Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 3 - ottobre 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Infezioni virali e circuiti immunologici
Viral infections and immunological circuits
Caterina Cuppari, Piera Vicchio, Silvana Briuglia, Romina Gallizzi, Carmelo Salpietro
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina
Abstract
In recent years have greatly increased our knowledge of how viruses are
recognized by the innate immune system and the functional consequences of
'virus-host interaction.
The innate immune system consists of a variety of cellular effectors, directly
or through their products are capable of inducing an immune response that, if
sufficient, it prevents the spread of the pathogen and the onset of the disease.
In the early stages of infection and then activate a circuit of immunoregulatory
cytokines communication between various cell populations was the result of
lead, strengthen and support the coordinated activity of different populations
of the innate response, and to condition the environment cytokine responsible
for investigation of the adaptive response.
The knowledge of the mechanisms of virus-immune cells leads to increased
understanding of why in the same community or in the same family some
individuals exposed to the same risk of infection have a clinical expression of
disease as well as differentiated and closely correlated with the virulence of
the germ, with more or less complete integrity of the entire molecular network
defense.
Similarly, the depth of interactive circuits virus-immune system opens up new
prospects for prevention.
Knowing the close link between the innate and adaptive immunity the
implications are relevant for the design of vaccine strategies and
immunoterapeutiche.
Other knowledge will allow more than a specific preventive and therapeutic
strategies too early to acquire information in order to counter also the
variability viral antigens.
Riassunto
Negli ultimi anni sono notevolmente aumentate le nostre conoscenze su
come i virus vengono riconosciuti da parte del sistema immunitario innato e le
conseguenze funzionali dell’interazione virus-ospite.
Il sistema immunitario innato è costituito da una varietà d'effettori cellulari
che direttamente o attraverso prodotti sono in grado di indurre una risposta
immunitaria che, se sufficiente, previene la diffusione del patogeno e
l'insorgenza della malattia.
L'immunità naturale è inoltre in grado di regolare l'attivazione del sistema
immunitario specifico, e quindi la produzione di anticorpi (immunità umorale) e
cellule T antigene-specifiche (immunità cellulare).
Discussione
L'immunità naturale innata si mette in atto entro pochi minuti dall'aggressione ed è
mediata fondamentalmente dalle cellule fagocitarie (monociti/macrofagi, le cellule
dendritiche e i polimorfonucleati, dalle cellule di citotossicità naturale NK) e da
prodotti solubili, quali gli interferoni (IFN), le citochine, le chemochine. Le cellule
dendritiche rappresentano un ponte tra il sistema immune naturale ed antigene
specifico, ed esse, come tutte le cellule dell'immunità naturale, esprimono recettori
(Pathogen Recognition Receptors: PRRs) in grado di riconoscere strutture
caratteristiche di gruppi di microrganismi (pathogen associated molecular patterns:
PAMPs). I "Toll-like receptors" (TLR) rappresentano al momento una delle classi più
studiate di PRR.
Utilizzando specifiche combinazione di TLRs le cellule dell'immunità naturale sono
capaci di discriminare tra le varie classi di patogeni e, quindi, di reagire attivando
direttamente una risposta in grado di contenere la diffusione del patogeno oppure
stimolando e/o indirizzando nel giusto verso la risposta immunitaria acquisita.
L’ attivazione virale dei TLR catalizza una complessa cascata di segnali, non
ancora completamente chiariti, che inizia dal dominio citoplasmatico del recettore
toll/interleukin-1 (TIR), che lo condurrà all’ espressione di diversi geni portando alla
rapida produzione di citochine proinfiammatorie, alla maturazione delle cellule
dendritiche e favorendo una risposta orientata verso un profilo di tipo T helper 1.
In particolare i TIR domain contengono molecole adattatrici, come MyD88,
(utilizzata da tutti i TLRs eccetto il TLR3), TIRAP, TRIF, e TRAM (per TLR4), che
portano alla reclutazione dei complessi IRAKs e TRAFs attraverso il segnale
NFkB14.
