Linfomi maligni -definizione
I linfomi maligni sono delle malattie che
derivano
dalla
trasformazione
neoplastica dei linfociti T, B o NK
(“maturi”) in differenti stadi maturativi.
Si dividono in due gruppi:
 Linfomi di Hodgkin
 Linfomi non-Hodgkin
Linfomi maligni - epidemiologia
•4-5% di tutte le neoplasie
•15 nuovi casi/100.000/anno negli USA
•1.2 nuovi casi/100.000/anno in Cina
Linfomi
T o NK
B
•da precursori T
(Linfoblastico)
<2%
•da T maturi
8-10 %
Hodgkin
•da precursori B
(Linfoblastico)
raro
•da B maturi
90%
30%
nonHodgkin
70%
Linfomi a cellule B
 Sono tra le neoplasie ematologiche più frequenti;
 Sono in rapida espansione;
 Costitutiscono l’85-90% dei LNH.
 Derivano da linfociti B-maturi
(eccezione: Linfoma linfoblastico/LAL)
 Originano dagli organi linfoidi secondari.
(eccezione: Linfoma linfoblastico/LAL)
Anatomia - organi linfoidi primari e secondari
Istologia - organi linfoidi secondari
linfonodo
Istologia - organi linfoidi secondari
Milza
Ontogenesi B linfocitaria: necessità di maturazione
del B-Cell Receptor
Linfomi a cellule B - classificazione istogenetica
WHO Classification: Non-Hodgkin’s B-cell Lymphomas
B-cell Neoplasms
Precursor B-cell Neoplasms
Mature B-cell Neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes)
Hairy cell leukemia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma ( monocytoid B cells)
Follicolar lymphoma (Grade I, II and III)
Mantle-cell lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma
Burkitt’s lymphoma
Linfomi maligni - Eziologia
- Fattori associati allo sviluppo dei linfomi Immunodeficienza
Congenita
Severe combined immunodeficiency
(SCID)
Agenti infettivi
Helicobacter pylori
Human T-cell leukemia virus-1 (HTLV1)
Epstein-Barr virus
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Hepatitis C virus
Atassia-teleangectasia
Human herpesvirus 8
Acquisita
B. Burgdorferi
HIV
Clamidia T.
Trapianto di organi solidi
Chemioterapia ad alte dosi/trapianto
di cellule staminali
Agenti fisici/chimici
Precedente esposizione a
chemioterapia
Precedente radioterapia
Erbicidi
Linfomi maligni - patogenesi
4 principali meccanismi di linfomagenesi
1. Infezione del clone tumorale con un virus
oncogenetico (EBV, HHV8, HTLV-1, HCV)
2. Stimolazione e selezione delle cellule tumorali
da parte di un antigene (HCV, H. pylori)
3. Immunodeficienza (HIV)
4. Accumulo di alterazioni genetiche nel genoma
tumorale
Patogenesi – alterazioni geniche
Traslocazioni cromosomiche determinanti
1) deregolazione genica o 2) oncogeni di fusione
Patogenesi – 2 paradigmi di deregolazione genica
t(14;18)
t(8; 14)
t(2; 8)
t(8; 22)
deregolazione di
bcl-2
deregolazione di
c-myc
mancata
apoptosi
accumulo di
linfociti B
linfomi
indolente
basso grado
di malignità
Linfoma
follicolare
Alterata
proliferazione e
differenziazione
Linfoma
aggressivo
alto grado di
malignità
Linfoma di
Burkitt
Deregolazione del gene bcl-2 sul cromosoma 18
- mancata apoptosi -
Deregolazione del gene c-Myc sul cromosoma 8
- aumentata proliferazione -
Patogenesi – alterazioni genetiche multi-step
Il linfoma B-diffuso a grandi cellule “trasformato”
Step 1
Step 2
deregolazione
di bcl-2
mancata
apoptosi e
accumulo di
linfociti B
deregolazione
di p53
Alterata
proliferazione e
differenziazione
linfomi
indolente
Linfoma
aggressivo
basso grado di
malignità
Linfoma
follicolare
alto grado di
malignità
Linfoma Bdiffuso a grandi
cellule
“trasformato”
Linfomi non-Hodgkin - clinica
Dal punto di vista clinico-prognostico i
linfomi non-Hodgkin si dividono in due
