm
Nodulo singolo £ 6 cm
£ 4 noduli, £ 5 cm
Milano OUT
80%
82%
79% globale
ND
87%
55%
83%
62%*
54,3%*
C. Proposte di ampliamento dei criteri (donatore vivente)
Autore (anno)
Criteri proposti
Sopravvivenza a 5 anni
Milano IN
18
Todo (2004)
Hwang (2005)19
Soejima (2007)20
Jonas (2007)21
22
Kwon (2007)
Sugawara (2007)23
Takada (2007)24
NA
NA
Qualsiasi numero di noduli, < 5 cm
Qualsiasi numero di noduli, £ 6 cm e
diametro totale £ 15 cm
Qualsiasi numero di noduli, £ 5 cm
£ 5 noduli, £ 5 cm
£ 10 noduli, £ 5 cm
Gli studi con meno di 3 anni di follow-up e con meno di 20 pazienti non sono stati considerati nella tabella.
NA, non applicabile; ND, non disponibile. *Sopravvivenza libera da recidiva.
Milano OUT
79%
91%
100%*
75%
60%
63%
74%*
62%
(a 3 anni)
80%
94%*
73%
60%
70%*
67%
190
(ovvero con nodulo singolo di neoplasia di diametro £ 5 cm o con noduli multipli di numero non
superiore a 3 e di diametro £ 3 cm), è possibile osservare una sopravvivenza di circa il 75% a 5 anni
dall’intervento, ovvero ottenere il risultato migliore tra quelli attesi applicando qualunque altra terapia contro il CE (Tabella 11.4B).7
Il risultato osservato applicando i Criteri di Milano, e la successiva loro validazione nell’esperienza
dei Centri più importanti al mondo, ha portato negli anni più recenti a un progressivo rovesciamento dell’approccio trapiantologico nei confronti del
carcinoma epatico, che è passato da indicazione occasionale e spesso di salvataggio a principale argomento di espansione e di interesse dell’epatologia e della chirurgia epatica. Grazie al rinnovamento
dell’approccio prodottosi dopo la pubblicazione dei
Criteri di Milano, i pazienti portatori di neoplasia del
fegato in stadio iniziale rappresentano oggi la seconda indicazione assoluta al trapianto dopo la cirrosi post-epatitica in Europa, dove poco meno di
10.000 pazienti con neoplasia sono stati trapiantati negli ultimi 20 anni (il 14% del totale delle indicazioni a trapianto di fegato nel nostro continente).
In coincidenza con lo sviluppo recente delle
nuove strategie di trattamento del CE di cui si è dato conto nei capitoli precedenti di questo libro, il
trapianto di fegato per tumore sembra entrare oggi in una nuova fase, più complessa e per molti versi più oggettiva e più concretamente orientata all’ottenimento di reali benefici per i pazienti.
Volendo semplificare uno scenario che è in realtà molto articolato e in continua evoluzione si può
affermare che al momento esistono due approcci
generali alla problematica trapianto per tumore: essi sono entrambi coerenti nelle premesse ma spesso lontani da una coesistenza pacifica:
■ da una parte, il trapianto di fegato ha oggi assunto il ruolo centrale di cardine terapeutico su
cui far gravitare ogni pianificazione di cura tesa all’eradicazione definitiva del CE insorto in pazienti affetti da epatopatia cronica o cirrosi (approccio strategico);
■ dall’altra parte, la teorica eliminazione di due malattie (cirrosi e cancro) con un solo atto terapeutico (il trapianto) è purtroppo applicabile in
ambiti molto più ristretti di quanto desiderato,
a causa di una serie di limitazioni di ordine clinico e oncologico a cui si associano importan-
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
ti considerazioni di tipo organizzativo, sociale ed
etico (approccio pragmatico).
Dei problemi evidenziati da questi approcci in
continua alternanza si darà conto più volte nel presente capitolo, solo accennando agli aspetti tecnici innovativi sviluppatisi negli anni recenti e lasciando alla ricca letteratura disponibile il resto dei
dettagli chirurgici e delle problematiche di gestione medica dei pazienti trapiantati.
2. Definizione e innovazioni
tecniche fondamentali
del trapianto di fegato
A dispetto della sua lunga storia di affinamenti tecnici e delle infinite varianti, la procedura di trapianto
di fegato possiede una semplicità intrinseca immediatamente percepibile anche ai non specialisti.
In estrema sintesi, infatti, l’intervento consiste (Figura 11.8) nell’asportazione del fegato malato
(epatectomia totale) e nella sua successiva sostituzione con un organo proveniente da donatore deceduto o da donatore vivente. Ciò avviene mediante una serie di riconnessioni (anastomosi) che
interessano i vasi in uscita (vena cava) e in entrata (vena porta, arteria epatica) del fegato. Alla fase vascolare, che è molto articolata e ricca di varianti, segue nella parte finale dell’intervento la
ricostruzione della continuità delle vie biliari.
La descrizione delle problematiche tecniche del
trapianto di fegato non rientra negli scopi di questa trattazione. È necessario, tuttavia, ricordare lo
sforzo della comunità chirurgica che in questi ultimi anni ha permesso di elevare di molto lo standard del trapianto di fegato, ad esempio tramite
una migliore gestione della fase anepatica dell’intervento, grazie a una più agevole ricostruzione
dello scarico venoso del fegato donato (Figura
11.9)8,9 riducendo così fortemente la necessità di
circolazione extra-corporea (bypass veno-venoso),
o proponendo una strategia tecnica più fisiologica per le eventuali trombosi portali associate alla
cirrosi (Figura 11.10),10 per arrivare ovviamente alle tecniche di divisione del fegato intero tra due
riceventi (Figura 11.11)11 o al prelievo del lobo destro epatico in caso di donazione da vivente (Figura 11.12).
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
191
Vena cava
sovraepatica
Fegato
da donatore
Vena porta
Arteria epatica
da donatore
Arteria celiaca
Vena cava
inferiore
Stomaco
Tubo a T
Coledoco
Pancreas
FIGURA 11.8 Trapianto di fegato: schema della situazione anatomica a fine intervento.
A
B
3
1
2
FIGURA 11.9 Metodi alternativi di ricostruzione della continuità della vena cava (ricostruzione dello scarico
venoso del fegato trapiantato e dell’intero distretto corporeo sottodiaframmatico). A, Latero-laterale, in cui si può
apprezzare come rimangano in sede sia la cava retroepatica del donatore sia quella nativa del ricevente.
B, Termino-laterale o piggy-back, in cui inizialmente viene preservato lo sbocco delle vene sovraepatiche
native (1) poi unite insieme in un’unica bocca anastomotica (2) che viene successivamente anastomizzata alla
vena cava del fegato donato (3). (A, modificata da Belghiti et al.8; B, modificata da Tzakis et al.9)
192
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
FIGURA 11.10 Ricostruzione dello scarico venoso in
caso di trombosi completa non neoplastica del
distretto mesenterico-portale (anastomosi reno-portale
associata a shunt spleno-renale). Rispetto alla
trasposizione porto-cavale (ovvero l’anastomosi tra la
vena cava sottoepatica nativa e la vena porta del
graft), già proposta negli anni ’70 per i pazienti con
trombosi portale completa, la soluzione schematizzata
in figura è in grado di risolvere in modo convincente il
problema dell’ipertensione portale postoperatoria.
(Modificata da Kato et al.10)
CE
A
B
C
FIGURA 11.11 Alternative tecniche di divisione di un fegato intero per due riceventi (split liver transplantation).
La separazione del fegato intero viene effettuata nella grande maggioranza dei casi in vivo, ovvero nel donatore al
momento del prelievo del fegato. Da un organo intero è possibile ottenere due emi-fegati da allocare a coppie di
riceventi adulto/pediatrico o adulto/adulto a seconda del volume epatico necessario a ogni alternativa. La tipologia
più frequente di split liver prevede la separazione del lobo sinistro anatomico (segmenti II-III) dal resto del
parenchima (A), ma è possibile in casi più selezionati anche separare un più ampio territorio sinistro (segmenti II-IIIIV e lobo caudato) in blocco con lo scarico sovraepatico medio-sinistro (B) o lasciare a quest’ultimo emi-fegato
anche la vena cava retroepatica (C). (Modificata da Azoulay et al.11)
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
193
Arteria epatica destra
(data al ricevente)
Vena epatica destra
(data al ricevente)
Vena epatica comune
(rimane nel donatore)
Vena epatica
destra sovrasuturata
(rimane nel donatore)
Vena epatica sinistra
(rimane nel donatore)
Arteria
epatica
sinistra
(rimane nel
donatore)
Lobo epatico
destro (dato
al ricevente)
Lobo epatico
sinistro (rimane
nel donatore)
Dotto biliare sinistro
(rimane nel donatore)
Moncone del dotto biliare
destro (rimane nel donatore)
Coledoco
(rimane nel donatore)
Dotto biliare destro
(dato al ricevente)
Vena porta comune
(data al ricevente)
Vena porta destra
(data al ricevente)
Vena porta sinistra
(rimane nel donatore)
Arteria epatica comune
(rimane nel donatore)
FIGURA 11.12 Trapianto del lobo destro epatico da donatore vivente (schema della separazione delle strutture
vascolo-biliari nel donatore).
All’analisi contestualizzata sul CE di queste due
ultime possibilità tecniche si darà più avanti ampio
credito. Ciò che preme qui osservare è l’ampiezza
dell’offerta tecnica oggi possibile e il vantaggio di
alternative teoricamente pianificabili in ogni singolo
caso con team chirurgici di esperienza, al fine di
valorizzare al massimo la risorsa disponibile sia in
termini di donazioni (ad es., nel caso del trapianto di fegato diviso tra due riceventi) sia di comorbilità e condizioni del ricevente, sia infine di adattamento al particolare contesto dei pazienti con
neoplasia.
3. Criteri convenzionali e allargati
di selezione a trapianto per CE
A partire dai risultati ottenuti con l’incorporazione
dei Criteri di Milano nelle linee guida della UNOS
(United Network for Organ Sharing: l’organizzazione
che governa l’allocazione degli organi negli Stati
Uniti), l’ultimo decennio ha visto accumularsi molte proposte di espansione dei limiti fissati dallo studio originario dell’Istituto Nazionale dei Tumori di
Milano. Tali “criteri allargati”, a partire dalla molto
citata proposta UCSF (University of California San
Francisco), sono riassunti nella Tabella 11.4C e divisi per le tipologie di trapianto da donatore cadavere (Deceased Donor Liver Transplantation,
DDLT)12-17 o da donatore vivente (Living Donor Liver Transplantation, LDLT):18-24 una distinzione correlata all’opinione diffusa, ancorché priva di conferme oggettive, che sia più accettabile esporre a
maggiori rischi di recidiva tumorale e di insuccesso i pazienti con un CE in stadio avanzato i quali
possano anche accedere alla risorsa aggiuntiva ed
esclusiva di un emi-fegato proveniente da un donatore vivente, cioè di un organo non sottratto al
pool generale delle donazioni da cadavere, per le
quali esistono indicazioni competitive correlate a
maggiori benefici per altre categorie di potenziali
riceventi.
194
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
3.1. Caratteristiche morfologiche
del tumore (dimensioni e numero)
Senza entrare nello specifico della donazione da vivente (vedi punto 6.3), ai Criteri di Milano è stata
universalmente riconosciuta una ultradecennale capacità di protezione dei pazienti affetti da CE e dei
medici che li hanno avuti in cura. Grazie alla sistematizzazione delle caratteristiche morfologiche
del tumore epatico previste dai Criteri di Milano
(che quantizzano dimensioni e numero di noduli
accettabili per i candidati in lista di attesa) è stato
infatti possibile recuperare pienamente l’indicazione
a trapianto nei pazienti affetti da CE, evitando nel
contempo dispersioni e sprechi della risorsa limitata degli organi disponibili.
Nell’ultimo quinquennio più vivo si è fatto il dibattito a favore o contro l’allargamento dei criteri
convenzionali, a seguito di alcune analisi retrospettive e di esperienze aneddotiche che hanno evidenziato come anche nei pazienti trapiantati fuori
dai Criteri di Milano sia possibile ottenere buoni risultati. Deve essere sottolineato in proposito che tali studi descrivono nella gran parte dei casi sopravvivenze intorno al 60% a 5 anni, dunque si
collocano in un’area di soddisfazione terapeutica
percepibile seppure con risultati assoluti significativamente inferiori a quelli ottenibili applicando le
indicazioni classiche.
