Biotherapeutics:
What’s Right for
Patients in Elderly
Prof. Vincenzo Mollace
Mollace | © 2015
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Farmaci chimici versus
Farmaci biotecnologici
v Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura
inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche
e metodi standard di chimica farmaceutica
ü Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da)
Rituximab
Massa molare 145.000 Da
~ 1300 aminoacidi
Massa molare 454
Da
0 aminoacidi
v Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA):
medicinali costituiti da proteine ottenute da
substrati
cellulari
mediante
tecniche
di
ingegneria genetica (tecnologia del DNA
ricombinante, espressione genica controllata,
metodi anticorpali)
Ø Proteine terapeutiche
ü Dimensioni molto grandi (5-260 kDa)
ü Strutturalmente simili a proteine autologhe
ü Selettivamente mirati a specifici componenti
molecolari considerati
centrali
nella
patogenesi e nella progressione della
malattia
http://www.ema.europa.eu
umane ricombinanti
Ø Proteine di fusione
Ø Anticorpi monoclonali
Chemical Medicines Are Made;
Biologics Are Grown
Chemical medicines are
chemicals made by chemists out
of other chemicals. That’s why
they are also known as “small
molecules” or “chemicallysynthesized drugs”
Following the same “recipe”
yields exactly the same
product
Biologics are grown from living things
A biologic must be manufactured under precise conditions,
following many exacting steps, to yield a consistent product
Biologics are highly sensitive to manufacturing conditions
Reprogrammed cells make protein,
reproduce in large numbers
Genetic blueprint
Inserted into cells
Protein is harvested
and purified
Biologic medicine
=
Many further
processing steps
Diclofenac
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Biologics: Molecular Complexity
Aspirin
Monoclonal antibody
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Differences Between Small Molecule Medications
and Those Based on Biologics
Distinctive
Characteristic
Small Molecules
Biologics
Source
Chemical Synthesis
Living organisms (human,
animal or microorganism)
with DNA/RNA synthesis
Active
Ingredients
Unique, well defined
Complex mix of heterogeneous
proteins
and impurities
Characterization
Well-defined structures, sensitive
methods, available standards,
discriminators
Limited characterization,
difficult to quantify
Immunogenicity1
Rare
Potential formation
of antibodies, difficult
to predict
Manufacturing
Process
Highly reproducible, products that do
not depend extensively on the
manufacturing process
Sensitive to minor changes,
products generally very sensitive to
the manufacturing process
1. The ability to induce an immune response
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Farmaci biologici disponibili:
- Anticorpi monoclonali (-mab)
- Proteine recettoriali di fusione (cept)
Gli Ac monoclonali possono essere
chimerici, umanizzati o umani. Nei primi
la porzione Fc di una IgG1 umana è
accoppiata a siti di legame derivati da
Ac murini e successivamente
reingenierizzati. Quando il numero di
sequenze murine è ridotto ad una
minima frazione (3-5 %) abbiamo un Ac
umanizzato. Quelli umani sono privi di
sequenze murina.
Gli anticorpi monoclonali (MAb)
e la loro nomenclatura
v Tecniche avanzate di ingegneria genetica
(tecnologia degli ibridomi, tecniche di innesto,
topi transgenici, phage display technique) hanno
permesso la generazione di vari tipi di MAb
v La nomenclatura dei MAb riflette il tipo di MAb
Ø MAb murini = omab/onab
(es. muromonab)
Ø MAb chimerici = ximab
(es. infliximab, rituximab)
100% murine protein
25% murine protein 5-10% murine protein
no murine protein
Ø MAb umanizzati = zumab
(es. certolizumab,
natalizumab)
Ø MAb umani = mumab
(es. adalimumab,
ustekinumab)
landesbioscience.com
ximab = anticorpo
monoclonale
chimerico
(Infliximab)
zumab = anticorpo
monoclonale
umanizzato
(Efalizumab)
umab = anticorpo
monoclonale umano
(Adalimumab)
cept = proteina di
fusione recettoreanticorpo
(Alefacept –
Etanercept)
Le proteine
recettoriali di fusione
rappresentano la
combinazione di 2
diverse componenti:
siti di legame capaci di
riconoscere una
specifica proteina
recettoriale sono
coniugati alla porzione
Fc di una IgG1 umana.
Nello sviluppo di MAb terapeutici
sono favorite le IgG (IgG1)
v Massima capacità di attivare efficacemente le funzioni effettrici
immunitarie (CDC, citotossicità complemento-dipendente; ADCC,
citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata)
v Lunga emivita biologica (circa 21 giorni): IgG salvage pathway
IgG salvage pathway
1. Ingresso delle IgG nelle cellule endoteliali per pinocitosi e
loro legame al recettore di salvataggio Fc neonatale per
IgG (FcRn) al pH acido degli endosomi
2. Trasporto alla membrana cellulare delle IgG legate a
FcRn e loro rilascio al pH neutro del fluido interstiziale
3. Le IgG non legate a FcRn sono catabolizzate da
proteasi nei lisosomi
Lobo et al. (2004) J. Pharm. Sci. 93:264567
pH 7.4
pH 6.0
Endothelial cell
ü Il salvage pathway è saturabile ed è tanto più efficiente quanto maggiore
è la frazione umana del MAb
Emivita: MAb murini (pochi giorni) < MAb chimerici < MAb umanizzati
≤ MAb umani (alcune settimane)
Le proteine di fusione
v Rappresentano la combinazione di due diverse componenti: il
dominio extracellulare di un recettore di superficie e la regione Fc
(parte
della regione costante) di una IgG1 umana
® creazione della forma solubile del
recettore
Ø Il recettore fornisce la specificità d’interazione con il suo bersaglio
molecolare, mentre la struttura dell’Ig umana impartisce stabilità
contro
la
degradazione proteolitica (interazione, anche se non
molto efficiente, con
il recettore neonatale di salvataggio delle IgG
FcRn) ®- emivita plasmatica
Etanercept
EnbrelÒ
¬ Extracellular domains of human p75
TNF-a soluble receptor (TNFR2/p75),
responsible for binding the tumor
necrosis factor (TNF-a)
¬ Fc region (CH2 and CH3) of
human IgG1
Biosimilars Are Only "Similar" to
Innovative Reference Products, Not Identical
•
Biologics are made in living organisms highly sensitive to external conditions
•
Cell lines grown by two different manufacturers will inevitably exhibit
structural differences (as illustrated below)
•
Biosimilars differ from their innovative reference products and from each other
•
They are not "generics" and each must be treated as a unique entity
≠
=
Diclofenac
≠
≠
Monoclonal antibodies shown within the circles: the reference product and
each biosimilar has different post-translational modifications (in this case,
in their glycosylation patterns).