gruppi:
 Linfomi indolenti o a basso grado di
malignità
 Linfomi aggressivi o ad alto grado di
malignità
Linfomi non- Hodgkin - presentazione clinica
Linfoadenopatie
(66%)
Linfomi indolenti
Linfomi aggressivi
•multiple
•piccole
•di lenta insorgenza
•asintomatiche
•Singole
•“Bulky”
•di rapida insorgenza
•con sintomi correlati a ostruzione:
–vie respiratorie (sindrome mediastinica)
–tratto gastro-enterico (stipsi, vomito)
–vie urinarie (uropatia ostruttiva)
–Venosa
Coinvolgimento
•frequente
del midollo osseo
(32%)
•Raro
Coinvolgimento
di sedi
extranodali
•Tratto gastroenterico e MALT
•Tratto gastro-enterico
•SNC
•cute
•Polmone
•Osso
•Testicolo
Sintomi sistemici
B
•Rari (solo negli stadi
avanzati)
•Frequenti
Linfomi non Hodgkin – Indagini
Per diagnosi:
• Esame obiettivo
• Esame emocromocitometrico
• Biopsia linfonodale (o del tessuto patologico)
Per stadiazione, rischio prognostico e trattamento:
• Definizione istologica
• Sintomatologia (A o B) e esame obiettivo
• Esami ematochimici
• Indagini eidologiche (Rx torace, Eco-addome, TAC,
PET)
• Biopsia osteomidollare
Decorso clinico e diagnosi istologica
Decorso
Tipo Istologico
Linfomi a cellule B mature
Indolente
L. linfocitico/LLC
Indolente
Leucemia a prolinfociti
Indolente
L. Linfoplasmacellulare
Indolente
L. splenico della zona marginale (± linfociti villosi)
Indolente
Hairy cell leukemia
Indolente/aggressivo
L. della zona marginale extranodali (MALT)
Indolente/aggressivo
L. della z. marginale nodali ( cellule B monocitoidi)
Indolente
Aggressivo
L. follicolare (Grado I, II)
L. follicolare (Grado III)
Aggressivo
L. a grandi cellule B diffuso
Aggressivo
L. Mediastinico a grandi cellule B
Aggressivo
L. Mantellare
Aggressivo
Primary effusion lymphoma
Aggressivo
Linfoma di Burkitt
Aggressivo
Linfomi a cellule B precursori (L. linfoblastico)
20-25%
> 50%
30%
The Ann Arbor Staging System for NHL
Stage
Anatomic Description
Stage I
Involvement of a single lymph node region (I) or a single
extralymphatic organ or a site (IE)
Stage II
Involvement of 2 or more lymph node regions on the same side
of the diaphragm (II) or localized involvement of an
extralymphatic organ or site (IIE)
Stage III
Involvement of lymph node regions on both sides of the
diaphragm without (III) or with (IIIE) localized involvement
of an extralymphatic organ or site
Stage IV
Diffuse involvement of >/= 1 extralymphatic organ or site,
with or without lymphatic involvement
Fattori che influenzano il decorso dei linfomi:
• Istologia*
• Stadio clinico e sede primitiva (nodale vs.
extranodale);
• cinetica cellulare* (proliferazione ± delezione);
• correlazione con agenti infettivi;
• specifiche alterazioni genomiche;
• resistenza pleiotropa ai chemioterapici;
• possibili bersagli terapeutici (molecolari,
genici).
Linfomi indolenti
•Corrispondono a quelle neoplasie linfoidi la
cui sopravvivenza è valutabile in anni,
indipendentemente dal fatto che siano o
meno trattate.
I linfomi indolenti hanno presentazione
clinica assai variabile:
 alcuni hanno di regola presentazione
sistemica, spesso con quadro leucemico;
 altri hanno presentazione extranodale e
possono rimanere localizzati per lunghi
periodi, anche in assenza di terapia;
 altri ancora corrispondono a tumori nodali,
con ampia disseminazione agli organi del
sistema immunocompetente già al momento
della diagnosi.
Un aspetto comune a molti tipi di
linfoma indolente è la tendenza a subire
una trasformazione blastica, con
accelerazione del quadro clinico.