Dal confronto serrato tra approccio strategico e
pragmatico sul punto cruciale dell’espansione dei
criteri di selezione a trapianto emergono alcune
considerazioni che è importante ricordare:
■ tutte le proposte di allargamento dei criteri di selezione a trapianto per CE derivano da studi di
coorte retrospettivi e in gran parte monocentrici, ovvero non validati da serie prospettiche o
da studi caso-controllo;
■ nessuna proposta di allargamento, con la sola recente parziale eccezione dei criteri UCSF, ha raggiunto numerosità sufficienti da assumere rilevanza statistica o capacità di modificare
stabilmente la pratica clinica;
■ ogni proposta di allargamento dei criteri convenzionali è originata dalla previsione di un
buon risultato per i pazienti rispondenti ai criteri proposti e non di un cattivo risultato in coloro che eccedono tali criteri; come a dire che
il valore predittivo di ogni “nuovo criterio” appare limitato se applicato a strategie di selezio-
■
ne dei candidati che vogliano includere (e non
escludere) stadi di tumore più avanzato;
negli ultimi anni la tecnologia dell’imaging radiologico ha fatto crescere di molto la sensibilità e la specificità diagnostica sui CE sotto i 2
cm, lasciando ricca di incertezze la fascia di lesioni sotto 1 cm di diametro. Come a dire che
alla diminuzione degli errori diagnostici sui piccoli tumori (early CE) corrisponde un aumento
di incertezza pre-trapianto sui tumori molto piccoli (very early CE). Il risultato finale è che il tasso di sovra/sotto stadiazione radiologica del CE
pre-trapianto si mantiene stabile e oscillante tra
il 15% e il 25% dei casi, in dipendenza delle capacità e dell’esperienza dei Centri, con una sostanziale migrazione di stadio radiologico osservata nel tempo dai pazienti portatori di CE più
evidenti e avanzati a quelli sospetti per multifocalità ma per noduli molto piccoli.25
Queste considerazioni assumono notevole importanza in sede decisionale sulla candidatura a trapianto per soggetti con CE borderline, ovvero a cavallo dei Criteri di Milano, sia perché ancora non
è chiarito il ruolo prognostico post-trapianto dei CE
inferiori a 1 cm, sia perché è evidentemente diverso
l’impatto prognostico di un errore di stadiazione su
un paziente “fuori dei criteri” per un macroscopico aumento di dimensioni del tumore principale se
contrapposto a situazioni in cui all’esame del pezzo chirurgico viene riscontrato un nodulo neoplastico satellite o aggiuntivo di dimensioni subcentimetriche che da solo può causare una migrazione
peggiorativa di stadio e (forse) di prognosi.
A causa della scarsità degli organi per trapianto e dei meccanismi sempre più articolati di allocazione di quelli disponibili, e anche in considerazione dei trattamenti sempre più utilizzati in
pazienti con CE (vedi punto 4), si ritiene ormai impossibile allestire studi prospettici che possano dire una parola definitiva sul criterio di espansione
migliore tra i tanti proposti. Se tuttavia si prova a
rappresentare su un unico piano cartesiano i vari
criteri costruiti su “dimensione-e-numero” dei CE
e li si mette in relazione ai risultati di sopravvivenza
osservati (Figura 11.13) si apprezza un evidente
trend prognostico che tende a identificare rischi di
insuccesso tanto maggiori quanto più ci si allontana dai limiti di dimensione e numero dati dai cri-
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
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Numero di noduli
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195
0
0
1
2
3
4
5
75-80%
6
7
50-75%
8
9
35-50%
10 Dimensioni
del tumore (cm)
Sopravvivenza attesa a 5 anni
FIGURA 11.13 Il paradigma Metroticket (più lungo è il viaggio, maggiore è il costo del biglietto) nel contesto
del trapianto per CE dimostra che maggiore è l’allontanamento dai criteri convenzionali del CE sottoposto a
trapianto (nodulo singolo £5 cm o noduli multipli £3 e £3 cm), peggiore è la sopravvivenza osservata.
(Modificata da Majno e Mazzaferro26)
teri convenzionali. Una regola generale che è ben
riassunta nel cosiddetto “paradigma del biglietto”
(the metroticket analogy), secondo il quale “più lungo è il viaggio, più alto il costo” che nel contesto
del CE sottoposto a trapianto si traduce nel constatare che maggiore è l’allontanamento dai criteri convenzionali, peggiore è la sopravvivenza
post-intervento.26 Di recente, il criterio morfologico delle dimensioni-e-numero del CE è stato ulteriormente declinato nel calcolo derivato del volume della neoplasia che, quando inferiore a 115 cm3
e se associato a valori di alfa-fetoproteina sierici
< 400 ng/ml, sarebbe in grado di prevedere sopravvivenze post-trapianto non diverse da quelle
ottenibili dall’applicazione dei Criteri di Milano.27
Dal punto di vista delle sue potenzialità curative nei confronti del CE, il trapianto di fegato si allinea dunque a quanto in oncologia è già acquisito per la maggioranza delle neoplasie solide
dell’adulto, ovvero che le caratteristiche morfologiche del tumore alla diagnosi sono alla base della previsione generale di sopravvivenza e del risultato delle terapie, anche se esse non possono
essere le sole protagoniste della decisione sul trattamento da intraprendere.
È interessante qui ricordare quanto verrà detto
in conclusione a proposito delle nuove strategie farmacologiche contro i tumori solidi compreso il CE,
che non sembrano rispettare il criterio della quantità di neoplasia presente (tumor burden) come diretto determinante della risposta terapeutica.
3.2. Caratteristiche biologiche
del tumore e loro surrogati istologici
Dell’importanza prognostica dello stadio di cirrosi
associato al tumore e dell’influenza del performance
status del paziente sulle scelte terapeutiche si è dato conto in altre parti di questo libro. Ciò che preme qui ricordare è che ancora una volta è stata
l’esperienza dei trapianti per CE a fare emergere per
prima il ruolo cruciale in senso prognostico dei diversi gradi di aggressività biologica del tumore.
L’analisi dei risultati del trapianto come procedura posta al “limite macro” dello spettro terapeutico per la cura del CE ha anticipato infatti quanto
le moderne strategie di terapia a bersaglio molecolare vanno investigando al “limite micro” opposto delle alternative di cura: e cioè che a parità di
caratteristiche morfologiche del CE esistono diversi
comportamenti clinici del tumore, a loro volta cor-
196
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
relati a diverse espressioni geniche attivate per tramite di catene di interazioni molecolari cellulari (pathways) specifiche e tra loro articolate.28
Dal punto di vista pratico, in attesa di marcatori molecolari indiscutibili che permettano di identificare sottogruppi di CE a diversa prognosi, la pratica clinica corrente riconosce nella presenza di
alcune caratteristiche istologiche del tumore i surrogati in grado di identificare con ragionevole approssimazione i tumori a maggiore aggressività (Figura 11.14). I più frequentemente riportati nelle
varie casistiche sono:
■ la sdifferenziazione tumorale o grading, in genere diviso in G1, G2 e G3 (ovvero a basso, intermedio e alto grado secondo Edmonson-Steiner) (Figura 11.14A);29
■ l’invasione vascolare microscopica (microVascular Invasion, mVI; da non associare alla MVI
[Macroscopic Vascular Invasion] o trombosi
neoplastica che, se accertata preoperatoriamente, è in assoluto il fattore di esclusione più
importante dal trapianto per tumore) (Figura
11.14B);
■ la presenza di microsatelliti tumorali associati al
nodulo principale (Figure 11.14C e 11.1530).
A tali fattori puramente istologici alcuni aggiungono il livello sierico del marcatore tumorale
alfa-fetoproteina (AFP) che, se elevato oltre i 400
ng/ml, sarebbe indicatore di prognosi scadente.
La combinazione di questi e altri indicatori, quali la presenza di cellule giganti e il diametro del nodulo tumorale, ha portato a proporre score prognostici istologici in grado di predire il rischio di
recidiva di CE post-trapianto.31
È utile comunque sottolineare che la presenza
dei fattori biologici più sfavorevoli come la mVI e
il grading G3 è in relazione statistica diretta con
l’estensione del tumore e quindi con le caratteristiche morfologiche del CE. Valori progressivamente
maggiori di dimensioni del tumore o del numero
dei noduli si accompagnano infatti a un incremento
di neoplasie con microinvasione vascolare, con grading più elevato o con presenza di microsatelliti (Figura 11.16).32,33
In questa luce appare consequenziale l’osservazione di alcuni studi che sottolineano come la
presenza di fattori biologici favorevoli (ad es., neoplasie a basso grado) selezioni pazienti a migliore
prognosi post-trapianto nel particolare caso di candidati con CE oltre i criteri convenzionali. In altre
G1
G2
A
Sinusoide
Neoplasia
B
C
FIGURA 11.14 Determinanti istologici più rilevanti di prognosi post-trapianto per carcinoma epatocellulare
(surrogati biologici dell’aggressività tumorale). A, Grading.29 B, Invasione microvascolare. C, Microsatelliti.30
G3
197
70
40
Frequenza di invasione
microvascolare (%)
Distanza del microsatellite (mm)
dal tumore principale
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
30
20
10
0
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
Dimensioni del tumore principale (mm)
0-4 cm
G1-G2
> 4 cm
o G2-G3
> 4 cm
e G2-G3
FIGURA 11.15 La presenza di microsatelliti
e la loro distanza dal nodulo principale si correlano
alla dimensione del tumore primitivo. (Modificata da
Sasaki et al.30)
FIGURA 11.16 La presenza di invasione vascolare e
di grading elevato si correla alla dimensione del tumore
primitivo. (Modificata da Esnaola et al.32)
parole, i surrogati istologici di bioaggressività tumorale assumono un ruolo sempre più rilevante nel
determinare la prognosi post-trapianto quanto più
ci si allontana dai criteri convenzionali morfologici, basati come si è visto sulle sole caratteristiche
misurabili del tumore.
Diretta conseguenza di queste osservazioni è la
proposta avanzata da più parti di sottoporre a biopsia quei CE oltre i Criteri di Milano che per ragioni
varie venissero comunque valutati per trapianto. Si
tratterebbe in questi pazienti di eseguire quindi non
una biopsia diagnostica, di fatto non necessaria in
presenza delle note linee guida EASL e AASLD,34 ma
una biopsia prognostica, da condurre con precauzioni specifiche quali ripetuti passaggi dell’ago bioptico e la raccolta di quantità sufficienti di tessuto per
analisi molecolari approfondite. Le limitazioni a un
uso estensivo di tale approccio sono costituite dal
fatto che un nodulo di CE, soprattutto di rilevanti
dimensioni, può ospitare aree ad aggressività diversa
e a diverso grading, non tutte rilevabili a un campionamento istologico, e che la biopsia ha una specificità inferiore al 30% nel rilevare la presenza di
microinvasione vascolare o di satellitosi.35
Rimane comunque il dato incontrovertibile che
l’analisi più dettagliata possibile delle caratteristiche biologiche del tumore (oggi surrogate da indicatori istologici ma domani direttamente dedotte dalla firma molecolare dei vari sottotipi di CE)
costituisce un cardine cruciale di valutazione nei
pazienti candidati a trapianto di fegato, soprattutto nei casi oltre i Criteri di Milano o comunque progrediti a stadi più avanzati durante il periodo in lista d’attesa.
3.3. L’individualizzazione della prognosi
post-trapianto per CE: realtà o illusione?
Da quanto si è detto, la prospettiva di un futuro dei
trapianti per CE basato solo su rigide limitazioni
morfologiche del tumore – senza cioè tener conto
delle sue caratteristiche biologiche specifiche e delle verosimili differenze di espressione genica sia del
tumore sia del fegato su cui insorge – appare inverosimile.
In linea con un pensiero medico che si fonda
sull’inequivocabile dato biologico di unicità del patrimonio genetico individuale e della sua espressione fenotipica, anche i clinici coinvolti nell’impiego dei trapianti di fegato in soggetti con tumore
hanno iniziato un percorso di “personalizzazione”
dell’offerta terapeutica ritagliata sulle caratteristiche
dei pazienti e della neoplasia da trattare. Il processo
che ha portato all’elaborazione di strumenti pratici e in qualche modo oggettivi per “individualizzare“ le candidature a trapianto per CE è partito dalla constatazione già ricordata nella Figura 11.13 che
esiste una precisa relazione tra l’estensione del tumore al momento del trapianto e la prognosi do-
198
Per ogni singolo caso (reale o virtuale) è quindi possibile determinare con buona approssimazione e con
i relativi intervalli di confidenza la probabilità di sopravvivenza a 3 e a 5 anni di un dato paziente (reale o virtuale): un dato che, come in altri calcolatori
di prognosi in oncologia, aggiunge spessore oggettivo alla scelta (spesso soggettiva) di una prospettiva terapeutica come il trapianto.