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What Is a Biosimilar?
Some Definitions
• EMA guidance: Biosimilar sponsor is to “generate evidence substantiating the similar nature,
in terms of quality, safety and efficacy, of the new similar biological medicinal product and
the chosen reference medicinal product authorized in the Community.”
• US FDA (BPCIA*) definition: a follow-on biologic means
—The biological product is highly similar to the reference product, notwithstanding minor
differences in clinically inactive components; and
—No clinically meaningful differences exist between the biological product and the reference
product in terms of the safety, purity, and potency
• WHO definition: “Similar Biotherapeutic Products” is a biotherapeutic product that is similar in
terms of quality, safety and efficacy to an already licensed biotherapeutic product
Biosimilars are those products that are “highly similar” to the reference biologic product
based on submission of quality, safety and efficacy data
*Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCIA) – U.S. Law
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Chemistry Manufacturing and Control (CMC)
Full CMC data + comparability studies
• A biosimilar is defined by characteristics related to both the molecule
(product-related) and its manufacturing process (process-related)
• Both need to be adequately addressed during the CMC portion of the
biosimilarity exercise:
• Full chemistry and manufacturing data
• Extensive side-by-side (biosimilarity) characterization of biosimilar vs.
the Reference Biologic Product (Innovator)
• Physico-chemical properties
PV
• Results from the CMC comparability exercise determine
CMC
Analytics
Clinical
• Purity and impurities
Preclinical
• Biological activity
the extent of data requirements for non-clinical studies in animals
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Clinical Data
• Stepwise procedure: PK/PD Clinical Efficacy/Safety trials
• Generation of data with the biosimilar as produced in the final
manufacturing process
• The target population (TP) of a particular indication for which the approval
is sought and dosage used should represent a clinical test system that is
known to be sensitive enough to detect potential differences between the
biosimilar/biocomparable and the reference biologic1
•Studies should be designed as equivalence trials and sufficiently powered
CMC
Analytics
•The immunogenicity of the biosimilar has to be tested using state of the art
methods to ascertain the effect of immunogenicity of the product on both its
efficacy and its safety (usually a 12-month study is expected).
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1. W HO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products.
http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf
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PV
allow for comparison of the nature, severity and frequency of AEs/ADRs
Clinical
•Safety data from sufficient number of patients and sufficient duration to
Preclinical
either to detect any difference in efficacy that are clinically important; in
limited cases, a non-inferiority design may be used
Post-Marketing Considerations
• Post-marketing monitoring is key in ensuring long-term safety and
effectiveness of biologics, including biosimilars
• Adequate mechanisms to differentiate between AEs* associated
with the reference or the biosimilar product are necessary
• Rare, but potentially serious, safety risks that may not have been
detected pre-approval must be addressed
• Use of RMP/REMS*, PASS*, new/existing Registries, etc.
– Should be strongly considered if not already in place
– Should be jointly defined by the Sponsor and the RA
* AEs: Adverse Events; RMP/REMS: Risk Management Plan / Risk Evaluation and Mitigation Strategies; PASS: Post-Approval Safety Study
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PV
Clin
Pre-Clin
CMC
– Should not be less than what is required from the reference
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Indication Extrapolation for Biosimilar mAbs Should Not
Be Permitted
• For complex biologics like monoclonal antibodies, science still needs to fully
characterize their mechanism of action(s)
• The medical community still needs to determine which indications are the most
sensitive for testing
• Clinical immunogenicity cannot be predicted or extrapolated from studies in
one indication or population to another
• Until then, indication extrapolation is not justified and clinical immunogenicity
of biosimilar mAbs has to be tested in each indication for which approval is
sought
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Interchangeability, Substitution, Switching:
What’s the Difference?
• Interchangeable
• A designation given by the health regulatory authority after the biosimilar has
proven that it:
1.produces the same clinical result as the reference product in any given
patient; and
2.switching between the biosimilar and the reference product presents no
greater risk in terms of efficacy and safety than the continued use of the
reference product
• Substitution
• A process that allows a pharmacist to substitute a certain prescribed product by
another equivalent product.
• If without the prescribing physician’s permission or knowledge (e.g., by the
pharmacist), it is considered “automatic substitution” or “involuntary
substitution.
• Switching
• When a prescribing physician determines (in consultation with the patient) that
changing a patient’s treatment is appropriate whether another biologic product or
a biosimilar.