Prototipo del L. indolente - Linfoma Follicolare
• il piu’ frequente (20-25% di tutti i linfomi).
• deriva da cellule B del centro germinativo (cc/cb):
CD19, CD20, CD79a, (CD10), bcl-6.
• alterazione citogenetica t(14;18)
– iperespressione di bcl-2
– i linfociti tumorali non vanno incontro a morte per apoptosi.
• comportamento clinico indolente ma eterogeneo:
sopravvivenza mediana 8-10 anni.
• poca sensibilità ai chemioterapici.
• frequente progressione e/o trasformazione in forme
più aggressive (Linfoma a grandi cellule B diffuso).
Linfoma Follicolare - Epidemiologia
•
•
•
•
•
Costituisce circa il 20-25% dei Linfomi.
Picco massimo di incidenza: 50-60 aa;
M/F : 1/5
W/B : 2/1
Incidenza in incremento dell’1.8% annuo dal
1992 al 2001
• Stadio I-II nel 15-20%; III-IV nel 80-85%.
Linfoma follicolare – presentazione clinica
• Linfoadenomegalie
– Multiple
– Piccole dimensioni
– Asintomatiche
• Sintomi sistemici
– infrequenti
– subdoli
• Segni di scompenso
midollare (anemia)
– frequenti
– di scarsa entità
Linfoma follicolare – diagnosi
biopsia linfonodale
monoclonale
diffuso
rimpiazzamento
della normale
architettura a
opera di centrociti
e centroblasti
neoplastici
l-
CD20+
Pattern nodulare
CD20+
(Ac L26)
Bcl-2+
K+
Linfoma follicolare – stadiazione di malattia
TAC torace-addome
Linfoma follicolare – stadiazione di malattia
biopsia osteomidollare
linfoma
Midollo
normale
Andamento clinico dei Linfomi Follicolari
Sopravvivenza di 987 pazienti trattati tra il 1985 e il 1996
dall’Intergruppo Italiano Linfomi
Federico M, Vitolo U et al: Blood, 2000
Overall survival according to FLIPI
1.0
Probability of survival
0.8
0.6
0.4
0.2
Good
Intermediate
Poor
0
p <0.0001
0
12
24
36
48
Months
60
72
84
Linfoma aggressivo
Termine utilizzato per indicare quei
tumori linfoidi che esordiscono con una
sintomatologia importante e che - non
trattati - riconoscono una rapida
progressione.
Prototipo di L. aggressivo - Linfoma di Burkitt
• 5% di tutti i linfomi.
• 3 tipi: endemico, sporadico, AIDS-correlato.
• Eziologia: EBV (endemico), HIV (AIDS-correlato).
• Presentazione clinica:
– Endemico: bambino africano, tumefazione faciale della mandibola e dei tessuti molli
circostanti.
– Sporadico: giovane adulto, massa addominale palpabile.
• Derivazione: B post-CG
(CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10, IgM+).
• Citologia (medie dimensioni, citoplasma: basofilo vacuolato, nucleo: nucleoli multipli)
• alterazione citogenetica t(2; 8); t(8; 14); t(8; 22).
–
deregolazione di c-Myc
–
i linfociti tumorali proliferano in maniera incontrollata.
• Comportamento clinico aggressivo.
• Sensibile alla chemioterapia
(fino all’80% di guarigione nel bambino).
Linfoma di Burkitt endemico
EBER +
Linfoma a Grandi Cellule B Diffuso Epidemiologia
• Costituisce circa il 30-40% dei Linfomi (il più
frequente dei L. aggressivi).
• Età mediana: 60-70 aa, ma possibile a tutte le
età;
• M>F
• Incidenza in incremento
• Stadio I-II: 54%; Stadio III-IV: 46%; fino al 40%
con coinvolgimento extranodale; raro
coinvolgimento del midollo osseo.
• Eziologia: EBV? HIV?