La disponibilità di uno strumento come metroticket calculator rende a portata di computer
una serie di valutazioni collaterali ripetibili in ciascun paziente durante il follow-up, sia al fine di
verificare l’impatto prognostico di eventuali strategie di retrostadiazione del tumore (vedi oltre)
sia per meglio individuare sottogruppi omogenei
di pazienti a cui riservare strategie di trattamento meglio comparabili tra loro. Inoltre, di molto
facilitato è il processo di informazione al paziente,
che acquisisce maggiore trasparenza soprattutto
in caso di perplessità sulle indicazioni a trapianto a causa dell’estensione o della progressione del
tumore.
Numero di tumori
35%
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
40%
45%
50%
55%
60%
65%
70%
75%
B
Numero di tumori
http://www.hcc-olt-metroticket.org/ calculator.36
A
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Numero di tumori
po l’intervento (recidiva e/o sopravvivenza) e che
questa relazione è progressiva e non legata a cutoff precisi.
Dall’analisi retrospettiva su un grande campione di valutazioni anatomo-patologiche eseguite in
Europa sui fegati espiantati in pazienti con CE oltre i Criteri di Milano è stato ricavato un algoritmo
matematico in grado di prevedere la probabilità di
sopravvivenza post-trapianto sulla base delle due
fondamentali variabili morfologiche (dimensioni e
numero dei noduli) e del più forte surrogato di aggressività biologica (l’invasione vascolare microscopica). Come illustrato nella Figura 11.17, numerose combinazioni di dimensioni-e-numero del
tumore (e non solo una) possono competere per lo
stesso risultato di sopravvivenza, con la componente
biologica dell’invasione vascolare a rappresentare
(se assente o presente) un ruolo determinante in
grado di raddoppiare o dimezzare la previsione di
risultato calcolata sulla base delle prime due variabili. Il trasferimento dell’algoritmo in grado di
calcolare la sopravvivenza attesa per ogni singolo caso su un software dedicato ha permesso di allestire un calcolatore prognostico accessibile all’indirizzo web:
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
50%
55%
60%
65%
70%
75%
C
25%
30%
35%
40%
45%
50%
55%
60%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Dimensioni del tumore più grande (mm)
FIGURA 11.17 Individualizzazione della prognosi
post-trapianto per carcinoma epatocellulare. Esiste un
continuum matematico nella relazione tra le
caratteristiche morfologiche (dimensioni e numero) e
biologiche (invasione vascolare) del tumore e la
probabilità di sopravvivenza post-trapianto del
paziente. Ogni fascia di sopravvivenza (a 5 anni dal
trapianto) può essere infatti identificata da varie
combinazioni di dimensioni e numero di noduli di
neoplasia (A) ed è fortemente migliorata o peggiorata
dall’assenza (B) o dalla presenza (C) di invasione
vascolare rilevata nel tumore. Il dato preciso per ogni
combinazione di variabili è accessibile all’indirizzo web
www.hcc-olt-metroticket.org/calculator. La simulazione
della prognosi teorica per ciascun paziente può essere
utilizzata come elemento oggettivo nella valutazione
spesso soggettiva della candidatura a trapianto.
(Tratta da Mazzaferro et al.36)
Nello studio del Metroticket Investigators Study
Group è anche emerso un possibile ulteriore criterio di allargamento dell’indicazione a trapianto per
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
199
allungamento delle liste di attesa e l’aumento del
rischio di uscirne per i candidati a trapianto portatori di tumore epatico (Figura 11.18)37 hanno indotto clinici e ricercatori a proporre il trattamento
della neoplasia epatica in prospettiva del trapianto, allo scopo di ridurre sia il rischio di progressione
tumorale nel periodo pre-trapianto sia quello di recidiva tumorale post-trapianto.
È necessario dire a questo proposito che nessuno di questi due obiettivi è stato raggiunto con conferme solide originate da studi prospettici e randomizzati che abbiano dimostrato l’utilità certa del
trattamento del CE in prospettiva trapianto38 o individuato stadi specifici di malattia che possano trarre
maggior beneficio da un’aggressività terapeutica anticipata, di tipo neoadiuvante (ad es., nei casi oltre i
criteri convenzionali o con fattori biologici avversi).
CE che, rispetto agli altri proposti nella Tabella
11.4B-C), ha un maggiore livello di evidenza perché derivato da uno studio di popolazione e non
solo di coorte: i cosiddetti “Criteri up-to-7” (fino a
7), ovvero: carcinomi epatocellulari che in assenza di invasione vascolare sono identificabili da uno
score composito costituito dalla somma tra dimensioni (in cm) e numero di noduli = 7. Ad esempio,
1 nodulo singolo di 6 cm (1+6=7); oppure 2 noduli
di 5 cm (2+5=7); oppure 3 noduli di 4 cm (3+4=7);
oppure 4 noduli di 3 cm o 5 noduli di 2 cm, cioè
tutte combinazioni comprese in uno score “fino a
7”. È stato rilevato che i pazienti europei con CE entro i Criteri up-to-7 hanno risultati di sopravvivenza a 5 anni non significativamente diversi dai trapiantati entro i Criteri di Milano. Un risultato che
permette di identificare in tale fascia di indicazioni
la più promettente su cui investire in futuri studi prospettici.
4.1. Approcci e obiettivi delle terapie
pre-trapianto
Le strategie di impiego di altri trattamenti in attesa del trapianto (chemioembolizzazione, ablazione, farmaci a bersaglio molecolare e resezione chirurgica) hanno una logica convincente, anche se
l’assenza di prove certe di efficacia ha generato una
migrazione di scopo degli studi sulle terapie neoadiuvanti stesse, le quali sempre più spesso vedono abbandonare l’originale obiettivo di dimostrar-
4. Ruolo delle terapie ponte
(bridging) e della retrostadiazione
(downstaging) pre-trapianto
L’incremento progressivo dei candidati a trapianto di fegato per CE in presenza di una risorsa più
o meno stabile di organi disponibili, il conseguente
0,4
Percentuale di drop-out
31,8%
0,3
CE
0,2
16,9%
NM
9,4%
0,1
19,1%
13,5%
8,7%
0,0
0
90
180
270
360
Tempo in lista di attesa (in giorni)
FIGURA 11.18 La probabilità di uscita dalla lista di attesa trapianto (drop-out) cresce in relazione al tempo più per
il carcinoma epatocellulare che per le indicazioni non maligne (NM). (Modificata da Freeman et al.37)
200
si utili a migliorare la sopravvivenza dei pazienti
(dall’approccio strategico), per trasformarsi in mero strumento di selezione dei casi di CE da candidare al trapianto (all’approccio pragmatico).
A ciò si aggiunge il fatto che le terapie pre-trapianto, come ogni altra strategia oncologica pre-chirurgica, sono sempre associate a due obiettivi misurabili che non devono essere confusi al momento
della valutazione dei risultati:
■ la citoriduzione del tumore (ovvero la risposta
sull’estensione della neoplasia, valutabile sia istologicamente sia con surrogati derivati dall’imaging radiologico o metabolico);
■ il miglioramento prognostico (ovvero il risultato di sopravvivenza globale e/o il tasso di recidiva tumorale ottenuto sui pazienti).
Nel caso specifico dei CE sottoposti a vari tipi
di trattamento in una prospettiva trapiantologica,
è cruciale definire per ogni protocollo di lavoro
quale dei due obiettivi si sia voluto perseguire e
quale sia il peso del risultato da esso ottenuto sul
prosieguo delle scelte di cura.
Ben diverso è cioè affermare che la terapia contro il CE ha avuto successo perché ha ottenuto una
risposta misurabile sul tumore (effetto citoriduttivo) rispetto alla conferma di un tangibile beneficio sul paziente in termini di durata della sua sopravvivenza o di tasso di recidiva tumorale
post-trapianto (effetto prognostico): sono infatti
molti i casi in cui l’ottenimento di una citoriduzione
del tumore pre-trapianto non implica un miglioramento prognostico sul paziente.
Nella realtà quotidiana fatta di lunghi tempi di
attesa e di strumenti alternativi a disposizione contro il CE si è visto come tenda a diventare prevalente l’approccio pragmatico, che induce comunque a trattare la neoplasia in una fase preliminare,
per poi decidere in merito al trapianto solo se si è
osservata una risposta ai trattamenti o se non si è
manifestata tendenza alla crescita del tumore nel
tempo. Deve essere rilevato che tale approccio, seppur giustificato dalle contingenze di cui sopra, è associato a una minore rilevanza strategica e a un aumento del grado di eterogeneità dei comportamenti
osservati: l’approccio pragmatico infatti non è
orientato alla dimostrazione di evidenza (evidence-based) perché esplora solo a posteriori (e non
a priori) il potenziale beneficio di una terapia e an-
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
zi impiega su base empirica un’ampia fascia di trattamenti (anch’essi di variabile efficacia in dipendenza di fattori individuali e del tumore), con costi non indifferenti se applicati su larga scala.
Per questa ragione l’urgenza di studi clinici prospettici e randomizzati sull’argomento si sta facendo
stringente, anche a causa della comprensibile nonaccettazione dei pazienti di fronte a eventuali decisioni mediche di esclusione dalla lista di attesa per
mancata efficacia di quelle stesse terapie che invece
il trapianto avrebbero dovuto favorire (i cosiddetti drop-out per inefficacia dei trattamenti).
4.2. Risultati e raccomandazioni
Entrando più nel dettaglio, si deve ricordare che le
terapie contro il CE possono essere applicate prima dell’intervento a vari contesti di malattia e possono essere divise in due fondamentali gruppi:
■ terapie ponte (bridging): ovvero trattamenti somministrati a pazienti già inseriti in lista di attesa
trapianto in quanto portatori di CE rispondenti
ai criteri convenzionali, allo scopo di impedire
la progressione del tumore oltre i suddetti limiti e di mantenere il paziente in lista di attesa;
■ terapie di retrostadiazione (downstaging): ovvero trattamenti somministrati a pazienti non eligibili a trapianto perché portatori di tumore oltre i criteri convenzionali, allo scopo di riportarne
lo stadio entro limiti di dimensione o di numero o di vitalità tumorale codificati a priori (in genere Milano o UCSF) e giudicati compatibili con
la candidatura a trapianto.
Dell’esperienza raccolta negli ultimi anni in tema di bridging e downstaging, si fornisce un quadro riassuntivo in Tabella 11.539-49 e Figura 11.19.
Volendo provare a sistematizzare una problematica di per sé molto eterogenea e spesso arbitraria su ogni singolo parametro, si può dire che
in generale le pratiche di bridging e di downstaging sono molto comuni nella maggior parte dei
Centri trapianto anche se non esistono protocolli
codificati che privilegino una tipologia specifica di
trattamento/i. Di fatto nell’ultimo quinquennio
l’uso della termoablazione sembra imporsi come la
migliore terapia ponte anche per l’efficacia dimostrata nel mantenere in lista pazienti con tumore iniziale.50,51 Nella pratica del downstaging, invece, la
chemioembolizzazione (TACE) rimane il tratta-
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
201
mento di maggior uso, soprattutto nei tumori multifocali oltre i criteri convenzionali (Tabella 11.5).
A proposito di ciascuna delle due prospettive
percorribili si può inoltre aggiungere che:
1) Per le terapie ponte (bridging):
■
■
■
non vi è prova solida che l’utilizzo di terapie
ponte entro i Criteri di Milano migliori una prognosi già favorevolmente correlata allo stadio di
presentazione del tumore. Il risultato positivo del
bridging (soprattutto con l’uso della termoablazione) in termini di citoriduzione del CE si attesta peraltro su valori alti e tali da far intuire una
correlazione tra la sopravvivenza e il grado di
necrosi tumorale ottenuto dal trattamento, come
nell’esempio di uno studio austriaco52 in cui a 5
anni è stata osservata una sopravvivenza
dell’85% per i CE in cui era stata ottenuta una
necrosi completa, del 64% per la necrosi parziale
e del 51% per l’assenza di necrosi nei tumori trattati pre-trapianto;
l’applicazione delle terapie ponte nei pazienti
con CE all’interno dei Criteri di Milano appare
conveniente quando l’attesa in lista trapianto è
prevedibilmente superiore ai 6 mesi.53 Fortemente consigliato e quasi obbligatorio è invece
l’uso di terapie ponte quando si riscontri un CE
in progressione durante l’attesa a trapianto, allo scopo di ridurre l’impellente rischio di esclusione dalla lista (Figura 11.18);
l’uso delle terapie ponte si associa infatti a un
basso rischio di uscita dalla lista di attesa dei pazienti trattati (tasso di drop-out segnalato tra lo
0 e il 14%). Su questa base si assume che le terapie bridging sono quasi sempre percorribili
perché quasi mai in grado di causare complicanze tali da compromettere la permanenza del
paziente in lista di attesa e quasi sempre efficaci nel mantenerlo.