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Generic Interchangeability and Substitution
•For generics, pharmaceutical equivalence =
therapeutic equivalence
• Regulators designate the two as
interchangeable
– A physician should be able to switch one for the
other and expect comparable benefit and no
increased risk in patients
•Depending on local or institutional rules,
pharmacists may be authorized or even required
to substitute a generic for the original without
informing the prescribing physician (automatic
substitution)
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Biosimilars Should Meet High Standards
for Interchangeability
• For biologics, including biosimilars pharmaceutical equivalence ≠
therapeutic equivalence
• Therefore, granting biosimilar status by a regulator does not imply
interchangeability
– Depending on the regulatory agency, interchangeability has to be shown
by the biosimilar sponsor
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Interchangeability and Substitution Should Not Be Permitted
• Switching and alternating studies are complex for technical and
ethical reasons; very little data is available on this topic
• No studies with switching as the primary endpoint have been
performed to date comparing a biosimilar to its reference
product
• Until such studies have been performed, interchangeability for
any biosimilar, including mAbs, is not medically/scientifically
justified
• Only a treating physician who has carefully evaluated the
consequences of a patient’s response to approved
biotherapeutic products should make the decision to alter a
treatment regime
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An Aging Population
Aging “Baby Boomers”
+
Increased Longevity
=
Healthcare Expenditures for the Elderly
Total Healthcare Dollars
Population Distribution
13%
33.3%
66.6%
87%
Over 65
Under 65
Overlapping Variables: Need for
Individualized Treatment
Physiological
Changes
Comorbidity
Variable
Drug Action
Comorbidity:
Multiple Chronic Diseases
Population
by %
70
60
50
40
30
20
10
0
62
54
40
34
26
28
24
18
60s
70s
15
80s
A g e R an g es
2 o r m o r e dis e a s e s
1 dis e a s e
0 dis e a s e s
Comorbidity and Drug Therapy
• Number of diseases increases with age
• Patients see multiple doctors
• 30% of patients age 75+ with 2+ chronic
conditions take 5+ prescription drugs
• As the number of medications increases, so does
the risk of an adverse drug reaction
• Thus, comorbidity requires careful selection
of drug therapy to ensure safe/effective drug
combinations.
Drug-Drug Interaction
NSAIDs
Coum
c adin
+
=
GI
Bleeding
=
Worsened
Breathing
Drug-Disease Interaction
Beta Blockers
+
COPD
Synergy of Comorbid Diseases
Depression
+
Diabetes
=
Exacerbated
Effects
Physiological Changes in the Elderly
Age-related changes affect the outcome
of drug therapy
• Aging organ systems
• Changes in the way the body
processes a drug
– Absorption
– Distribution
– Metabolism
– Elimination
Variation in Drug Action
Enhanced
Effects
Side
Effects
Diminished
Effects
Side Effects: Three Main Types
• Central Nervous System
– Impacts neurological functions
– Confusion, psychosis and hallucination
• Anticholinergic
– Mimics other effects of aging
– Dry skin and mouth, dementia, constipation
• Cardiovascular
– Impacts heart and vascular system
– Irregular heart beat
Obstacles to Individualized Drug
Therapy for the Elderly
• Drug Switches
– Change in care setting
– Change in benefits status
– Therapeutic interchange
• Drug Limits
– Limits on numbers of medications
prescribed
– Limits on reimbursement $$$
New Care Setting, New Formulary
HOME
HOSPICE
HOSPITAL
NURSING FACILITY
Toward Individualized Therapy
• Need careful prescribing and
monitoring guided by evidence
• Need communication among all
providers (i.e., PCP and cardiologist)
• Need access to wide range of
medications to manage variety of
comorbid conditions
Immune-mediated inflammatory diseases
(IMIDs)
v Le malattie infiammatorie immuno-mediate comprendono un gruppo di
condizioni patologiche altamente disabilitanti, apparentemente non
correlate, che mancano di una definita eziologia, ma che condividono
stessi cammini infiammatori come esito di una disregolazione della
normale risposta immunitaria
Alla base della disregolazione immunitaria vi è una
INAPPROPRIATA ATTIVAZIONE
di citochine pro-infiammatorie (IL-12, IL-6, TNF-a)
le cui azioni portano a conseguenze patologiche
Rahman P et al. (2010) J Rheumatol Suppl. 85:1126
Principali IMID
ARTRITI
Artrite reumatoide
Artrite psoriasica
Sindrome SAPHO (SinoviteAcne-Pustolosi-IperostosiOsteite)
Spondilite anchilosante
Artrite reattiva
Artrite cronica giovanile
Malattia di Still dell’adulto
CONNETTIVITI
Lupus eritematoso sistemico
Sclerodermia
Sindrome di Sjögren
Polimiosite/Dermatomiosite
Connettivite mista
Sindrome da Ac
antifosfolipidi
VASCULITI
Granulomatosi di Wegener
PMR (polimialgia
reumatica)/ACG (arterite a
cellule giganti o arterite
temporale)
Arterite di Takayasu
(sindrome dell’arco aortico)
Malattia di Kawasaki
(sindrome mucocutanea dei
linfonodi)
Poliarterite nodosa
Vasculite crioglobulinemica
Malattia di Behçet (silk road
disease)
Policondrite ricorrente
Vasculite orticarioide
Reticolo-istiocitosi
multicentrica
Eritema nodoso
ALTRE
Dermatologiche
Psoriasi
Pioderma gangrenoso
Pemfigo
Gastroenterologiche
Malattia di Crohn
Colite ulcerosa (?)