Linfoma LGCBD - Presentazione clinica
• Linfoadenomegalie
– singole
– Dimensioni bulky
– Sintomatiche
• Sintomi sistemici
– frequenti
– Di recente
insorgenza
• Segni di scompenso
midollare
– infrequenti
– di entità importante
Linfoma LGCBD – diagnosi
biopsia linfonodale
grandi cellule neoplastiche con un singolo evidente nucleolo centrale
e abbondante citoplasma colorato confusamente
Linfomi non-Hodgkin - TERAPIA
• Watchful Waiting (WW)
• Radioterapia convenzionale
• Chemioterapia convenzionale:
» Chlorambucil
» CVP
» MEV
» CHOP/CNOP
» FND
» FCM
• Immunochemioterapia: R-CHOP, R-CVP, R-FND
• Radioimmunoterapia (Zevalin)
• Immunoterapia (Vaccini)
Approccio terapeutico al paziente con
linfoma di nuova diagnosi (1)
1. Necessita il paziente di una terapia?
2. Il paziente ha una malattia con prognosi
particolarmente sfavorevole?
3. La terapia deve mirare alla guarigione o
solo al controllo della malattia?
Approccio terapeutico al paziente con
linfoma di nuova diagnosi (2)
4. Il paziente è candidato ad una terapia
aggressiva?
5. Il paziente è candidato ad entrare in un
“trial” terapeutico?
6. Il paziente è candidato ad un trapianto di
cellule staminali emopoietiche? In caso
affermativo, autologo o allogenico?
Fattori che influenzano la scelta terapeutica
nei linfomi
 Diagnosi istologica (basso vs alto grado)
 Andamento clinico (indolente vs aggressivo)
 Età;
 “Performance status”;
 Presenza/assenza di sintomi clinici;
 Sede della malattia;
 Fattori prognostici;
 “Quantità” di malattia.
CVP/CHOP
Interferoni
2-CDA
Pentostatina
Diagnosi
Anticorpi
Vaccini
Fludarabina
“Wait and see”
Indolenti
Linfoma follicolare
- Prognosi e Fattori di rischio -
Grado istologico (WHO) :
- grado 1: 0 - 5 CB x CFI
- grado 2: 6 - 15 CB x CFI
- grado 3:
>15 CB x CFI
FLIPI:
–
–
–
–
–
età >60 anni
stadio Ann Arbor III-IV
aumento di LDH
Hb<12 g/dl
stazioni linfonodali coinvolte >4
Linfoma follicolare
- Prognosi e Fattori di rischio -
FLIPI: five-parameter model
• Age  60 years
• Haemoglobin ≤ 12g/dL
• Serum LDH level > ULN
• Ann Arbor stage III–IV
• Number of nodal sites involved  5
Solal-Celigny et al. Blood 2004
Linfoma follicolare
- Prognosi e Fattori di rischio -
The Follicular Lymphoma International
Prognostic Index (FLIPI)
Overall survival
Risk group
Good
No. of
factors
Patients (%) 5-year
(n=1,795)
(%)
10-year
(%)
Relative
risk
0–1
36
91
71
1
Intermediate
2
37
78
51
2.3
Poor
3
27
53
36
4.3
Terapia del linfoma indolente
Linfoma follicolare
localizzato
stadio I
stadio II non Bulky
radioterapia
chemioterapia
radioterapia
immunochemioterapia
disseminato
stadio III-IV, II bulky
< 60 anni
>60 anni
immunochemioterapia immunochemioterapia
immunoterapia
chemioterapia
autotrapianto
immunoterapia
Protocolli di III linea
R-CHOP/ RMACOP-B
Terapie di
salvataggio
Radioterapia
Diagnosi
TM autologo
Immunoterapia
TM allogenico
HDS
Aggressivi
Linfoma aggressivo
The International Prognostic Index (1)
Unadjusted Index
Factor
Cutoff Point
Age
< 60 vs >/= 60
ECOG performance status
0-1 vs > 1
LDH
Normal vs elevated
Extranodal sites
0-1 vs > 1
Stage
I-II vs III-IV
Number of Factors
Present
Risk Group
5-years DFS
(%)
5-years OS
(%)
0-1
Low
70
73
2
Lowintermediate
50
51
3
Highintermediate
49
43
4-5
High
40
26
Linfoma aggressivo
The International Prognostic Index (2)
Age-Adjusted Index (Patients < 60 years of age)
Factor
Cutoff Point
ECOG perfomance status
0-1 vs > 1
LDH
Normal vs elevated
Stage
I-II vs III-IV
Number of Factors
Present
Risk Group
5-years
DFS (%)
5-years OS
(%)
0
Low
46
56
1
Lowintermediate
45
44
2
Highintermediate
41
37
3
High
37
21
Terapia
personalizzata
Linfomi di Hodgkin -definizione
Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia di origine
linfoide B caratterizzata, dal punto di vista
diagnostico, dalla presenza delle cellule di
Hodgkin e di Reed-Sternberg, nel contesto di
cellule infiammatorie e accessorie non
neoplastiche.
