UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA
“LA SAPIENZA”
1a FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
I cannabinoidi
nella terapia del dolore in oncologia:
studio multicentrico internazionale
Rosanna Cerbo
Centro Medicina del Dolore “Enzo Borzomati”
Az. Policlinico Umberto I
Dolore: uniformità linguistica
Classificazione IASP 1986
“Il Dolore è un’esperienza sensoriale ed emozionale
spiacevole associata a danno tissutale, in atto o
potenziale, o descritta in termini di danno.”
Strutture cerebrali ed esperienza del dolore
funzione
anatomia
PFc: corteccia
prefrontale
MI: corteccia motoria I
MI
controllo esecutivo
azione/intenzione
attenzione spaziale
SMA: corteccia motoria
supplementare
PPc: corteccia parietale
posteriore
Is: insula
attenzione/emozione,
regolazione
omeostatica,
paura,
memoria
A: amigdala
Hip: ippocampo
H: ipotalamo
Cg: corteccia del cingolo
BS: tronco cerebrale
localizzazione
apprendimento
trasmissione
ascendente
controlli
discendenti
T: talamo
SI-SII: cortecce
somatosensoriali
primaria e secondaria
da Chen 2001 modificato
Il Dolore come malattia
La trasformazione da difesa a offesa
Il Dolore è Fisiologico quando rappresenta un segnale
d’allarme per una lesione tissutale, essenziale per
evitare un danno
Diventa Patologico quando si automantiene, perdendo
il significato iniziale e diventando a sua volta una
malattia
Mannion & Woolf, The Clinical Journal of Pain, 2000
Terapia del Dolore
Terapie farmacologiche
FANS
Oppioidi
Adiuvanti (antiepilettici, antidepressivi...)
Terapie non farmacologiche
Approcci anestesiologici
Neurostimolatori
Pompe infusionali
Terapie non convenzionali
Agopuntura
Biofeedback
Training autogeno
Ipnosi
“Nel
prossimo futuro, la terapia antalgica
sarà indirizzata verso le caratteristiche
dei sintomi, piuttosto che verso le
patologie dolorose, e le opzioni di
trattamento saranno sufficientemente
ampie da permettere una cura specifica
per ognuno dei diversi sintomi espressi
da ogni paziente.”
J. Serra, Acta Neurol Scand, 1999
Ma questa è solo……
…Fantasia ?
…non sta a noi, neurofisiologi, psicologi o
oncologi decidere se uno soffre un dolore.
E’ interamente sua prerogativa riferirci che
lo sta provando. Noi possiamo valutare con
l’anamnesi, l’obbiettività e le indagini di
laboratorio se la sua esperienza può essere
collegata con uno stimolo nocicettivo, ma
non possiamo mettere in dubbio la sua
esperienza…dobbiamo accettare che il
giudizio sul dolore è materia del paziente e
di nessun altro…
Large 1995
NOCICEZIONE
=
SENSAZIONE
DOLORE
Modalita’ sensoriale che permette
la ricezione ed il trasporto al SNC
di stimoli potenzialmente lesivi
per l’organismo
Stato psichico collegato alla
percezione di una sensazione
spiacevole
=
ESPERIENZA
Dimensione affettiva e cognitiva
•Esperienze passate
•Struttura psichica
•Fattori socio-culturali
DOLORE
DOLORE
SOMATICO
MENTALE
SOFFERENZA
UMANA
Cannabis, dolore somatico e dolore mentale
I cannabinoidi possono inibire il dolore agendo
attraverso i recettori CB1 o CB2-like a vari livelli:
Inflorescenze di
•
Sopraspinale
•
Midollare
•
Periferico
Cannabis sativa
Sensibilizzazione
periferica
Generatore (periferico o
centrale) di impulsi nervosi
ectopici
Cannabis, dolore somatico e dolore mentale
La maggior parte dei recettori sono collocati a livello dei gangli della
base, cervelletto, corteccia cerebrale e ippocampus. Vi e’ una stretta
correlazione tra la distribuzione dei recettori ed alcuni degli effetti della
cannabis.
La presenza di recettori nell’ippocampo per i cannabinoidi
spiega l’azione della cannabis sulla memoria e le emozioni
e ne determina gli effetti psichici:eudonia e ansiolitici.
Cannabis use as described by people with pain in MS
Sintomi alleviati
Ot h er r el ief r epor t ed
Mem or y l oss
Bl a dder pr obl em s
Bowel pr obl em s
Sexu a l pr obl em s
Weigh t Loss
V isu a l pr obl em s
T r em or
Wa l kin g/ba l a n ce pr obl em s
Fa t igu e
Ch r on ic pa in
Spa st icit y
A n xiet y /Depr ession
0
5
10
15
20
25
30
35
Page SA et al, 2003
Effetti della cannabis su sintomi del dolore
nessuno/liev e beneficio
m oderato/com pleto beneficio
numero di pazienti (n=34)
24
20
16
12
8
4
0
St ress
Dist urbi Rigidit à
del sonno
Umore
Crampi
Dolore
Perdit a
di peso
Clark AJ et al, 2004
Cannabis, dolore somatico e dolore mentale
Euforia
• Spesso descritto come “effetto collaterale”
• É realmente un’”esperienza spiacevole”,
specialmente nei malati terminali ?