Morbo celiaco
Morbo di Whipple
Epatite cronica
autoimmune
Endocrinologiche
Tiroidite cronica
autoimmune
Malattia di Graves
Diverse
Amiloidosi
Sarcoidosi
Miastenia grave
Sclerosi multipla
Comorbidità nei pazienti con IMID
v Frequentemente più IMID coesistono nello stesso paziente
v Comorbidità sono spesso presenti nei pazienti con IMID
v I pazienti con IMID sono a rischio particolarmente elevato per infezioni,
malattia cardiovascolare, malattia renale e tumori maligni (linfomi)
v Cause più comuni di eccessiva mortalità nei pazienti con artrite
reumatoide (AR): malattia cardiovascolare; tumori (linfomi, cancro del
polmone e cancro della pelle)
Ø L’aumentata (2-3 volte) incidenza di linfomi (soprattutto non-Hodgkin) si
correla a durata, gravità e persistente fase di attività della malattia
v Similmente ad altre malattie infiammatorie, l’AR sembra aumentare il
rischio di infezioni batteriche, tubercolari, fungine e virali (più comuni
nella malattia più attiva e grave)
El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:110
Farmaci nella terapia delle IMID
2° generaz.
Biotecnologi
ci
BIOTECNOLOGICI
Targeted biologic therapies
DMARDs
Prima del 1998
(BRMs, Biological Response Modifiers)
(Disease Modifying
Anti-Rheumatic Drugs)
azatioprina; leflunomide; metotrexato;
ciclosporina A; clorochina e
idrossiclorochina; D-penicillamina; sali
d’oro; sulfasalazina
CORTICOSTEROIDI
FANS/COXIB
Dopo il 1998
Terapie con farmaci
chimici
Agenti anti-TNF-a disponibili in Italia
per il trattamento delle IMID (1)
INN
Specialità
medicinale
Etanercept
Proteina di fusione
umana tra 2 domini
extracellulari del
recettore solubile p75
del TNF-a e FcIgG1
EnbrelÒ,
Wyeth
Lederle
Adalimumab
IgG1k umana (Phage
display technology)
Humiraâ,
Abbott
Infliximab
IgG1chimerica
Remicadeâ,
Schering
Plough
Antigene/
Bersaglio
TNF-a
(forma
solubile)
TNF-b
TNF-a
(forma
solubile e
forma di
membrana)
TNF-a
(forma
solubile e
forma di
membrana)
Usi clinici approvati
Per iniezione sottocutanea
· AR attiva moderata-grave in adulti
· Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti
· Spondilite anchilosante severa attiva in adulti
· Psoriasi a placche moderata-severa in adulti
· Artrite idiopatica cronica giovanile attiva in
bambini/adolescenti (4-17 anni di età)
Per iniezione sottocutanea
· AR attiva moderata-grave
· Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti
· Spondilite anchilosante grave attiva
· Malattia di Crohn attiva grave
Per infusione endovenosa
· AR attiva moderata-grave in adulti
· Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti
· Spondilite anchilosante grave attiva in adulti
· Psoriasi a placche moderata-severa in adulti
· Malattia di Crohn grave attiva, anche fistolizzante
attiva, in pazienti adulti e pediatrici (6-17 anni di età)
· Colite ulcerosa attiva moderata-severa
INN, International Non-proprietary Name; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mi
d=
Agenti anti-TNF-a disponibili in Italia
per il trattamento delle IMID (2)
INN
Specialità
medicinale
Golimumab
Simponi®,
IgG1 umana
Centocor B.V.
AIC 30/8/2010
Certolizumab pegol
1Cimzia®,
Frammento Fab di
IgG umanizzata,
coniugato con glicole
polietilenico (PEG)
UCB Pharma
AIC 15/10/2010
1Già
Antigene/
Bersaglio
Usi clinici approvati
TNF-a
Per iniezione sottocutanea
· AR attiva moderata-grave in adulti
· Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti
· Spondilite anchilosante grave attiva in adulti
(forma
solubile e
forma di
membrana
)
TNF-a
(forma
solubile e
forma di
membrana
)
Per iniezione sottocutanea
· AR attiva moderata-grave in adulti
approvato da FDA anche per malattia di Crohn; in studio clinico per la psoriasi.
INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; TNF,
fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
Altri Biological Response Modifiers
disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)
INN
Specialità
medicinale
Anakinra
KineretÒ,
Forma ricombinante
umana di antagonista
endogeno della IL-1
Biovitrum AB
Abatacept
OrenciaTM,
Proteina di fusione
umana tra dominio
extracellulare di
CTLA-4 e FcIgG1
Antigene/
Bersaglio
Usi clinici approvati
Recettore della IL-1
Per iniezione sottocutanea
· AR attiva moderata-grave in adulti
1CTLA-4
BristolMyersSquibb
sui linfociti
T recentemente
attivati
Per infusione endovenosa
· AR attiva moderata-grave in adulti
· Artrite idiopatica cronica giovanile2
Rituximab
MabThera®,
3CD20
IgG1 chimerica
Roche
B
Per infusione endovenosa
· AR attiva grave in adulti
Tocilizumab
RoActemra®,
Recettore della IL-6
IgG1k umanizzata
Roche
AIC 19/3/2010
sulle cellule
Per infusione endovenosa
· AR attiva moderata-grave in adulti
1CTLA-4,
Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen-4: proteina trans-membrana espressa solo sulla
superficie dei linfociti T CD4+ e CD8+ recentemente attivati. Abatacept inibisce selettivamente la costimolazione dei linfociti T, bloccando l’interazione (mediata dal cammino CD28-CD80/86) tra le cellule
che presentano l’Ag e le cellule T.