In ultima analisi, la stimolazione TLR culmina nella sintesi di citochine antivirali,
come IFN, IL-1β e IL-6, che possono direttamente sopprimere la replicazione virale
(fig.1).
Fig. (1) TLR signal transduction pathway
Da: Toll-Like Receptors and Viruses: Induction of Innate Antiviral Immune
Responses Angeliki Xagorari1 and Katerina Chlichlia The Open Microbiology
Journal, 2008, 2, 49-59
Questi segnali reclutano le cellule immunitarie ai siti di infezione virale e attivano le
cellule dendritiche (DC). Le cellule esprimono anche delle RNA elicasi
citoplasmatiche che funzionano come una classe di recettori attraverso il
riconoscimento dell’ RNA a doppio filamento (dsRNA) prodotto durante la
replicazione del virus.
Queste due classi di molecole recettoriali di riconoscimento, i TLR e RNA-elicasi,
espressi in diversi compartimenti intracellulari, inducono una risposta mediata
dell’interferon di tipo I attraverso vie distinte di segnale.
I virus sono caratterizzati dalla complessità dei loro genomi e sono classificati in
base al loro meccanismo di replicazione (classificazione Baltimore). Gli acidi nucleici
del genoma virale possono essere DNA o RNA, a polarità positiva o negativa, a
singolo o doppio filamento, a molecola continua (a volte circolare) o con
configurazione segmentata.
Quattro tipi di TLR sembrano giocare un ruolo critico nel riconoscimento degli acidi
nucleici dei virus: 3, 7, 8 e 9.
Tutti e quattro i recettori riconoscono acidi nucleici e per la loro attivazione è
necessaria l'acidificazione endosomiale. Il TLR3 riconosce dsRNA (dsRNA
costituisce il genoma di una classe di virus, ma è anche generato durante il ciclo
vitale di molti virus), TLR7 e 8 riconoscono il singolo filamento di RNA (ssRNA) e
TLR9 risponde a dsDNA riconoscendo le porzioni non-metilate CpG che contengono
DNA virale. Altri TLR sono coinvolti nel riconoscimento virale; TLR2 e TLR4
riconoscono per esempio glicoproteine del rivestimento virale.
Nelle fasi precoci di infezioni quindi l’attivazione immunoregolatoria di un circuito
citochinico di comunicazione tra le varie popolazioni cellulari ha il risultato di indurre,
potenziare e sostenere l'attivazione coordinata delle diverse popolazioni della
risposta innata, e di condizionare l'ambiente citochinico responsabile dell'istruzione
della risposta adattativa.
Dati recenti suggeriscono che mutazioni o variazioni funzionali (polimorfismo) a
carico dei recettori Toll-like, o delle proteine che partecipano alla trasduzione del
segnale intracellulare, o dei geni che codificano per varie citochine pro- e
anti-infiammatorie possono associarsi ad una aumentata suscettibilità verso
particolari agenti infettivi o rendere più grave il decorso della malattia.
Questo è quello che accade per esempio nella sindrome di Duncan, rara malattia
X-linked, dove l’infezione da Virus di Epstein-Barr (EBV) risulta essere fatale. In un
soggetto normale l’infezione da EBV di cellule B provoca l'attivazione delle cellule B
e la loro proliferazione.
La via di segnale dei TLR fornisce un terzo dello stimolo di attivazione delle cellule
B. L’EBV up-regola l'espressione di TLR-7 e down-regola l'espressione di TLR-9 in
cellule B naïve.
IRF-5 è indotto in seguito ad infezione da EBV e la proliferazione delle cellule B
fornisce l’evidenza che EBV modula il segnale del TLR-7.
Dopo l'infezione da EBV è indotta la trascrizione di una nuova variante splice di
IRF-5 ed agisce come una forma dominante negativa.
L’EBV quindi utilizza inizialmente il segnale del TLR-7 per migliorare la
proliferazione cellulare B e successivamente modifica la via per l’attività regolatoria
di IRF-5. E’ stato dimostrato che anche il TLR2 svolge un’ importante ruolo nella
risposta immunitaria nei confronti dell’ infezione da EBV.
Virioni di EBV infettivi hanno dimostrato di portare alla attivazione di NF-B
attraverso iTLR-2.