2) Per le terapie di retrostadiazione (downstaging):
■
la probabilità di successo del downstaging si
correla alla condizione del tumore alla diagnosi (Tabella 11.5).39-49 Considerando sia l’effetto
citoriduttivo (espresso dalla percentuale di necrosi del tumore o dal rientro nei Criteri di Milano) sia quello prognostico (sopravvivenza e
tasso di recidiva), sembra valere il principio che
quanto più avanzata è la neoplasia tanto me-
■
■
■
■
no efficace è il trattamento e tanto più alto è il
rischio di drop-out (esclusione dalla lista di attesa). Il trend dei risultati generali delle terapie
di downstaging dimostra in modo chiaro l’influenza non solo dei trattamenti sulla prognosi, ma anche e soprattutto la relazione tra lo stato di avanzamento del tumore e il successo del
downstaging stesso. Un quadro generale dedotto dalla letteratura è ben apprezzabile in Figura 11.19;
vi è consenso nel definire di successo un downstaging quando il CE sottoposto a trattamento
rientra nei Criteri di Milano. In alcuni studi viene utilizzata la percentuale di necrosi o di tessuto vitale residuo nei noduli trattati (maggiore
o minore del 50%): tale criterio istologico è ovviamente retrospettivo (perché dedotto dallo studio dei noduli sul fegato espiantato al momento del trapianto) e soffre per questo di limitazioni
di giudizio prima dell’intervento;
se il downstaging ottiene una risposta obiettiva
sul tumore non sufficiente a una sua riconversione all’interno dei Criteri di Milano, i benefici a distanza sono assenti e la prognosi (recidiva e/o sopravvivenza post-trapianto) è quasi
inevitabilmente scadente;48
le terapie di downstaging sono facilmente usate per selezionare pazienti a miglior prognosi
(downstaging as selection tool) perché potendo
contare su tempi di attesa a trapianto sempre più
lunghi, è più facile individuare i CE a biologia
più aggressiva, ovvero quelli che manifestano
una più rapida tendenza alla progressione;
gli studi recenti insistono sulla necessità di stabilire a priori un punto di partenza e uno di arrivo per il downstaging. Si tratta però di una raccomandazione spesso disattesa nella pratica
clinica anche se si associa a buoni risultati, come
ad esempio nell’esperienza dell’Università di California a S. Francisco, dove la riduzione entro i
Criteri di Milano di un tumore in partenza non più
grande di 8 cm (se singolo) o tra i 3 e i 5 cm (se
non per più di 3 noduli privi di macroinvasione
vascolare), è in grado di produrre risultati di sopravvivenza non dissimili da quelli attesi per tumori a prognosi favorevole ab initio.
In attesa di studi che individualizzino le strategie di bridging e downstaging e ne stabiliscano il
202
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
TABELLA 11.5 Limiti ed efficacia delle terapie di downstaging pre-trapianto: revisione della letteratura
Autore/Anno/
Tipo di studio
N. pazienti
Procedure utilizzate
Yao, 200839 (prospettico)
61
TACE/RES/RFA/PEI
Lu, 200540 (retrospettivo)
41 (10 oltre i CM)
RFA + TACE/PEI
Ravaioli, 200841 (prospettico)
48
TACE/RES/RFA/PEI
– Singolo nodulo £ 6 cm
– 2 noduli, di cui uno £ 5 cm
– 5 noduli, tutti £ 4 cm con diametro
totale £ 12 cm
Cillo, 200742 (prospettico)
40
TACE/RES/RFA/PEI
Popolazione eterogenea; in media
3 noduli (±1,2) di 4 cm (±1,6), no MVI, no G3
229 (compresi i CM)
TACE/RFA/RES/CT
–
–
–
–
Chapman, 200844 (retrospettivo)
76
TACE
Majno, 199745
(caso-controllo retrospettivo)
54
TACE/CT
Decaens, 200546
(caso-controllo retrospettivo)
34
TACE (100%)
+ PEI/RES/CT (28%)
Roayaie, 200247 (prospettico)
88
TACE/CT
Graziadei, 200348 (retrospettivo)
15
TACE
Stadio IV: 67% (> 4 noduli, qualsiasi dimensione
o pazienti nei CM con MVI o pazienti N+)
Yang, 200749 (retrospettivo,
donatore vivente)
47
TACE/PEI/RES
Nessun limite di dimensioni e numero, ma calcolo
di uno score dedicato, comprendente l’AFP
Duffy, 200743 (retrospettivo)
Limite superiore di eligibilità
pre-downstaging
–
–
–
–
–
Singolo nodulo tra 5 e 8 cm
2-3 noduli, almeno uno di 3-5 cm
4 o 5 noduli, tutti <3 cm
Diametro totale £ 8 cm
No MVI
– Singolo > 5 cm (20%)
– 2-3 noduli di cui almeno uno > 3 cm (40%)
– > 4 noduli (40%)
Singolo nodulo £ 6,5 cm
2 noduli £ 4,5 cm
Multifocale > 3 noduli
Diametro totale £ 8 cm
– Stadio III: 52,6% (singolo > 5 cm,
multipli £ 3 noduli, > 3 cm)
– Stadio IV: 47,3%
80% di noduli singoli e 34% di noduli > 5 cm
Stadio III: 59% (singolo > 5 cm,
multipli £ 3 noduli, > 3 cm)
Singolo qualsiasi dimensione > 5 cm (no MVI)
AFP, alfa-fetoproteina; CM, Criteri di Milano; DFS, sopravvivenza libera da malattia; ITT, analisi intention-to-treat; MVI, invasione macrovascolare; N+, linfonodi positivi;
ND, non descritto; PEI, alcolizzazione percutanea; RES, resezione epatica; RFA, termoablazione a radiofrequenza; RR, tasso di recidiva; TACE, chemioembolizzazione;
UCSF, University of California, San Francisco.
ruolo preciso, non è quindi consentito proporre per
trapianto qualsiasi paziente con CE che abbia “risposto” a trattamenti precedenti, ma è necessario
che il limite superiore (di partenza) e inferiore (di
arrivo) della retrostadiazione del tumore siano stati stabiliti in anticipo e che il resto delle caratteri-
stiche della malattia (vedi sopra) siano adeguatamente considerate nell’ambito di protocolli codificati, se possibile dall’origine della storia clinica del
paziente.
Il perseguimento delle terapie pre-trapianto in
tumori in stadio intermedio e comunque oltre i cri-
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
203
Efficacia del downstaging alla valutazione
radiologica pre-trapianto
Efficacia del downstaging all’istologia
post-trapianto
Drop-out
dalla lista di attesa
Recidiva di neoplasia
post-trapianto
(RR o DFS)
Sopravvivenza
70,5%
(riconversioni a CM)
85,7%
(riconversioni a CM
o necrosi completa)
42,6%
DFS 100% a 2 anni
92% a 4 anni
85,1%
(necrosi completa)
70,3%
(necrosi completa)
5,8% a 1 anno
RR 0%
76% a 3 anni
73%
(riconversioni a CM)
18,3%
(necrosi completa)
27%
RR 19%
72% a 3 anni
(62% all’ITT)
ND
ND
42% a 2 anni
RR 0%
76%
a 3 anni (all’ITT)
ND
ND
ND
RR 21,2%
65% a 3 anni
(85% per i CM
e 74% per gli oltre CM)
32,5% dallo stadio III
11,1% dallo stadio IV
(risposte parziali o totali
secondo criteri RECIST)
76,4%
(necrosi > 90%)
76,3%
(causa necessità
di mantenimento
della risposta per
almeno 6 mesi)
DFS 50%
a 5 anni
(stadio III/IV)
85% a 5 anni
(solo considerando
i pazienti con biologia
favorevole perché
in risposta completa
per 6 mesi)
ND
52% (necrosi > 50%)
ND
RR 28%
55% a 5 anni
ND
50%
(necrosi > 50%)
ND
DFS 48%
a 5 anni (stadio III)
DFS 0% a 5 anni
(stadio IV)
59% a 5 anni
(includendo anche
i risultati del
gruppo bridging)
48,8%
(no progressione tumorale)
32,5%
51,2%
DFS 40% a 5 anni
(55% per CE 5-7 cm
e 34% per CE > 7 cm)
44% a 5 anni
27,7%
(riconversioni a CM)
100%
(necrosi completa)
72,2%
RR 30%
41% a 4 anni
ND
68%
(riconversioni a CM)
Non applicabile
nel donatore da vivente
RR 27%
DFS 42% a 5 anni
67% a 3 anni
(38% a 5 anni
nei pazienti oltre CM)
Le voci bibliografiche sono ordinate considerando il progressivo aumento del carico tumorale al momento della diagnosi, ovvero pre-downstaging.
teri convenzionali richiede cautela, competenza ed
esperienza sui trattamenti e sui risultati. È sempre
necessario ricordare che sul supposto successo di
tali approcci gravano limitazioni di metodo e che
sempre è valida l’equivalenza che individua nel-
l’approccio pragmatico al downstaging una finalità soprattutto citoriduttiva sul tumore, mentre all’approccio strategico oggettivo su terapie e stadi
precisi è affidata la risposta sulle questioni di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti.
204
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
BRIDGING
Punti chiave
100%
• Nessuno studio randomizzato che dimostri un
90%
reale beneficio di
sopravvivenza
%
80%
• Consigliabile se tempo di
attesa in lista >6 mesi;
70%
%
obbligatorio in presenza
di progressione tumorale 60%
%
in lista di attesa
• Bassi tassi di complican- 50%
%
ze e/o di drop-out dalla
lista di attesa (0-14%)
40%
%
• Alta efficacia citoriduttiva
sui tumori trattati con
30%
%
possibile effetto prognostico, correlato al grado
20%
%
di risposta sul tumore,
soprattutto nei pazienti
10%
%
trattati per progressione
tumorale in lista
DOWNSTAGING
Drop-out
8
86%
7
70%
7
76%
7
73%
7
72%
6
68%
5
50%
4
43%
5
52%
4
42%
5
50%
5
51%
4
40%
4
40%
3
33%
2
28%
2
27%
Yao
2008
6%
6
0%
0
Lu
2005
Entro i Criteri di Milano
4
42%
30%
3
28%
2
2
21%
1
19%
0
0%
3
33%
Recidiva
post-LT
Risposta
tumorale
0
0%
Ravaioli
2008
Cillo
2007
Duffy Chapman Majno Decaens Roayaie Graziadei Yang
2007
2008
1997
2005
2002
2003
2007
Fuori dai Criteri di Milano (grado di allontanamento progressivo)
Probabilità di risposta obiettiva (citoriduzione del tumore e/o riconversione entro CM)
Recidiva tumorale post-trapianto
Drop-out (uscita di lista per progressione tumorale in attesa di trapianto)
FIGURA 11.19 Andamento tendenziale dei parametri di risultato delle terapie di downstaging in relazione alla
massa tumorale ad inizio trattamento (dati della letteratura). Quanto più avanzato è il carico tumorale di inizio
trattamento, tanto meno efficace è la risposta sul tumore e tanto più alto è il rischio di drop-out (esclusione dalla
lista di attesa) e di recidiva post-trapianto. I dati sono ordinati da sinistra a destra in relazione alla progressione del
carico tumorale a inizio trattamento.39-49
5. Immunosoppressione
e trapianto per tumore
Il mantenimento di un’immunosoppressione farmaco-indotta dopo l’intervento rimane essenziale
per il successo del trapianto di fegato quale che sia
la sua l’indicazione, oncologica o no.