2Parere positivo di EMA del 20/05/2010; sembra essere efficace anche nella psoriasi.
3CD20 è espressa solo da pre-cellule B e cellule B, ma non da cellule stem e plasmacellule.
INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; AR, artrite
reumatoide
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
Altri Biological Response Modifiers
disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2)
INN
Specialità
medicinale
Antigene/
Bersaglio
Usi clinici approvati
Ustekinumab
Stelara®,
IgG1 umana
Janssen-Cilag
AIC 3/2/2010
Subunità p40
comune a IL12 e IL-23
Per iniezione sottocutanea
· Psoriasi a placche moderata-severa in
adulti
Canakinumab
Ilaris®,
IL-1b
IgG1k umana
Novartis
(farmaco orfano)
Rilonacept2
Arcalyst®,
Proteina di fusione
umana tra i domini
extracellulari del
recettore della IL-1 e
FcIgG1
Regeneron
(farmaco orfano)
23/10/2009
Per iniezione sottocutanea
· Sindromi periodiche associate a
criopirina (CAPS1) in adulti, adolescenti e
bambini (dai 4 anni di età)
Per iniezione sottocutanea
· Sindromi periodiche associate a
criopirina (CAPS1)
IL-1b
IL-1a
1CAPS,
criopirinopatie gruppo di malattie autoinfiammatorie, rare ma potenzialmente fatali, associate a
una mutazione genetica della proteina criopirina rilasciata dalle cellule del sistema immunitario e
coinvolta nei meccanismi dell’infiammazione e della distruzione dei tessuti infiammati. Le CAPS sono
caratterizzate da una produzione eccessiva di IL-1β.
2Autorizzato da EMA il 23/10/2009, ma non ancora in commercio in Italia.
INN, International Non-proprietary Name.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
Altri Biological Response Modifiers
disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (3)
INN
Interferoni beta
· Interferone beta1a
Specialità
medicinale
Antigene/
Bersaglio
Usi clinici approvati
Per iniezione intramuscolare o sottocutanea
· Sclerosi multipla recidivante
AvonexÒ, Biogen
Idec
RebifÒ, Serono
· Interferone beta1b
Per iniezione sottocutanea
· In pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di
sclerosi multipla clinicamente definita;
sclerosi multipla recidivante-remittente;
sclerosi multipla secondaria progressiva
con malattia in fase attiva
BetaferonÒ,
Bayer
ExtaviaÒ,
Novartis
Europharm
Natalizumab1
Tysabri®, Biogen
IgG4 umanizzata
Dompè
Integrina a4β1
(VLA-4)
Per infusione endovenosa
· Sclerosi multipla recidivante-remittente
ad elevata attività (in monoterapia) in
pazienti: con elevata attività della malattia
nonostante terapia con interferone-beta;
con sclerosi multipla recidivante remittente
grave ad evoluzione rapida
primo MAb IgG4 contro la subunità a4β del complesso di adesione integrina VLA-4 (Very Late
Antigen- 4) espresso su linfociti attivati, monociti ed altri leucociti. Impedisce l'adesione e la migrazione
linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione.
INN, International Non-proprietary Name.
1Il
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
Efficacia terapeutica
delle terapie biologiche
v I BRM (Biological Response Modifiers) sono impiegati
Ø In combinazione con altre terapie convenzionali (DMARD tradizionali, in
particolare metotrexato): in pazienti con risposta
inadeguata a tali terapie
Ø In monoterapia: in pazienti per i quali le terapie convenzionali sono
controindicate o che hanno mostrato intolleranza verso di esse
v Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM sono altamente efficaci
Ø Più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla
base della malattia
Ø Insorgenza dell’azione molto più rapida (giorni-settimane)
Ø Miglioramento dei sintomi e dei segni di malattia (rallentamento/arresto
della progressione del danno strutturale, preservando la capacità funzionale e
migliorando la qualità della vita) di pazienti affetti da varie IMID
Ø Notevole efficacia nel ridurre in modo significativo l’attività di malattia
v La terapia precoce sembra essere fondamentale per ottimizzare i risultati
a lungo termine
v Le terapie di combinazione sono in genere ben tollerate e sono più
efficaci della monoterapia
Lloyd S et al. (2010) doi:10.1093/rheumatology/keq169
Principali effetti avversi dei
Biological Response Modifiers
v Reazioni da somministrazione
v Effetti avversi non immunologici
v Effetti avversi da squilibrio del sistema immunitario o delle
citochine
Ø Effetti avversi da immunoattivazione: fenomeni/malattie
autoimmuni; reazioni di ipersensibilità
Ø Effetti
avversi
da
immunosoppressione:
infezioni,
riattivazione di
tubercolosi latente; malattie linfoproliferative
(linfomi)
ü Infezioni e neoplasie possono svilupparsi molto tempo dopo l’inizio
o dopo la sospensione del trattamento
Ø Rischi maggiori: trattamenti concomitanti con agenti immunosoppressori (glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina); la malattia di
per se (es. AR)
ü Molte reazioni immunitarie richiedono anni per svilupparsi
Ø Molti eventi avversi mediati dal sistema immunitario sono rari (ad
es.