La natura e origine del LH è rimasta un enigma
per almeno 150 anni.
Hodgkin lymphoma
Reed-Sternberg cell
Linfomi di Hodgkin -patogenesi
Loss of apoptosis
Transforming event(s)
EBV?
cytokines
Germinal
centre B
cell
RS cell
Inflammatory
response
Linfomi di Hodgkin - epidemiologia
1) L’incidenza annua è pari a 5-7 nuovi casi
ogni 100.000 abitanti;
2) L’età mediana alla diagnosi è 26-31 anni
con un picco tra 20 e 29 e con un secondo
picco meno evidente, tra i 60 e 70;
3) Il rapporto maschi/femmine è circa 1.5:1;
4) L’esordio è spesso localizzato con una
tendenza alla progressione ordinata e
prevedibile.
Linfomi di Hodgkin - clinica
 Massa linfonodale non dolente con tendenza a riunirsi in
pacchetti, ipomobile, con cute sovrastante normale.
 Frequenza delle loclaizzazioni iniziali









superificiale laterocervicale o sporaclaveare (70-80%; sinistra 90%)
mediastinica 75%
ascellare 25-30%
para-aortica 30%
iliaci 20%
inguinali 15%
Milza 10%
Fegato 5%
Midollo osseo <5%
 Diffusione per via linfatica > per continuità > per via
ematica
 Sintomi B (febbre, sudorazioni profuse, calo ponderale,
prurito “sine materia”)
Valutazione clinica e stadiazione della malattia
 Anamnesi (presenza di sintomi clinici)
 Esame Obbiettivo (incluso Waldeyer)
 Indagini di laboratorio
 esami ematochimici completi
 VES
 Funzionalità epatica
 LDH
 Proteina C-reattiva
 Aspirato midollare e biopsia ossea
 Radiologia
 Rx torace + Ecografia addominale
 TAC, PET
 Test speciali
 RMN, Linfoangiografia, Scintigrafia ossea,
scintigrafia con gallio
The Ann Arbor Staging System for NHL
Stage
Anatomic Description
Sopravvivenza a
10 anni
Stage I
17%
Involvement of a single lymph node region
(I) or a single extralymphatic organ or a site
(IE)
79-90%
Stage II
28%
Involvement of 2 or more lymph node
regions on the same side of the diaphragm
(II) or localized involvement of an
extralymphatic organ or site (IIE)
74-80%
Stage III
34%
Involvement of lymph node regions on both
sides of the diaphragm without (III) or with
(IIIE) localized involvement of an
extralymphatic organ or site
55-60%
Stage IV
21%
Diffuse involvement of >/= 1 extralymphatic
organ or site, with or without lymphatic
involvement
35-40%
Stadiazione del linfoma
W.P. at presentation
W.P. at presentation
Linfomi di Hodgkin – Terapia
Radioterapia
Chemioterapia
Terapia combinata
Terapia sovramassimale
autotrapianto di midollo osseo
allotrapianto di midollo osseo
Linfomi di Hodgkin – Terapia
linfoma di Hodgkin
stadiazione
stadio IA, IIA
stadio IA, IIA-B bulky
RT
CHT
RT
IIIA
RT total nodal
IIIB, IVA-B
CHT
CHT
RT
RT
Linfomi di Hodgkin – chemioterapia
Schema terapeutico Farmaci
MOPP
Mostarda Azotata
Vincristina
Procarbazina
Prednisone
ABVD
Adriamicina
Bleomicina
Vinblastina
Dacarbazina
BEACOPP
Bleomicina
Etoposide
Doxorubicina
Ciclofosfamide
Vincristina
Procarbazina
Prednisone
Linfomi di Hodgkin – Prognosi
Stadio
Sopravvivenza a 10 anni
I
(17%)
79-90%
II
(28%)
74-80%
III
(34%)
55-60%
IV
(21%)
35-40%