L’ultimo decennio è stato testimone di tentativi
clinici di progressiva riduzione del livello di immunosoppressione nei riceventi di trapianto di fegato, integrati con protocolli di induzione di microo macrochimerismo, allo scopo di indurre una tolleranza immunitaria che permettesse una buona funzione a lungo termine del graft senza rigetto e senza gli effetti collaterali dell’immunosoppressione
cronica come le dislipidemie, il diabete, il peggioramento della funzione renale, l’aumentata sensibilità alle infezioni e il rischio neoplastico, sia di recidiva del tumore nativo in caso di CE sia di seconde
neoplasie. In realtà, ad eccezione di una minoranza di pazienti in cui appare possibile nel lungo periodo la sospensione completa dell’immunosoppressione (non più del 10-20%), nella grande
maggioranza dei casi il rigetto rappresenta l’esito
inevitabile della sospensione dei farmaci immunosoppressori.54,55
L’attuale pratica di immunosoppressione post-trapianto nel particolare contesto dei pazienti con pregressa neoplasia si orienta peraltro universalmente sul mantenimento di bassi livelli di inibitori della
calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) e su una rapida sospensione degli steroidi. L’esposizione ad
alti livelli di immunosoppressione si è infatti dimostrata un fattore prognostico significativamente
favorente la recidiva di CE post-trapianto56 e l’insorgenza di secondi tumori come il sarcoma di Kaposi, le neoplasie cutanee non melanotiche e alcune neoplasie di tipo linfoproliferativo.
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
Sia in ambito generale, con riferimento all’incidenza del rigetto e dell’outcome del paziente, sia
nel particolare contesto del trapianto per neoplasie, non è stata mai dimostrata la superiorità di uno
o dell’altro inibitore della calcineurina che rimangono quindi entrambi di corrente uso.57
Alla classe degli antimetaboliti appartiene invece il micofenolato mofetil (MMF) che inibisce la formazione de novo dei nucleotidi guanosinici necessari per la proliferazione linfocitaria. Questo
composto, che ha largamente rimpiazzato l’azatioprina, può essere associato agli inibitori della calcineurina allo scopo di limitare la tossicità renale
di questi ultimi, mentre è raro il suo impiego in monoterapia vista l’inferiore capacità di MMF di controllare l’insorgenza del rigetto rispetto a ciclosporina o tacrolimus.58
Molto interessanti in relazione al trapianto per
CE appaiono le prospettive offerte dalla classe di
farmaci denominata inibitori di mTOR (mammalian Target Of Rapamycin complex 1). A partire infatti dalla scoperta della rapamicina negli anni ’70
da un arbusto dell’Isola di Pasqua (il cui nome nativo è appunto Rapa Nui) apparvero subito interessanti le proprietà contemporaneamente antineoplastiche e immunosoppressive di queste
molecole, che oggi annoverano nelle sperimentazioni cliniche soprattutto tre farmaci: sirolimus, temsirolimus ed everolimus/RAD001. Sappiamo che la
pathway di mTOR ha un ruolo centrale nella crescita tumorale e nell’angiogenesi e che risulta attivata in circa il 50% dei pazienti con CE. Molte esperienze pre-cliniche hanno dimostrato inoltre
l’efficacia degli inibitori di mTOR, associati o meno a chemioterapia, nel controllare la crescita del
CE e ciò ha rappresentato il razionale di partenza
(la “proof-of-principle”) per l’uso degli inibitori di
mTOR nel contesto dell’immunosoppressione posttrapianto di fegato, soprattutto nei pazienti con indicazione neoplastica fuori dai criteri convenzionali.
Solo nell’ultimo biennio sono già quattro gli studi retrospettivi pubblicati sull’impiego di sirolimus
nel trapianto di fegato per CE che descrivono l’apparente miglioramento delle chance di sopravvivenza nei pazienti con tumore oltre i Criteri di Milano, dovute in apparenza a una minore incidenza
di recidive tumorali. Si tratta di prospettive interessanti che però attendono conferme (o smentite) da
un grande studio prospettico randomizzato di fase
205
III attivato in Europa e stratificato sull’estensione del
tumore entro oppure oltre i Criteri di Milano.
Allo stesso modo promettenti appaiono gli effetti della conversione dell’immunosoppressione da
inibitori della calcineurina a inibitori di mTOR in
caso di recidiva post-trapianto di CE e soprattutto
in caso di secondi tumori in particolare di tipo linfoproliferativo e cutaneo.59
Sebbene sia molto probabile che gli inibitori di
mTOR abbiano un’efficacia limitata in monoterapia
(forse solo nei CE con esclusiva predominanza della mTOR pathway) è molto verosimile che, grazie
al loro ruolo centrale nella proliferazione cellulare e nella regolazione di angiogenesi e immunocompetenza, questa classe di farmaci diventerà nei
prossimi anni parte di numerose e articolate combinazioni terapeutiche contro il CE, in particolare
nel contesto dell’immunosoppressione post-trapianto.60,61
6. Equità e risorse:
dalle strategie alla prassi
Detto delle principali questioni che agitano in questi anni la trapiantologia epatica per tumore, non
bisogna dimenticare le indicazioni a trapianto per
altre patologie, le cui esigenze premono a volte con
motivazioni più forti del CE sull’utilizzo della risorsa
limitata degli organi disponibili. È un fatto che negli ultimi due decenni il trapianto di fegato sia diventato vittima del suo stesso successo, come dimostrato dalla costante crescita del numero di
candidati a fronte del numero anch’esso cresciuto,
ma a molto minor ritmo, dei trapianti eseguiti: una
situazione in cui è difficile rispondere alle richieste con equità nella distribuzione delle risorse.
In un primo tempo e in considerazione delle limitazioni nel numero degli organi, ma anche ponendo l’attenzione alla storia naturale del CE e alla sua tendenza alla recidiva dopo terapie curative,
l’indicazione a trapianto è stata declinata secondo
logiche che potrebbero essere definite “di ottimizzazione”. Appartengono a questo ambito le proposte in qualche modo contrapposte del:
■ Trapianto di salvataggio (rescue LT): ovvero il
trapianto offerto solo in presenza di una recidiva
tumorale, manifestatasi solo dopo un intervallo
di tempo sufficiente da un trattamento alterna-
206
■
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
tivo (ablazione, resezione, ecc.) e solo quando
la recidiva si manifesti in forme presumibilmente
curabili col trapianto stesso (ovvero entro i Criteri di Milano o con caratteristiche biologiche favorevoli o in età inferiore ai 65 anni o in assenza
di comorbilità gravi).
Trapianto preventivo (pre-emptive LT): ovvero il
trapianto offerto solo a quei pazienti reduci da
una trattamento curativo (soprattutto chirurgia resettiva), ovvero in assenza di tumore visibile, ma
portatori di un CE che si sia dimostrato (macroe microscopicamente) ad alto rischio di recidiva (per presenza di noduli aggiuntivi o per invasione vascolare o per riscontro di microsatellosi, ecc.).
Il sostanziale annullamento reciproco delle
spinte a favore e contro il trapianto preventivo e/o
di salvataggio (Figura 11.20) di fatto ha impedito
di riconoscere una prospettiva univoca proponibile per tutti, anche guardando ai risultati a distanza, che non convergono su prospettive condivise.
Per alcuni infatti i pre-trattamenti chirurgici e la distanza da essi trascorsa influenzerebbero negativamente gli interventi di trapianto e la successiva
sopravvivenza,62 mentre per altri ciò non sarebbe
rilevante.63 Allo stesso modo è evidente la riluttanza
di molti esperti nell’abbracciare la logica del trapianto preventivo, basata sulla previsione di un rischio solo istologico raccolto in pazienti in quel mo-
Recidiva di CE
mento senza evidenza di tumore, forse addirittura
contribuendo a una selezione negativa che candiderebbe a trapianto quelli a peggior prognosi.
Il risultato finale clinico è che queste logiche di
ottimizzazione non hanno trovato un’applicazione
sistematica duratura ma vengono ancora utilizzate
sporadicamente e con criteri arbitrari, ad esempio
nella trapiantologia da vivente dove, come si vedrà, è pratica diffusa indirizzare al trapianto pazienti
con neoplasie più avanzate o dopo fallimento di
altre opzioni.
6.1. Misurare la priorità in lista di attesa:
l’esempio del punteggio MELD
A seguire la fase empirica della ricerca di ottimizzare le discrepanze tra domanda e offerta di organi e tenendo conto anche delle legittime richieste
dei candidati a trapianto per patologie non tumorali, l’ultimo quinquennio ha visto affermarsi una
logica più oggettiva che tenta di dare una misura
del livello priorità, ovvero di gravità di ogni paziente
(con o senza tumore) in relazione a tutti gli altri presenti in una lista di attesa.
A partire dall’introduzione negli Stati Uniti dello score MELD (Model for End-stage Liver Disease),
elaborato su un campione eterogeneo di cirrosi nel
2003,64 la scelta strategica della comunità internazionale è stata quella di orientare le strategie di gestione della lista di attesa secondo una scala di priorità sui pazienti in lista che avesse il beneficio del
Età <65 anni
Criteri Milano IN
Trapianto
di salvataggio
PRO:
selezione di biologie
favorevoli di tumore
CONTRO: basso tasso di
trapiantabilità (10-30%)
e alta morbilità/mortalità
Resezione
epatica
Fattori prognostici sfavorevoli, come
invasione vascolare, Criteri oltre Milano,
presenza di microsatelliti
Trapianto
preventivo
PRO:
ottimizzazione della
risorsa limitata di donatori
CONTRO: selezione di biologie
sfavorevoli di tumore
FIGURA 11.20 Trapianto di salvataggio e trapianto preventivo dopo resezione epatica per CE:
strategie a confronto.62-63
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
trapianto (transplant benefit) al primo posto, ovvero che permettesse di allocare ogni organo disponibile al paziente più grave (the sickest first), o
comunque a colui che da quel determinato trapianto in quel determinato momento potesse trarre il vantaggio di sopravvivenza maggiore rispetto
agli altri pazienti in lista.
Lo score MELD tenderebbe a rispondere a questa esigenza perché mette in relazione le condizioni
del candidato a trapianto portatore di epatopatia
grave (end-stage) con il rischio di mortalità a 3 mesi: così facendo permette di elaborare una scala di
gravità dei pazienti molto utile alla gestione oggettiva e non personalizzata di una lista di attesa.
Il punteggio MELD è calcolabile sulla base di alcuni parametri sierologici del paziente (bilirubina,
creatinina, attività protrombinica) con la formula:
3,8 ¥ loge(bilirubina [mg/dl])
+ 11,2 ¥ loge(INR)
+ 9,6 ¥ loge(creatinina [mg/dl])
+ 6,4 (arrotondato all’unità)
ed è facilmente calcolabile usando un elaboratore
automatico accessibile in rete all’indirizzo:
http://www.mayoclinic.org/meld/mayomodel6.html.
Il principale merito del punteggio MELD è quello di identificare una scala di utilità del trapianto
definendone oggettivamente la sua urgenza nei pazienti in lista. Nonostante la sua diffusione, è tuttavia necessario rilevare che questo merito non è sufficiente a far accettare il MELD come unico criterio
di priorità nella decisione sul trapiantare in un paziente piuttosto che in un altro.
In proposito la comunità internazionale si è divisa tra sostenitori integrali del nuovo sistema e
gruppi e/o Organizzazioni regionali e nazionali (tra
cui molte di quelle italiane) a cui un punteggio
esclusivo basato su soli 3 parametri sierologici non
è apparso sufficiente a coprire la complessità del
trapianto, inteso non solo come procedura da offrire a chi è più grave ma anche come entità di alto valore sociale ed economico la cui giustificazione
passa anche dall’ottenimento di un risultato positivo a distanza, di un vantaggio di prognosi, nonostante le diversità e le limitazioni di scenario mutevoli caso per caso.
Anche in tema di priorità di lista si osservano
quindi diversità tangibili, a loro volta espressione
di un diverso approccio strategico o pragmatico al
207
problema. Ciò non sorprende alla luce di quanto
osservato in altri contesti (ad es., la selezione dei
pazienti, le terapie pre-trapianto e i donatori viventi)
e anche guardando alle difficoltà che lo stesso sistema MELD incontra negli Stati Uniti, dove nelle
varie regioni UNOS vi sono amplissime differenze
del punteggio medio con cui vengono effettivamente trapiantati i pazienti.
Con l’affermarsi dei criteri di allocazione basati
sul beneficio del trapianto, il giudizio generale di
efficacia dell’intervento si è concentrato dunque sulla mortalità in lista di attesa e sulla mortalità generale post-trapianto, più che sul numero crudo dei
pazienti in attesa. In effetti, sulla base dei dati della sua applicazione su larga scala, il MELD ha la capacità di ridurre la mortalità globale in lista di attesa e ha molto contribuito a dare forza statistica
a valori soglia che identificano un trapianto come
utile (MELD £ 10-15)65 o non-utile (MELD ≥ 36)66 in
relazione rispettivamente al beneficio atteso e alla
sopravvivenza osservata rispetto alla condizione del
paziente al momento dell’intervento.