1/10000 pazienti/anno) e potrebbero manifestarsi solo dopo
un
impiego esteso ® Insorgenza e incidenza difficili da
predire
El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10
Reazioni da somministrazione
Effetti avversi non immunologici
v Reazioni da somministrazione: comuni con tutti
Ø Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore, gonfiore,
eritema)
Ø Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al torace,
ipo-/iper-tensione, dispnea)
· Da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e da
rilascio di citochine infiammatorie
· Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte
diminuendo la velocità d’infusione
v Effetti avversi non immunologici
Ø Aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia da parte degli
agenti anti-TNF-a (infliximab, etanercept, adalimumab)
·
Etanercept ha una precauzione ed infliximab ha una
controindicazione
circa l’uso in pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia
Effetti avversi da immunoattivazione
ü In generale, l’immunogenicità dei farmaci biotecnologici non
costituisce la principale limitazione al loro uso clinico
Ø Specifici Ab (autoAb; Ab anti-farmaco) sono frequentemente rilevati
nei
sieri di pazienti trattati, ma palesi manifestazioni cliniche si
verificano
raramente e, solitamente, scompaiono alla sospensione
del farmaco
ü Tuttavia, tali Ab possono modificare la farmacocinetica
(clearance, CL) e la farmacodinamica (efficacia/sicurezza
clinica) del farmaco, causando serie complicanze
Effetti avversi da immunoattivazione
Produzione di auto-Ab
Prevalenza di auto-Ab in pazienti con AR trattati con agenti anti-TNFa
Ø
Ø
Ø
Ø
Infliximab: 68% dei pazienti trattati
Etanercept: 11% dei pazienti trattati
Adalimumab (soprattutto in monoterapia): 8-12% dei pazienti trattati
Sindromi LES-simili farmaco-indotte; vasculiti; malattia da siero
Malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite ottica) (riattivazione o new
onset): più frequenti e gravi con gli agenti anti-TNF-a (infliximab, etanercept,
adalimumab)
Epatiti autoimmuni; mielotossicità
Uveiti e psoriasi (esacerbazione o new onset), in soggetti suscettibili: con gli
agenti anti-TNF-a (etanercept, adalimumab)
ãEffetti “paradossali”, di classe farmacologica, in pazienti con AR o
spondiloartriti; possono essere correlati all’alterazione della risposta
immunitaria causata dall’inibizione del TNF-a in soggetti suscettibili
Descotes J and Gouraud A (2008) Expert Opin Drug Metab Toxicol. 4:153749
Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:191-202
Effetti avversi da immunoattivazione
Produzione di Ab anti-farmaco
(più comune: il problema maggiore)
ü La prevalenza di Ab anti-farmaco è altamente variabile (in parte, dipende dai
metodi di rilevazione utilizzati)
Ø Reazioni allergiche locali (comuni, al sito d’iniezione, ma anche orticaria e
anafilassi) e sistemiche (shock anafilattico raro); malattia da siero (molto
rara); malattia da deposizione di immuno-complessi (rara)
Ø Modificazione di farmacocinetica e farmacodinamica
· - o ¯ CL/emivita del farmaco (meccanismi di CL immuno-mediata)
¨ Modificazione di dose e potenza
· Perdita di efficacia del farmaco (l’effetto più frequente: es. agenti antiTNF-a), da: neutralizzazione dell’attività biologica del farmaco (blocco del
sito attivo); - clearance del farmaco
· Risposta farmacologica esagerata dovuta a ¯ clearance
Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:191-202.
Effetti avversi da immunosoppressione
Aumentato rischio di infezioni (1)
v Soprattutto con gli agenti anti-TNF-a (in pazienti con AR)
Ø Infezioni non gravi (frequenti) causate da comuni batteri o funghi,
trattabili e risolvibili con antibiotici/antimicotici: alle alte vie respiratorie;
bronchiti;
cistiti; infezioni di cute e tessuti molli
Ø Infezioni gravi (che mettono a rischio la vita o che richiedono antibiotici
per
via e.v. o ospedalizzazione): polmonite; sepsi; infezioni
opportunistiche
invasive, soprattutto quelle causate da organismi
intracellulari (TBC,
istoplasmosi, aspergillosi, ecc.)
Ø Riattivazione1 (di solito nei primi mesi della terapia) di tubercolosi e
listeriosi: rischio maggiore con infliximab > adalimumab > etanercept
1Il
TNF-a è essenziale per il controllo di infezioni intracellulari attraverso la
stimolazione della funzione dei macrofagi. Nei soggetti con infezione tubercolare
latente, gli agenti anti-TNF determinano la lisi (dissolvimento) del granuloma che
tiene murato il Mycobacterium tuberculosis, con conseguente ripresa
dell’infezione.