Inoltre, l'infezione primaria da EBV in monociti umani induce il rilascio di una
chemochina, la proteina 1 chemiotattica per i monociti (MCP-1), e piccoli RNA che
interferiscono con i TLR2 per ridurre in modo significativo la risposta di chemochine
contro EBV.
La proliferazione dei linfociti B infettati dal virus è controllata in condizioni normali
dall’ attivazione dei linfociti T da parte delle citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-12).
Questo non accade nella Sindrome di Duncan (o sindrome linfoproliferativa), dove
l’infezione da EBV si dimostra estremamente grave potendo portare direttamente
alla morte oppure evolvere in un linfoma, in un’aplasia midollare oppure in una
ipogammaglobulinemia.
È stato ipotizzato che i soggetti colpiti, immunologicamente normali fin al momento
dell’infezione da virus Epstein Barr presentino una risposta immunitaria, mediata da
un linfocita T aberrante (controllato da un gene presente sul cromosoma X), che non
è in grado di controllare la proliferazione dei linfociti B, con conseguente distruzione
delle cellule linfoidi ed epatiche del paziente. In particolare è dovuta ad una
mutazione a carico della proteina associata (PSA) alla molecola di segnalazione di
attivazione linfocitaria (SLAM) (fig2).
Nella tabella 1 sono riportati nello specifico i vari tipi di virus e i rispettivi TLR
interessati in particolare.
ll Citomegalovirus (CMV) è un virus dsDNA che innesca l'attivazione di TLR durante
il contatto e/o l’ingresso virus-cellula. Il TLR2 riconosce le glicoproteine dell’envelope
CMV B e H, portando a una risposta immunitaria innata da attivazione di NF-kB e
l'induzione di citochine infiammatorie. Il riconoscimento del CMV è mediato anche
dall’ TLR9 e dal TLR3 con la produzione di interferone di tipo I. per avere una
protezione completa è necessario che tutti e tre recettori agiscano insieme.
L’ Herpes simplex virus di tipo 1 (HSV1) è un dsDNA virus ed è la causa principale
di sporadiche encefaliti letali e cecità. L’HSV1 induce la morte cellulare per apoptosi
delle cellule della microglia.
Oltre al ruolo di TLR2 in caso di infezioni da CMV, il TLR2 è attivato in risposta al
virus della varicella Zoster (VZV) e sembra svolgere un ruolo significativo nelle
infezioni da HSV1. Sembra che la resistenza innata a HSV1 è mediata da MyD88 e
può essere attivata da TLR multipli, in particolare dapprima si attiva l’ TLR3 con la
produzione di l’ IL6 e IRF1 e ed in una seconda fase si ha l’attivazione del TLR7
mediata da NF-kB. Le sequenze CpG, molto presenti nel genoma di HSV1 e HSV2
sono riconosciuti da TLR9 espresso soprattutto sulle cellule dendritiche polmonari.
L’Adenovirus (ADV) è un ds DNA virus che causa malattie respiratorie, oculare e
gastrointestinali. L’ADV attiva l’immunità innata attraverso vie TLR dipendentI e
indipendenti. Il riconoscimento dell’ADV da parte delle DC polmonari è mediato dal
TLR9 e dipende da MyD88 che svolge un ruolo significativo come un amplificatore e
regolatore di immunità adenovirali. Al contrario, il riconoscimento dell’ADV da parte
di cellule DC non plomonari è TLR-indipendente ed avviene attraverso il rilevamento
citosolico del DNA.
Il Papillomavirus umano (HPV) è un altro virus dsDNA; molti dati suggeriscono che
l'infezione da HPV è causa del cancro della cervice uterina. L'infezione da virus HPV
16L1 - come particelle virali (VLPs), avvia l'immunità per attivazione delle DC e una
risposta potente di IgG neutralizzanti, che richiede la via di segnale MyD88dipendente. IFN-alpha/beta così come numerose citochine proinfiammatorie e
chemochine sono upregulated in risposta ad una infezione da HPV16 VLPs.