È però vero che quando questo score viene considerato in relazione all’evoluzione post-trapianto
(quando cioè l’outcome a distanza viene contrapposto all’output del solo numero dei casi gravi eseguiti) la sua accuratezza si riduce decisamente. Sempre più numerose sono le eccezioni al MELD
determinate dalla inappropriata semplificazione di
molte indicazioni, a partire dalla cirrosi HCV-correlata che oggi rappresenta il 50% circa delle indicazioni a trapianto e dove trapiantare pazienti a
MELD più elevato comporta una riduzione della
mortalità in lista, ma al tempo stesso un peggioramento dei risultati post-trapianto e un incremento
dei costi ospedalieri.67,68
Inoltre il MELD non considera condizioni fortemente invalidanti nei pazienti in lista di attesa (come l’ascite o l’encefalopatia) e soprattutto pone su
uno stesso piano ogni tipo di fegato donato: una
condizione in effetti lontana dalla realtà degli “organi marginali” per età, steatosi ecc. che oggi in Italia costituiscono almeno il 40% della risorsa (vedi
punto 6.4).
Nel nostro Paese sembra dunque saggiamente farsi strada un approccio pragmatico, che attraverso
una raccolta sistematica e prospettica dei comportamenti e dei risultati (progetto Liver Match sponsorizzato da AISF, CNT e Centri Interregionali di Ri-
208
ferimento) si propone di dare concretezza numerica a schemi decisionali più flessibili in grado di ottimizzare il match donatore-ricevente. Le scelte di
priorità così intese esprimerebbero più correttamente
la ricerca di un equilibrio tra gravità della situazione clinica del paziente (ovvero il suo rischio di morire o deteriorare irreversibilmente durante l’attesa)
e il risultato a distanza del trapianto (ovvero il beneficio reale ottenibile) nello specifico della qualità dell’organo donato e dello scenario tecnico e organizzativo del trapianto in oggetto.
A conforto di tale direzione di lavoro, certamente
complessa ma altrettanto stimolante, può essere ricordato che l’impostazione che considera come
un’unica entità il fegato donato e il potenziale paziente ricevente guida anche l’attuale atteggiamento
della comunità trapiantologica occidentale nei
confronti della donazione da vivente (vedi punto
6.3).
6.2. Priorità in lista di attesa
per pazienti con CE
L’indicazione al trapianto per CE rappresenta nella grande maggioranza dei casi un’eccezione al
MELD poiché una quota consistente di pazienti con
tumore abbisogna del trapianto pur non essendo in
condizioni terminali dal punto di vista strettamente epatologico. È sin troppo evidente che la prognosi dell’epatocarcinoma pre- e post-trapianto non
può dipendere dai soli valori della creatinina, dell’attività protrombinica e della bilirubina e che il
punteggio MELD conseguente è del tutto inadeguato a esprimere il rischio di progressione o l’impatto prognostico di un downstaging in un paziente
con neoplasia. Il fatto poi che il punteggio MELD
al trapianto nei pazienti con tumore sia mediamente
più basso (in Italia intorno a 10-12) di quello dei
cirrotici senza tumore è prova indiretta dell’inadeguatezza di questo sistema nel guidare la priorità
dei pazienti con CE in rapporto alle altre indicazioni.
A voler sintetizzare una vicenda che ha occupato
densamente la letteratura scientifica di questi anni
si deve rilevare che invece di elaborare un sistema alternativo al MELD che avesse migliori capacità di catturare i parametri connessi alla prognosi delle neoplasie epatiche e fosse espressione più
forte e condivisa di una scala di gravità dei pazienti
oncologici, si è deciso di introdurre fattori di conversione del MELD specifici per il CE (MELD-HCC),
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
decidendo cioè di riconvertire uno score allestito
per pazienti senza tumore in uno score che li comprendesse. Tale operazione, nonostante gli sforzi,
non poteva non soffrire di ampi gradi di arbitrarietà
e dei difetti originali del sistema. Essa è stata comunque giustificata dalla necessità di procedere, in
assenza di alternative, all’introduzione di un punteggio ideale MELD per ogni stadio di tumore che
garantisse utilità al trapianto ed equità della distribuzione degli organi sulle altre indicazioni.
In meno di 5 anni si è giunti quindi, dopo 3 aggiustamenti maggiori e non poche polemiche sulle variazioni osservate su attesa media in lista, diagnosi provata di CE e numero di trapianti eseguiti
con indicazione oncologica, a un sistema che negli Stati Uniti69 riconosce un punteggio di 0 punti
al CE classificabile come T1 (ovvero < 2 cm) e 24
punti al CE classificabile come T2 (ovvero all’interno dei Criteri di Milano). Come a dire che il rischio
di progressione per un piccolo CE è stato giudicato non significativo e comunque insufficiente a giustificare una specifica priorità per il trapianto, anche in ragione dell’efficacia delle altre terapie
applicabili su tumori così piccoli. Di converso, il
massimo punteggio può essere applicato ai pazienti
entro i Criteri di Milano, vista la ben nota relazione tra questo stadio di malattia e la prognosi a distanza dopo trapianto (punto 3.1).
Le principali conseguenze di questa impostazione sono state quelle di valorizzare esclusivamente una categoria di pazienti con CE, ovvero
quella a miglior prognosi, e di orientare ogni politica di pre-trattamento (punto 4.2) al solo ottenimento di una retrostadiazione a T2 (entro i Criteri di Milano), escludendo quindi ogni altra tra le
numerose condizioni più sopra elencate meritevoli
di protocolli prospettici e di individualizzazione della prognosi a distanza per una seria valutazione dell’utilità al trapianto.
In Italia, ci si limita al momento a un uso consigliato del punteggio MELD-HCC all’interno delle singole liste di attesa al fine di favorirne la gestione, e non su base regionale o nazionale. Oltre
alle considerazioni già espresse, anche da noi quindi non è ancora risolto il problema della retrostadiazione o quello dei tumori a biologia o caratteristiche più favorevoli (punti 3.2 e 4).
Nei fatti però la comunità trapiantologica ha percepito chiaramente le contraddizioni del sistema
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
MELD per il CE (e non solo) ma ha anche preso
atto che nei Paesi che lo hanno adottato integralmente i margini di una sua modifica sono diventati minimi, a causa della “gabbia decisionale” che
il sistema ha ormai creato intorno alla gestione delle indicazioni non oncologiche a trapianto di fegato.
Oltre alla proliferazione delle eccezioni al MELD,
i difensori di un sistema più flessibile si sono attivati nella ricerca di modelli più inclusivi nei confronti di tutte le componenti che concorrono alla
gestione delle liste di attesa comprendenti pazienti con CE.
L’Italia, grazie al non allineamento di molti gruppi trapianto al sistema MELD, si sta segnalando a
questo proposito per lo sforzo scientifico di elaborazione di modelli più inclusivi. Per citare solo gli
esempi pubblicati, essi si riferiscono:
■ a logiche di individualizzazione di prognosi sulla base delle caratteristiche morfologiche e biologiche di ogni tumore (punto 3.3), le quali, oggettivando le probabilità di sopravvivenza a
distanza dei pazienti con tumore, potrebbero sia
rientrare nell’algoritmo generale di allocazione
scelto (MELD o altri) sia servire come base di
protocolli in cui fasce omogenee di prognosi
possano afferire a strategie simili di trattamento pre- e post-trapianto. Alla stessa categoria appartengono le strategie che individualizzano la
prognosi sulla base del beneficio del trapianto
in termini di anni guadagnati rispetto alla sopravvivenza che teoricamente si sarebbe ottenuta
caso per caso in considerazione dell’età del paziente, delle sue condizioni di partenza e delle
altre opzioni terapeutiche,70 non dimenticando
tuttavia che questo calcolo non è così facilmente
applicabile al CE come alla cirrosi pura che non
abbia sovrapposizione neoplastica;
■ a logiche di ulteriore affinamento del MELDHCC, introducendo nel calcolo del punteggio oltre allo stadio MELD (da cirrosi) e di tumore (da
T1 a T3), il fattore tempo trascorso in lista di attesa e il fattore risposta a eventuali downstaging
pre-trapianto;41
■ a logiche gerarchiche di scenario, dipendenti dal
giudizio di qualità del fegato donato (marginale o ottimale) oltre che dal match di taglia corporea, dalla comorbilità del ricevente (ad es., cirrosi da HCV), dal fatto che la neoplasia sia in
progressione o meno, dalle condizioni logistiche
209
concomitanti67 o dal tipo di risposta a trattamenti
pre-trapianto.42
Ogni esperienza tra quelle segnalate riporta miglioramenti misurabili rispetto alle “ere” precedenti
di applicazione del punteggio di Child-Pugh e alla proposta corrente del MELD-HCC, anche se con
gruppi di pazienti numericamente non paragonabili alle grandi raccolte d’oltreoceano. È interessante
però notare che nonostante il carattere ancora monocentrico dell’esperienza italiana, cresce la dimostrazione che una logica post-MELD più flessibile e più inclusiva è possibile. I prossimi anni e i
risultati degli studi in corso ci diranno se quanto
oggi in cantiere diventerà davvero produttivo, ovvero in grado di produrre cambiamenti significativi e diffusi nella pratica clinica dei Centri che si occupano di trapianto per CE.
6.3. Donazione da vivente
Il primo trapianto di fegato da vivente fu eseguito
nel 1990 su un bambino cui fu trapiantato il lobo
sinistro (segmenti II e III) donato dalla madre,71
mentre il primo paziente adulto a ricevere il lobo
destro prelevato da un familiare (segmenti V-VI-VII
e VIII in blocco; si veda la Figura 11.12) fu operato nel 1993 a Hong-Kong.72
L’impegno tecnico e soprattutto organizzativo,
sociale ed etico connesso al trapianto da donatore vivente (LDLT) apparve subito molto consistente
anche in mani molto esperte, ma ciò non impedì
una rapida diffusione della metodica nel corso del
successivo decennio grazie alla formidabile esperienza maturata soprattutto in Oriente e supportata da importanti gruppi americani ed europei.
Il trapianto da vivente però non sembra avere
mantenuto le sue promesse in termini di potenzialità di diffusione. In effetti il picco del numero
dei LDLT eseguiti in Europa e negli Stati Uniti (circa 200 e 500 casi/anno rispettivamente) è stato raggiunto nel 2001, per poi stabilizzarsi in Europa e
calare del 67% in Nord-America; sino alla situazione
odierna dove la donazione da vivente rappresenta di fatto il 3-4% del totale dei trapianti eseguiti nell’adulto in Occidente.
Al progressivo contenimento degli entusiasmi
iniziali ha certo contribuito un numero (basso ma
purtroppo ineludibile) di donatori deceduti in conseguenza dell’intervento di rimozione del lobo de-
210
stro del fegato (4 casi su 393 donatori registrati nel
consorzio americano A2ALL istituito dall’NIH in seguito alla prima morte di un donatore osservata a
New York nel 2002, cui si aggiungono gli altri casi del Registro Europeo e i poco tracciabili ulteriori
e apparentemente non rarissimi decessi nei Centri
del medio-estremo Oriente e in Sud-America). È stato calcolato che, a seconda delle condizioni di partenza, il rischio di morte associato alla donazione
del lobo destro a scopo di trapianto è di 1 caso ogni
200-500 interventi e che un significativo gruppo di
complicanze gravi e di invalidità permanenti nel donatore è di fatto inevitabile.73
Spostando l’attenzione ai risultati del LDLT negli adulti riceventi (in questo caso considerando i
pazienti senza tumore) si deve notare che a fronte di sopravvivenze intorno all’85% a due anni dal
trapianto, il tasso di complicanze gravi (soprattutto biliari) e di lunghe ospedalizzazioni è significativo (in media ben oltre il 50% nelle serie occidentali) e soprattutto tende a crescere col tempo
nonostante l’aumento di esperienza dei Centri:74 con
un andamento che smentisce quindi la nota “curva di apprendimento” che per ogni tecnica chirurgica favorisce il miglioramento progressivo dei
risultati. In effetti, per usare l’espressione di uno dei
chirurghi a maggiore esperienza internazionale nel
settore: “il trapianto da donatore vivente è l’unico
intervento che si tende a compiere ogni volta con
maggior preoccupazione rispetto alla precedente”.