ü L’incrementato rischio di riattivazione di TBC latente e la maggiore
suscettibilità a contrarre una infezione tubercolare ex-novo sono
considerati essere una caratteristica di classe degli agenti anti-TNF-a
Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:1056
Effetti avversi da immunosoppressione
Aumentato rischio di infezioni (2)
Ø - Rischio di infezione opportunistica virale del cervello
(leucoencefalopatia progressiva multifocale, PML, causata dal
polioma virus JC) in pazienti con sclerosi multipla trattati con
natalizumab (Tysabri®) in monoterapia o in combinazione con IFNb
Ø Case reports di PML anche con rituximab (MabThera®) in pazienti
con linfoma, lupus o AR e con infliximab (Remicadeâ) in pazienti con
AR
Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:1056
Effetti avversi da immunosoppressione
Aumentato rischio di neoplasie
Ø Con gli agenti anti TNF-a
ü Alcune evidenze (studi clinici controllati, studi di registro internazionali)
hanno rilevato un’aumentata incidenza di linfomi (soprattutto nonHodgkin) in pazienti con AR o SA in terapia con agenti anti-TNF-a
ü Tuttavia, tale associazione non è stata ancora del tutto definita con
ragionevole certezza e resta controversa
Ø Per altri BRM (rituximab, anakinra, abatacept): nessuna associazione significativa
con aumentata incidenza di neoplasie in pazienti con AR, ma i dati sono ancora
scarsi e non conclusivi
v Al momento, non vi sono chiare evidenze che l’uso degli agenti anti-TNF-a si
associ ad una maggiore incidenza di tumori solidi, ad eccezione dei tumori
polmonari legati al fumo
Strangfeld A et al. (2009) JAMA 301:737-44
Askling J et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:648-53
Salliot C et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:25-32
Premessa (1)
• Circa un terzo dei pazienti hanno esordio di AR dopo
i 60 anni, e la prevalenza incrementa con l’aumento
dell’età nell’ottava decade
• L’artrite Reumatoide negli anziani, comparata con
quella dei pazienti più giovani, sembra essere:
– più aggressiva
– con più severo decorso del danno anatomico
radiologico
– con un maggiore declino della capacità funzionale
van der Heijde DM, et al. J Rheumatol 1991;18:1285-9
Premessa (2)
• Negli anziani il dolore e la tumefazione articolare
• Riduce la mobilità e la performance delle attività di vita
quotidiane
• risultando in difficoltà nel self-care
• Diminuendo l’indipendenza
• Riducendo il coinvolgimento in famiglia, nel lavoro, e nel ruolo
sociale
Downe-Wamboldt BL, et al. West J Nurs Res 1995;17:250-65.
L’AR è la maggior causa di disabilità e ospedalizzazione nella
popolazione anziana
US Senate Special Committee on Aging, the American Association of Retired Persons, the Federal
Council on the Aging, and the US Administration on Aging. US Government Publication; 1991
Premessa (3)
• I pazienti anziani sono maggiormente
portatori di malattie concomitanti, compresi
tumori e malattie cardiovascolari
Healey LA, Sheets PK. J Rheumatol 15:750, 1998
… e sono maggiormente suscettibili a sviluppare
infezioni e mortalità da infezione
Lui KJ, Kendal AP, et al Am J Pub Health 1987;77:712-6
AR: la terapia nei pazienti
anziani
• Nonostante l’elevata prevalenza dell’AR negli anziani, i
pazienti con oltre 65 anni sono rappresentati in numero
inadeguato nei trials clinici
van Schaardenburg D, Breedveld FC. Semin Arthritis Rheum 1994;23:367-78.
Una elevata percentuale di sospensioni, dovute a tossicità,
è stata osservata nei pazienti con oltre 65 anni in una analisi
retrospettiva con DMARDs
(sali d’oro, D-penicillamina, azatioprina e methotrexate)
Dahl SL et al Pharmacotherapy 1990;10:79-84.
• Considerate le premesse
• i soggetti anziani non sembrerebbero
essere i migliori candidati all’impiego
di immunodepressori quali i biologici
anti TNFa
• Scarsi i dati dalla letteratura, ma ...
J Rheum 2003; 30: 691-6
Non differenze nella risposta clinica
Non differenze nella sicurezza
Efficacia e sicurezza di impiego dei farmaci biologici
anti TNFa nello Studio Antares
Criteri di Inclusione:
STUDIO ANTARES
1. AR accertata criteri ARA 1987
2. Malattia attiva (DAS > 3.7)
3. Fallimento precedenti terapie con DMARDs in associazione (MTX ≥ 15 mg/sett.)
4. Screening per TBC latente
Farmaci:
1. Remicade 3 - 5 mg/Kg e.v. 0 - 15g - 45 g - ogni 2 mesi
2. Enbrel 25 mg x 2/sett. s.c.
3. Humira 40 mg/2 sett s.c.
Parametri:
Ogni 2 mesi: VASdol, VASpz, VASmed, GH, MS, DAS28, DAS44, SDAI, HAQ,
laboratorio (VES - PCR - …)
Centro Artriti
bresciareumatologia
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE BASALI DEI PAZIENTI IN STUDIO
Tutti (295)
ETA’<65 (190)
ETA’≥65 (105)
M/F
56 / 239
40 / 150
16 / 89
ETA’
58 (17-83)
51 (17 – 64)
72 (65 – 83)
DURATA MALATTIA
(anni)
10 (1 – 31)
9 (1 – 29) *
12 (1 – 31) *
4 (1 – 7)