Cellule DC derivate dal midollo osseo e carenti di MyD88 falliscono la
up-regolazione dell’IL12, IFN-alfa e IFN-gamma in risposta a HPV16VLPs. Inoltre,
risposte immunitarie Th1-mediate sono ridotte nei topi deficienti in MyD88 e in
recettori per IFN-alpha/beta. Queste osservazioni implicano che i TLR abbiano un
ruolo centrale nel riconoscimento immunitario di VLPs HPV16L1.
L'internalizzazione del retrovirus dell'immunodeficienza umana virus di tipo 1
(HIV-1) è mediata da interazioni dell’involucro virale con il recettore CD4 dell’ospite.
Gli RNA virali presenti nei compartimenti endosomiali e riconosciuti da TLR7
inducono la secrezione di IFN-alfa.
Gli stessi RNA ricchi di Uridina dell’ HIV-1 sono potenti attivatori delle cellule NK
attraverso i TLR7 / 8.
L’associazione costitutiva di MyD88 con IRAK1 è evidente nel virus di tipo 1 della
leucemia (HTLV-1)- cellule T trasformate; HTLV-1 Tax aumenta l'espressione di TLR
e attiva sinergicamente NF-kB attraverso il MyD88 wt.
Gli HTLV-1 hanno anche sviluppato una proteina che interferisce con la via di
segnale del TLR4. HTLV-1 p30 interagisce con PU.1 e inibisce la sua attività di
legame al DNA e la trascrizione conseguente con down-regolazione dell'espressione
del TLR4 dalla superficie cellulare].
Espressione di p30 ostacola il rilascio di citochine proinfiammatorie e stimola il
rilascio di citochine antinfiammatorie come IL-10 in seguito a stimolazione di TLR4
nei macrofagi umani.
Questa nuova funzione di p30 può spiegare la ridotta attivazione dell’immunità
adattativa in pazienti adulti con cellule T- leucemiche (ATL). TLR4 induce anche la
maturazione delle cellule dendritiche derivate dal midollo osseo e l'up-regolazione
del recettore d’entrata MMTV (CD71), su queste cellule.
Il Virus dell'epatite C (HCV), virus ssRNA, è in grado di determinare infezioni
croniche.
Patogeni sono comuni in pazienti con infezione da HCV e possono essere
riconosciuto da TLR, che sono upregulated in monociti e cellule T. Le DC
riconoscono l’Infezioni da virus attraverso la via dei TLR e RIG e producono grandi
quantità di IFN di tipo I e citochine infiammatorie. La ridotta espressione di TLR2 su
DC immature di pazienti con infezione da HCV rispetto al controllo dimostrano una
minore capacità di stimolare la proliferazione delle cellule T.
Il Virus dell'epatite C purificato da siero dei pazienti con infezione cronica in forma
di lipoviro - particelle (LVP, delle lipoproteine ricche in trigliceridi come particelle
contenente l'RNA virale e proteine) interagisce con TLR4 e attiva la maturazione di
DC e di induce attraverso meccanismi ERK e P38- dipendenti un fenotipo Th2,
invece di un Th1. Cellule Th2 producono IL4, IL5, IL6, IL9, IL10 Il13 e citochine che
promuovono l'espansione delle cellule B e downregulano le Cellule Th1.
Plasmacitoidi DCS (PDC), sono note per secernere grandi quantità di IFN-alfa in
risposta all'attivazione TLR e sono in grado di attivare le cellule T naïve. In pazienti
con infezione da HCV le PDC possono mostrare una ridotta capacità di risposta al
legame con TLR (R848 stimolazione), accompagnata da ridotta espressione dei
marker HLA-DR e di citochine IFN-alfa, e da una compromessa attivazione di cellule
T-CD4+ naive. In DC mieloidi di pazienti con infezione da HCV, i livelli di IFN-beta
mediati da TLR / RIG o l’ induzione di TNF-alfa sono inferiori rispetto a quelle dei
donatori non infetti, nonostante la più alta espressione di TLR2, TLR4 e RIG-1, il che
significa che la trasduzione del segnale è ridotto in HCV-cellule infette.