Allo scopo di meglio orientare una materia così complessa, il forum etico della Transplantation
Society tenutosi a Vancouver nel 200675 ha individuato nel bilancio tra rischi e benefici aggregati della coppia donatore-ricevente il principale parametro di valutazione dei risultati del trapianto di fegato
da vivente. In tale prospettiva la scelta della donazione da vivente può essere perseguita solo se il
beneficio aggregato del donatore-ricevente (costituito da sopravvivenza, qualità di vita, benessere
psicologico e sociale di ambedue gli individui) supera il rischio aggregato calcolato nella stessa coppia di persone (costituito da mortalità e da morbilità medica, psicologica e sociale).
Ragionando quindi non più sul singolo paziente ma aggregando la “coppia donatore-ricevente” in
un’unica entità di riferimento, la comunità medica
appare concorde nel non invocare veti legislativi o
linee guida contro la scelta di “coppie” di persone
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
motivate a perseguire il trapianto da vivente, a patto che vi siano le condizioni anatomiche e cliniche
sufficienti per farlo (una condizione che in letteratura si verifica solo nel 15-45% dei casi). La stessa
comunità medica però deve essere in grado di poter escludere dal trapianto da vivente ogni decisione della “coppia donatore-ricevente” se influenzata da dinamiche familiari o personali o da interessi
di qualsiasi tipo anche solo parzialmente suggeriti
da individui singoli o da gruppi, sia di medici che
di provenienza non sanitaria: una condizione a tutta evidenza molto difficile da appurare, almeno nella realtà occidentale. Nel tentativo di superare l’impasse di scelte costruite su criteri di tale incertezza,
negli ultimi anni sull’argomento sono cresciute intere aree applicative della medicina legale, della psicologia, della sociologia e dell’economia sanitaria,
tutte convergenti sul processo di preparazione e formalizzazione del consenso informato e del counseling psicologico e clinico dei pazienti prima e dopo l’intervento: un “corpo” giuridico e tecnico di
norme che ha raggiunto una dimensione senza precedenti per un intervento chirurgico.
A parte le considerazioni sull’aggregazione donatore-ricevente, l’uso del LDLT viene però giustificato da molti per le sue potenzialità di produrre
“benefici di gruppo”, a vantaggio cioè di un più
esteso uso degli organi donati da cadavere (che così potrebbero essere assegnati ad altri pazienti in
attesa) e degli stessi pazienti già inseriti in lista perché affetti da una malattia terminale epatica (i quali grazie alla donazione da vivente vedrebbero azzerata la loro probabilità di peggiorare in attesa di
un organo).
Si tratta certamente di motivazioni valide che però devono essere confrontate con i rischi di insuccesso del fegato trapiantato da vivente, al quale sono correlati un tasso di malfunzionamento del
25-30% e un’esigenza di ri-trapianto urgente del 9%
(dati A2ALL), con il conseguente utilizzo in massima urgenza proprio della risorsa dei donatori cadavere che la procedura da vivente avrebbe voluto evitare.
Qualunque sia il metro di giudizio che si voglia
usare per discutere di donazione di fegato da vivente rimane il fatto che si tratta di una procedura che non ha precedenti in medicina, nel senso che
nessun intervento chirurgico è mai stato applicato
esponendo deliberatamente persone sane e in buo-
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
na salute al rischio di morire per poterne salvare
altre malate. È stato rilevato che il trapianto da donatore vivente vìola il principio fondante della medicina ippocratica identificato dalla regola del “primum non nocere” ed è un fatto che i casi di morte
di alcuni donatori abbiano acuito e non certo appianato le differenze tra la lettura mediatica delle
responsabilità della medicina e quella del singolo
individuo posto di fronte alle ragioni personali del
donatore, percepite quasi sempre come espressione
di altruismo e amore (love act) perché basate sulla donazione di parte di sé per un altro, anche a
rischio della propria vita.
Venendo all’ambito specifico del CE, deve essere
ricordato che nei Paesi dell’Occidente, e in Italia
in particolare, la donazione da vivente per i pazienti
con tumore torna periodicamente in discussione a
partire in genere da approcci personalizzati cui vengono adattate le considerazioni fatte sinora. Si argomenta così che la donazione da vivente, poiché
esente da problematiche di competizione sulla risorsa limitata dell’assegnazione degli organi, potrebbe essere proposta anche a pazienti con tumore
avanzato, “rispettando l’autonomia di scelta” di una
coppia donatore-ricevente che accetti l’alto rischio
di insuccesso di una simile prospettiva. In fondo,
in presenza di un tumore che abbia “risposto” a terapie precedenti e magari con qualche fattore prognostico “favorevole”, i rischi di un trapianto da vi-
211
vente per un familiare o un amico appaiono molto relativi a fronte della infausta evoluzione del tumore non altrimenti curabile.
Simili argomentazioni di carattere fortemente
emotivo tendono a riportare in una logica personalizzata e per così dire “privata” (all’interno cioè
della stretta relazione tra curanti e coppia donatore-ricevente) ciò che invece è destinato a diventare oggetto di amplissima valutazione “pubblica” (soprattutto in caso di insuccesso) e che in tal senso
abbisogna anche del sostegno dell’intera organizzazione dei trapianti da cadavere in caso di complicanze (sia nel donatore sia nel ricevente), senza dimenticare le pesanti implicazioni medico-legali
ed etiche che derivano dall’esporre individui sani
al rischio di morte o di permanenti invalidità a fronte di un vantaggio non prevedibile per un paziente malato.
Volendosi spostare dalle ragioni contrastanti che
affliggono le decisioni su questi pazienti alle reali
applicazioni del trapianto da vivente, si deve constatare che tuttora la comunità trapiantologica non
è in grado di dare una risposta univoca alla semplice domanda: chi è il miglior candidato al trapianto da vivente per CE?
Ad oggi, tentando una sintesi tra le posizioni a
favore o contro l’applicazione nel trapianto da vivente degli stessi criteri restrittivi usati per il donatore cadavere, si può dire che (Tabella 11.6): il
TABELLA 11.6 Chi è il miglior candidato al trapianto di fegato da vivente in caso di carcinoma epatocellulare?
Due opzioni
1. Utilizzare gli stessi criteri di selezione del trapianto da donatore cadavere
2. Offrire l’opzione trapianto da vivente a chi non è proponibile per la donazione da cadavere
Opzione 1: stessi criteri del donatore cadavere
A favore
Contro
Uso di criteri stabiliti e validati
Rischio esagerato per il donatore
Opzione 2: diversi criteri solo per la donazione da vivente
A favore
Contro
Rispetto del principio di autodeterminazione
del paziente e del suo donatore
Beneficio non prevedibile
Una definizione
Il candidato ideale al trapianto da vivente è il paziente che potrebbe beneficiare di un fegato donato, ma non è in grado di riceverlo
da donatore cadavere e non è candidabile a opzioni alternative al trapianto prima della progressione oggettiva della sua malattia (tumore o cirrosi), prima di morire o di peggiorare a tal punto da essere escluso dalla lista di attesa per criteri di priorità, età o altre
condizioni concomitanti.72-76
212
candidato ideale al trapianto da vivente è il paziente
che potrebbe beneficiare di un fegato donato, ma
non è in grado di riceverlo da donatore cadavere
e non è candidabile a opzioni alternative al trapianto, prima della progressione oggettiva della sua
malattia (tumore o cirrosi) o prima di morire o di
peggiorare a tal punto da essere escluso dalla lista
di attesa per criteri di priorità, età o altre condizioni
concomitanti.72,76
In termini di beneficio minimo accettabile dalla donazione da vivente, vi è consenso sul fatto che
ci si debba aspettare una sopravvivenza del 100%
nel donatore (a tempo indeterminato) e almeno del
50% nel ricevente (a 5 anni dal trapianto). Con i limiti suddetti, il trapianto di fegato per CE nei Centri che lo mantengono attivo si caratterizza per alcune specifiche ben tracciabili in letteratura:
■ si continua a proporre il LDLT in media a pazienti
con CE oltre i Criteri di Milano o UCSF in proporzione molto maggiore di quanto avvenga per
i donatori cadavere. I dati A2ALL e dell’esperienza
metroticket dicono che il 9-10% dei pazienti sottoposti a LDLT hanno tumori oltre i Criteri di Milano rispetto al 3-5% della popolazione ricevente di organi da donatore cadavere;
■ si mantengono importanti differenze tra Est e
Ovest non solo sul tasso di complicanze (soprattutto biliari, molto maggiori in Occidente) ma
anche a riguardo dei criteri di selezione del ricevente con CE, come riassunto nella Tabella
11.4C, dove è evidente come in Giappone, Cina, Corea ecc. sia pressoché caduto ogni limite
di accettazione in lista per i CE multifocali. Ciò
si riflette sui risultati a distanza, che si aggirano
in Oriente18 sul 60% di sopravvivenza a 3 anni
(quindi intorno al 50% a 5 anni) mentre in Occidente si arriva a medie del 60% a 5 anni: un
risultato globale che è significativamente inferiore a quello descritto per il trapianto da donatore cadavere;
■ si sa che il LDLT porta al trapianto un certo numero di pazienti che ne sarebbero stati esclusi
a causa della progressione tumorale durante l’attesa in lista (fast track effect). Ciò inficia inesorabilmente il risultato globale della procedura in
termini di recidiva post-trapianto;
■ si conferma il dato che su circa 2600 trapianti da
vivente eseguiti in Europa in 16 anni il 17% è
stato eseguito su pazienti con CE. Tale numero
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
■
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rispetto al totale dei trapianti di fegato eseguiti
nello stesso periodo rappresenta lo 0,6% dei pazienti trapiantati per CE, un risultato marginale
a fronte del 14% complessivo registrato dai trapianti per tumore sul totale dei trapianti, qualunque sia il tipo di donatore utilizzato;
si accettano come riceventi di emi-fegato destro
da vivente pazienti cirrotici con tumore epatico
ma con basso MELD score. Non esiste un cut-off
di MELD consigliato per il LDLT ma di fatto esso è < 13 nella grande maggioranza delle esperienze euro-americane, allo scopo di evitare i rischi di evoluzioni infauste a breve termine nel
ricevente e di compensare eventuali problemi
verificatisi durante il prelievo da donatori non
perfettamente stadiati. Ricordando il noto assunto “il donatore vivente, a differenza che nel
trapianto convenzionale, osserva di persona l’esito della sua donazione”72 in Occidente è diffusissima un’impostazione orientata all’estrema
cautela, mentre al contrario nei Paesi orientali
è invece descritta come routinaria l’applicazione del LDLT in riceventi molto compromessi e
ad alto MELD;
si osserva che solo in Oriente il LDLT fa parte
di strategie “di salvataggio” orientate al recupero dei pazienti con tumore in progressione anche al di fuori dei Criteri di Milano o UCSF o con
neoplasie poco responsive ai trattamenti non chirurgici.76 Tale approccio, gravato da risultati ovviamente peggiori, non è contemplato nelle indicazioni descritte nelle casistiche occidentali;
si accettano per donazione da vivente persone
di età compresa tra 18 e 60 anni, senza o con
modesta steatosi (spesso accertata con biopsia)
e indice di massa corporea £ 30-35 (sono segnalati sporadici casi di donazione effettuata con
successo da donatori obesi). I donatori devono
aver ricevuto un’estesa e ripetuta informazione
e un supporto psicologico continuativo e devono
firmare più di una volta, anche di fronte all’autorità giudiziaria, modulistiche di consenso informato dedicato;
si conferma pressoché universalmente che per
mantenere una massa epatica sufficiente a garantire la sopravvivenza (sia del donatore sia del
ricevente) si debba tenere a valori non inferiori
a 0,8 il rapporto tra volume del fegato (ricevuto
o residuo) e il peso corporeo del paziente;77
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
■
si continua infine a perdere l’occasione (soprattutto in Oriente) di investire decisamente nel
LDLT con studi prospettici che stabiliscano a
priori limiti di dimensione e numero o caratteristiche biologiche del tumore tali da rendere
esportabili nella pratica clinica comune le proposte che al momento hanno solo un carattere
localistico limitato a ogni Centro.26 Si deve constatare come in questo settore la povertà di studi clinici metodologicamente ineccepibili sia
molto diffusa, a danno della percezione di utilità e della diffusione della metodica.