4 (1 – 7)
5 (3 – 6)
DURATA TERAPIA (mesi)
27,5
25,8 *
30,5 *
PAZIENTI IN INFLIXIMAB
137 (46,44%)
86 (45,26%)
51 (48,57%)
PAZIENTI IN
ETANERCEPT
95 (32,2%)
62 (32,64%)
33 (31,43%)
PAZIENTI IN
ADALIMUMAB
63 (21,36%)
42 (22,1%)
21 (20%)
PRECEDENTI DMARDs
* P < 0.05
L’efficacia
EFFICACIA DELLA TERAPIA BIOLOGICA ANTI-TNF DOPO 2
ANNI
16<età<65
età≥65
p DI STUDENT
DAS28 2° ANNO
3,55 + 1,57
3,71 + 1,31
0,561
DAS44 2° ANNO
2,18 + 1,18
2,4 + 0,95
0,273
11,66 + 11,89
13,94 + 11,56
0,293
PCR 2° ANNO (mg/dl)
6,67 + 9,3
14,41 + 19,16
0,0037 *
HAQ 2° ANNO
0,66 + 0,54
1,207 + 0,79
0,00001216 *
SDAI 2° ANNO
MINORE RIDUZIONE DEL GRADO DI DISABILITA’ NEGLI ANZIANI
*
* P < .0001
Ricordando…
• maggiore durata di malattia, maggiore disabilità basale, maggiore attività di malattia
La tollerabilità
CAUSE DI
SOSPENSIONE
età≥65
16<età<65
2
12/105 (11,42%)
39/190 (20,52%)
0,0691
Reazioni infusionali
8/105 (7,61%)
16/190 (8,42%)
0,9850
Autoimmunita’
2/105 (1,90%)
4/190 (2,10%)
1
Neoplasie
4/105 (3,80%)
1/190 (0,52%)
0,1051
Infezioni
6/105 (5,71%)
7/190 (3,68%)
0,6050
0/105 (0%)
2/190 (1,05%)
0,7536
23/105 (21,9%)
44/190 (23,15%)
0,9197
Cardiopatia
4/105 (3,80%)
2/190 (1,05%)
0,2398
Rialzo transaminasi
2/105 (1,90%)
1/190 (0,52%)
0,6004
Sospensioni volontarie
1/105 (0,95%)
2/190 (1,05%)
1
Inefficacia
• TBC
• profilassi TBC
EFFETTI COLLATERALI MINORI
età≥65
16<età<65
2
IVU RECIDIVANTI
10/105 (9,52%)
8/190 (4,21%)
0,0706
INFEZIONI ALTE VIE
AEREE
11/105 (10,47%)
8/190 (4,21%)
0,0641
INFEZIONI BASSE VIE
AEREE
5/105 (4,76%)
9/190 (4,73%)
1
INFEZIONI DENTARIE
2/105 (1,9%)
2/190 (1.05%)
0,9361
0
1/190 (0,52%)
1
COLANGITE
1/105 (0,95%)
0
0,7631
ORTICARIA/PRURITO/RAS
H
5/105 (4,76%)
8/190 (4,21%)
1
LESIONI CUTANEE
(IMPETIGINE, ERISIPELA,
6/105 (5,71%)
4/190 (2,1%)
0,1922
HSV LABIALE
RECIDIVANTE
3/105 (2,85%)
1/190 (0,52%)
0,2578
ZOSTER
1/105 (0,95%)
2/190 (1,05%)
1
ULCERE CUTANEE
DECLIVI
3/105 (2,85%)
1/190 (0,52%)
0,2578
DISTURBI
GASTROINTESTINALI
6/105 (5,71%)
3/190 (1,57%)
0,1044
EDEMI
2/105 (1,9%)
0
0,2428
FEBBRE POST-INFUSIONE
2/105 (1,9%)
5/190 (2,63%)
1
MALESSERE POST-
1/105 (0,95%)
3/190 (1,57%)
1
PIELONEFRITE
DERMATITE, ASCESSO)
INFUSIONE
Conclusioni
• La risposta clinica ai biologici anti-TNFa è stata
soddisfacente in entrambi i gruppi senza differenze sulla
tollerabilità
l Negli anziani è stato osservato un minor recupero della
capacità funzionale, ma programmi riabilitativi, anche
educazionali svolti a domicilio, possono determinare un
miglior recupero funzionale
l L’età non sembra rappresentare un elemento limitante
alla terapia con anti-TNFa
l Una accurata selezione dei malati da trattare e un
attento monitoraggio al follow-up sono da perseguire
Cardiotoxic effect of Anticancer Drugs
Examples of major mechanisms causing cardiotoxicity of anticancer treatments (black text),
clinically used therapeutic agents (green text), and potential protective agents (blue cursive
text).
Albini A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2009;102:14-25
© The Author 2009. Published by Oxford University Press.
Novel Anticancer Drugs
–
–
–
–
–
–
–
–
1) Monoclonal Antibodies-based tyrosine kinase
inhibitors
- Bevacizumab, Trastuzumab
2) Proteasome inhibitors
- Bortozomib
3) Small molecule tyrosine kinase inhibitors
- Sunitinib, Lapatinib, Imatinib
4) Angiogenesis inhibitors
- Thalidomide
4) Histone deacetylase inhibitors
•
- Vorinostat
Figure 7. Mode action of current ErbB2 inhibitors.
De Keulenaer G W et al. Circulation Research. 2010;106:3546
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Angiogenesis inhibitors (vascular endothelial growth factor [VEGF] signaling pathway [VSP]
inhibitors) being tested in human cancer trials.
Ky B et al. Circulation Research. 2013;113:754-764
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Anti-cancer drug-dependent cardiac
damage classification
Table 1 Proposed classification of chemotherapy-related
cardiomyopathy
Ewer, M. S. & Ewer, S. M. (2010) Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2010.121
LV dysfunction
Table 2 Risk factors for the development of anthracycline
cardiomyopathy
Ewer, M. S. & Ewer, S. M. (2010) Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2010.121
Cardiac dysfunction risk assessment
in patients undergoing anthracycline
treatment
Heart Ischemia
In Elderly
Arterial Hypertension
and
Venous
Thromboembolism
Bradycardia and
QT prolongation
Effective pharmacovigilance:
Needs not only effective systems, but active participation
Experts
Health
Authori-ties
HTA/Payors
Regulatory
Medicine
Lawyers
Patient
Medicine in Practice
Treating MD
HCP, Pharm. &
Med Schools
Media
WHO
Experts
PPhhaarrmma
a
How engaged are all stakeholders in pharmacovigilance?
Mollace | © 2015
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