Ci sono molti studi che dimostrano che componenti di HCV possono legarsi a TLR
e attivare la loro via di segnale o bloccarne la funzione interferendo con intermediari
intracellulari.
Altri studi hanno dimostrato un ruolo immunomodulante della proteina core HCV. La
Proteina core HCV può associarsi con il recettore della superficie cellulare del
componente del riconoscimento C1, recettore gC1q (gC1qR) su DC umani e inibire
la produzione di IL12 TLR4-indotta senza compromettere la produzione di altre
citochine TLR-indotte.
Allo stesso modo, l'incubazione di cellule mononucleate con proteine del core HCV
determinano un upregulation dell’espressione dei TLR2 e la soppressione di TLR4 e
TLR7 in pazienti e controlli.
I TLR2 possono utilizzare TLR1 e TLR6 come corecettori per l'attivazione dei TLR2
dei macrofagi e dell’immunità innata nell'uomo e nel topo. Studi con linee cellulari di
macrofagi del topo esprimendo stabilmente le proteine non strutturali HCV (NS3,
NS3/4A, NS4B o NS5A) hanno dimostrato l'inibizione delle vie di segnale di TLR2,
TLR4, TLR7 e TLR9. La soppressione dell’espressione del TLR3 può essere
responsabile della persistenza del virus in caso di infezione cronica da HCV.
Il Virus dell'epatite B (HBV) è un virus dsDNA, che può causare infezioni acute e
croniche.
L'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) è più frequentemente usato
per individuare la presenza di questa infezione virale. Diversi TLR sono coinvolti nel
controllo dell’infezione HBV. Iniezione endovenosa del virus in topi transgenici TLR2,
TLR3, TLR4, TLR5, TLR7 e TLR9 ha dimostrato che tutti i leganti, tranne TLR2
inibiscono la replicazione del virus dell'epatite B nel fegato senza causare danno
cellulare entro 24 ore in un modo IFNalpha / beta-dipendente.
Altri studi riportano che il TLR2 è ridotto nelle cellule mononucleate del sangue
periferico infettate da HBV, mentre è più alta l’espressione TLR4 rispetto agli altri
TLR.
L’intima conoscenza dei meccanismi di interazione virus-cellule immunitarie
comporta una sempre maggiore comprensione del perché in una stessa comunità o
in una stessa famiglia alcuni soggetti esposti allo stesso rischio infettivo hanno
un’espressività clinica di malattia differenziata e strettamente correlata oltre che con
la virulenza del germe, anche con l’integrità più o meno completa di tutto il network
molecolare di difesa.
Nostre ricerche in corso incominciano ad evidenziare per esempio un particolare
identikit genetico-immunologico di alcuni pazienti che hanno avuto una infezione da
EBV clinicamente importante.
Analogamente l’approfondimento di circuiti interattivi virus-sistema immunitario apre
la strada a nuove prospettive di prevenzione.
Conoscere lo stretto legame esistente fra l'immunità innata e quella adattativa ha
infatti delle implicazioni rilevanti per la progettazione di strategie vaccinali ed
immunoterapeutiche.
Per esempio, per la loro capacità di attivare potentemente le cellule dell'immunità
innata, è stato recentemente proposto il possibile utilizzo dei ligandi dei TLR come
adiuvanti vaccinali in strategie terapeutiche di immunostimolazione (fig.3).
La cooperazione fra i diversi effettori dell'immunità naturale (eventualmente
potenziata dall'uso immunoterapeutico dei ligandi dei TLR) potrebbe essere anche
efficace nel superare le strategie di evasione dei patogeni.
I TLR agonisti rappresentano quindi un approccio promettente per il trattamento
delle malattie infettive.
Una conoscenza più approfondita dei circuiti regolatori dell'immunità innata ed il
loro impatto sui partecipanti alla risposta adattativa è quindi necessaria per una
progettazione razionale di nuove strategie immunomodulatrici.
Ulteriori conoscenze potranno consentire oltre una specifica strategia preventiva e
terapeutica anche di acquisire informazioni precocemente al fine di contrastare
anche la variabilità antigenica virale.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
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Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina
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