Tra luci e ombre di un percorso a dir poco accidentato, il trapianto di fegato da donatore vivente
abbisogna quindi di studi più approfonditi e di una
rete di collaborazioni mediche ed extra-mediche ancora in crescita. È probabile che il miglioramento
delle tecniche operatorie e l’ausilio di nuovi farmaci
possano portare in futuro a una riduzione dei rischi e dei limiti attuali di tale procedura, ma è anche possibile che alla prova del tempo “il giudizio
della storia sulla donazione da vivente adulto-adulto possa essere molto severo”.74
6.4. Altri metodi di incremento
del pool di organi per trapianto
Il primo e più importante contributo all’aumento del
pool delle donazioni da persone decedute è rappresentato dall’utilizzo sistematico o comunque perseguito di tutti gli organi donati e non solo di alcuni giudicati adeguati spesso su parametri arbitrari.
È un fatto che nell’arco dell’ultimo decennio l’uso
dei cosiddetti organi marginali sia diventato pratica corrente e non più eccezione alle regole, al punto che al momento attuale in Europa poco meno
della metà dei trapianti di fegato è possibile grazie
all’uso di organi definiti come marginali (marginal
graft). La definizione esatta di fegato marginale da
donatore deceduto non è univoca e di fatto oscilla intorno a numerosi parametri, variamente espressi e molte volte analizzati anche su grandi campioni
di popolazione, senza peraltro esitare in criteri definitivi dal punto di vista dell’evidenza statistica. Volendo semplificare, si può dire che nell’esperienza
comune la steatosi macrovescicolare (> 15%) e l’età
del donatore (> 65 anni) identificano le componenti
più forti del giudizio clinico che identifica a priori
il cosiddetto graft marginale.
213
Si è visto più sopra come una logica di scenario che tende a considerare nell’allocazione del fegato donato e nella scelta del ricevente non solo
lo stato del candidato prima del trapianto (esemplificato ad es. dal MELD), ma anche e soprattutto le caratteristiche del donatore (età, steatosi) oltre che le modalità di esecuzione del trapianto
stesso (ad es., tempo di ischemia), permette di ottimizzare l’uso di organi marginali. È infatti dimostrato che una “espansione” dei criteri di giudizio
di idoneità per una donazione di fegato è possibile con un effetto positivo sull’incremento del numero dei trapianti eseguiti, senza significativo deterioramento dei risultati.78
Sulla base di una recente Conferenza di Consenso79 è oggi possibile definire con più oggettività l’espansione dei criteri di donazione, ricordando sempre che il concetto di “donatore ideale” è
diverso dal concetto di “graft ideale”: la qualità di
quest’ultimo infatti può essere influenzata da fattori diversi da quelli presenti nel donatore (ad es.,
tempo di ischemia fredda, esecuzione delle procedure di divisione del fegato, varianti anatomiche,
ecc.). Queste variabili non sono quindi incluse nel
concetto di “criteri estesi di donazione” che in breve si concentrano su:
■ Tempo di ischemia fredda. Il tempo ottimale deve rimanere < 12 ore, sebbene esistano studi che
hanno dimostrato che fino alle 15 ore i risultati in termini di sopravvivenza del ricevente sono simili. Per i graft da donatori anziani o con
steatosi il tempo di ischemia deve essere < 8 ore.
■ Donatori con test di funzionalità epatica alterata. Non è definito un chiaro limite sul livello
di transaminasi accettabile. In caso di ipertransaminasemia dev’essere considerata l’emodinamica. Un rapido decremento delle transaminasi è indice di risoluzione del danno epatocitario,
e quindi di possibilità di prelievo. La GGT è consigliato rimanga < 200 U/l. Alterazioni degli altri indici di funzionalità epatica, isolati, non sono controindicazione alla donazione.
■ Steatosi. È definita come lieve (< 20-30%), moderata (30-60%) o grave (> 60%). L’estensione dei
criteri prevede il prelievo di graft con steatosi
moderata, se in assenza di fibrosi. È sempre indicata la biopsia in caso di sospetto e in caso di
steatosi è indispensabile mantenere un breve
tempo di ischemia fredda.
214
■
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■
Donatori anziani. Non esiste limite assoluto di
età per la donazione del fegato ed è altamente
raccomandato di non allocare donatori anziani
a riceventi HCV.
Donatori con infezioni da virus dell’epatite B o
C. Donatori con HBsAg, anti-HBc o anti-HCV
possono essere assegnati a riceventi con la stessa eziologia o a riceventi critici per i quali non
esistono alternative. La presenza di infezioni batteriche non deve essere considerata un limite alla donazione a patto che si possa procedere ad
adeguata profilassi antibiotica.
Donatori di fegato diviso (split liver). Lo split liver (vedi oltre) è considerato criterio esteso di
donazione per i maggiori rischi di complicanze
chirurgiche e di volume insufficiente.
La concreta applicazione di questi principi nella donazione di fegato in Italia è dimostrata da alcuni dati forti emergenti dallo studio Liver-Match
coordinato dell’AISF, dal CNT e dai Centri Interregionali di Riferimento, che ci dicono come ad esempio per il parametro età del donatore: dal 2007 il
40% dei donatori di fegato sul territorio italiano ha
più di 60 anni e il 20% più di 70; per il parametro
steatosi: essa è presente in vario grado nel 48% circa dei fegati donati in Italia con evidenza di steatosi macrovescicolare superiore al 30% (ovvero a
rischio grave di malfunzionamento del graft) nel
7,3% degli organi utilizzati; per il parametro pregresso contatto con virus dell’epatite: il 20% dei donatori è portatore di anticorpi anti-HBc con un rischio di riattivazione virale da epatite B nel
ricevente che deve essere prevenuto con trattamenti
di profilassi a lungo termine.
Per effetto del match ottimale donatore-ricevente
e per effetto del rapporto rischio-beneficio cui si
è più sopra accennato, in particolare a proposito
delle “indicazioni estese” a trapianto per tumore, i
pazienti con CE sono frequentemente esposti e non
solo in Italia all’eventualità di ricevere un organo
marginale. Tale condizione appare inevitabile e comunque accettabile sia dal punto di vista della previsione del risultato assoluto (sopravvivenza cruda)
sia in termini di beneficio relativo (vantaggio di sopravvivenza). Per chi ha in gestione pazienti di questo tipo è quindi importante richiamare l’attenzione a una gestione attenta non solo della
problematica oncologica relativa al CE ma anche
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
della funzione dell’organo post-trapianto, della reinfezione da HCV, della modulazione dell’immunosoppressione e del monitoraggio anche istologico
dell’evoluzione del graft quando esso provenga da
donatori marginali.
Un altro significativo contributo all’aumento di
organi disponibili per trapianto, sia per il CE sia per
altre indicazioni, deriva dalle procedure di divisione
di un fegato donato per due riceventi (split liver
transplantation). Si tratta di una procedura originariamente elaborata nei primi anni ’80 per ridurre un fegato adulto a un volume sufficiente per trapiantare il solo lobo sinistro in un ricevente
pediatrico,80 poi cresciuta a limiti tecnici tali da preservare entrambe le metà, destra e sinistra, del fegato diviso per due riceventi: un adulto e un bambino.81 Con i successivi perfezionamenti tecnici e
con maggior cura anatomica i risultati della divisione del fegato eseguita in vivo, ovvero nel donatore durante l’intervento di prelievo, si sono dimostrati molto migliori di quelli ottenuti dal
trapianto di emifegato eseguito ex vivo, ovvero dividendo il fegato donato dopo averlo prelevato come organo intero.82 Infine, dopo il primo tentativo
del 1988 in Francia e l’abbandono della tecnica per
più di un decennio, il perfezionamento della divisione di un fegato donato per due riceventi adulti ha ricevuto proprio da chirurghi italiani un contributo decisivo di conoscenza e applicazione.83
Senza entrare ulteriormente nel dettaglio tecnico di questa procedura (si veda la Figura 11.11) per
molti versi affascinante, si può ricordare nel particolare contesto dell’indicazione oncologica che:
■ il trapianto split tra due riceventi (adulto/pediatrico) è di fatto diventato una procedura di
routine nella maggior parte di Centri trapianto,
mentre lo split tra due adulti richiede ancora
un’esperienza specifica. Il trapianto split tradizionale, che assegna al ricevente pediatrico i segmenti II e III e a quello adulto il resto del parenchima, di fatto rappresenta la principale
risposta all’esigenza di trapianto di fegato nella
popolazione pediatrica senza intaccare la disponibilità di organi per i riceventi adulti. Grazie ai trapianti split e al conseguente abbattimento dell’attesa in lista per i pazienti pediatrici
è oggi possibile eliminare nella gran parte dei
casi l’ipotesi di donazione da vivente per i bambini con necessità di trapianto di fegato;
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce
■
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■
l’età del donatore (> 60 anni), le condizioni di
urgenza presenti nel paziente ricevente, il tempo di ischemia dell’organo (> 7 ore) e i ri-trapianti sono i fattori di rischio più significativi in
caso di trapianto di fegato diviso. Di fatto il trapianto di fegato split è una procedura fortemente
consigliata in elezione, evitando indicazioni
forzate sull’urgenza di reperire un organo compatibile. Per queste ragioni (legate a una sostanziale “marginalità” del fegato da split) una
significativa quota di pazienti adulti con CE sono candidati a ricevere un emifegato destro piuttosto che un fegato intero;
i riceventi di split destro (segmenti V-VI-VII-VIII)
manifestano un maggiore rischio di complicanze, che hanno un limitato impatto sulla sopravvivenza a patto che sia rispettato un buon match
donatore-ricevente in termini di volume di parenchima, di anatomia vascolare e biliare e di
condizioni di partenza. Per i pazienti con CE non
è mai stato dimostrato un esito peggiore a distanza o un rischio di recidiva tumorale maggiore
nel caso di trapianto split rispetto all’utilizzo del
fegato intero;
la procedura di trapianto split favorisce la collaborazione tra Centri diversi e rafforza l’alleanza
terapeutica tra i vari specialisti coinvolti nella gestione dei pazienti trapiantati di fegato, con particolare riferimento ai riceventi affetti da CE. Le
procedure di trapianto split sono in Italia molto frequenti e di fatto rappresentano un motivo
di vanto della realtà trapiantologica nazionale.
Dal 1997 sono infatti quasi 2000 i trapianti di
questo tipo già eseguiti con risultati non significativamente diversi dal trapianto di fegato intero.84
Conclusioni
Le implicazioni del trapianto di fegato in pazienti
portatori di CE hanno ormai raggiunto quasi ogni
settore della medicina moderna, con un grado di
complessità di molto superiore a qualsiasi aspettativa. Il trapianto di fegato è tra tutti i trapianti di
215
organi solidi l’unico che comprenda la neoplasia
tra le sue indicazioni e oggi il CE è arrivato a essere la seconda indicazione a trapianto in Italia dopo la cirrosi post-virale.
Dal punto di vista tecnico i grandi progressi di
questi anni permettono di considerare il trapianto
per CE un problema in gran parte risolto, mentre
molto più articolate sono le prospettive di indicazione alla procedura, tenendo presente che un allargamento dei Criteri di Milano è possibile sulla
base di previsioni composite sempre più individualizzate sulle caratteristiche biologiche e molecolari del tumore. In questo senso un ruolo cruciale
ricadrà nel prossimo futuro sugli studi clinici prospettici randomizzati, l’unico strumento di avanzamento in grado di modificare in meglio e diffusamente la pratica clinica a vantaggio di tutti.
In un tempo di grande restrizione di risorse le
tante problematiche aperte nei pazienti portatori di
CE e di cui in questo capitolo si è dato conto (indicazioni, trattamenti di retrostadiazione pre-trapianto, priorità di lista di attesa, uso di organi marginali o da vivente, terapie post-trapianto e
beneficio globale della procedura) vengono sempre meno affrontate con approcci puramente strategici a favore di impostazioni pragmatiche costruite
sul confronto delle tante componenti, non solo cliniche, che concorrono alla gestione dei pazienti con
tumore. Sulla base del rapido avanzamento della
ricerca sui nuovi farmaci a bersaglio molecolare è
possibile che in futuro le stesse categorie prognostiche tradizionali, oggi basate sugli stadi di tumore e su previsioni probabilistiche di risposta ai trattamenti, possano vacillare sotto la spinta di terapie
la cui efficacia non dipende più dallo “stadio di partenza” o dalla morfologia istologica del tumore.
In questo contesto di continui cambiamenti e
nuove sfide – in fondo il vero collante che attraverso le generazioni unisce chi si occupa di trapianto di fegato – appare essenziale che la comunità medica mantenga una metodologia rigorosa di
ricerca clinica, evitando migrazioni di scopi e di
obiettivi, in una pratica di attenzione e valorizzazione di ciò che è davvero innovativo nell’interesse dei pazienti e della società intera.
216
IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
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