• Un singolo trattamento che aumenta l’appetito,
diminuisce nausea e vomito, migliora il dolore e
l’umore, può essere un potenziale e utile
strumento nella medicina palliativa?
“Doctor and patients don’t agree”
Odds ratio (95% CI)
Mental health
Physical function
Physical role limitation
Emotional role limitation
General health
Social function
Vitality
Bodily pain
0.01
0.1
more important
to clinicians
1
10
100
more important
to patients
Rothwell PM, 1997
PAURA
DEL
DOLORE
DOLORE
ANSIA
La mente può ridurre la percezione somatica
Per ridurre la sensazione di dolore, è
necessario pensarlo meno intenso di quello che
è nella realtà
PAURA
DEL
DOLORE
DOLORE
ANSIA
La capacità di ridurre la sensazione di
dolore dipende dalla struttura della
personalità
personalità con elevati tratti di nevroticismo
soglia del dolore
percezione del dolore come “minaccioso”
PAURA
DEL
DOLORE
DOLORE
ANSIA
Quando il dolore è percepito come
fortemente minaccioso, il paziente diventa
molto vigile nei confronti del dolore e trova
difficoltà a distrarre l’attenzione dal dolore
stesso
CONCETTO DI QUALITA’ DELLA VITA (QoL)
Ampia gamma di aspetti dell’ esperienza
umana, che va dal soddisfacimento dei
bisogni elementari al raggiungimento di una
sensazione di completo benessere
La QoL correlata con lo stato di salute si
riferisce al benessere fisico, emozionale e
sociale dei pazienti
Modalità di valutazione
del proprio stato di salute e
reazioni comportamentali alle sue
modificazioni o vissuto
psicologico
COMPORTAMENTO
DI MALATTIA
Condizione che,
in seguito ad una malattia limita
o impedisce la capacità di
svolgere attività quotidiane ad un
livello considerato normale per
un individuo
DISABILITA’
QUALITA’ DELLA
VITA
Meccanismi del Dolore
lesione neoplastica
Fondo Lesione
Flogosi
Nervo
Vaso
Dolore oncologico
Epidemiologia
• Il dolore oncologico ha un’alta prevalenza
– 30%-50% dei pazienti in terapia
– 75%-90% dei quali in avanzato stato di malattia
(Bernebei et al, 1998; Caraceni et al,1999; Cleeland et al, 1994; Heim et al, 1993; Portenoy, 1994; Portenoy et al, 1992; Serlin et al, 1995)
Cause di dolore oncologico
Somatic
Visceral
Neuropathic
 Bone
metastasis
 Headache
 Myofascial pain
 Intestinal
obstruction
 Hepatic distension
 Peritoneal
carcinometosis
 Spinal cord
compression
 Brachial
plexopathy
 Post-herpetic
neuralgia
Chronic Pain
 Bone pain
 Visceral pain
 Spinal cord compression
 Neuropathic pain
 Myofascial pain
Challenges nella terapia palliativa
•
•
•
•
•
•
Anoressia
Perdita di peso  cachessia
Nausea e vomito
Dolore moderate - severo
Ansia
Depressione
Che cosa possiamo imparare da dati di letteratura
sull’impiego di cannabinoidi nel dolore da cancro?
Il dolore non è la sola ragione per l’uso di Cannabis.
Gli effetti della cannabis sull’umore, sul sonno e sullo
stress sono aspetti importanti che dovrebbero essere
considerati nei trials clinici.
Az. Policlinico Umberto I
Università di Roma
La Sapienza
Azienda Sanitaria Ospedaliera
Molinette, San Giovanni Battista
Beth Israel Medical Center
NY
Studio Multicentrico Internazionale
Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico
Disegno dello studio: aperto randomizzato a due bracci: THC
e THC + Morfina
Durata: 20 settimane
Popolazione: 40 pazienti per Centro (per un totale di 120
pazienti)
Farmaci in studio: Marinol (drobinolo) per os (10-20 mg) e
Morfina (via di somministrazione e dosaggi da definire)
Endpoint primario: riduzione della severità del dolore e
miglioramento della qualità di vita (riduzione della disabilità,
dei sintomi ansiosi e depressivi e del comportamento di
malattia)
Az. Policlinico Umberto I
Università di Roma
La Sapienza
Azienda Sanitaria Ospedaliera
Molinette, San Giovanni Battista
Beth Israel Medical Center
NY
Studio Multicentrico Internazionale
Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico
Metodi di valutazione
Intensità del dolore:
- Visual Analog Scale
- Brief Pain Inventory
Assessment of Pain
Intensity
Visual Analog Scale
Verbal Pain Intensity Scale
No
pain
Mild Moderate Severe Very
Worst
pain
pain
pain severe possible
pain
pain
0–10 Numeric Pain Intensity Scale
0 1
No
pain
2
3
4 5 6
Moderate
pain
7
8
10
Worst
possible pain
Worst
possible
pain
10 cm
No
pain
Faces Scale
9
0
1
2
3
4
5
Portenoy RK, Kanner RM, eds. Pain Management: Theory and Practice. FA Davis; 1996:8-10.
Wong DL. Waley and Wong’s Essentials of Pediatric Nursing.
5th ed. Mosby, Inc.; 1997:1215-1216.
21
McCaffery M, Pasero C. Pain: Clinical Manual. Mosby, Inc. 1999:16.
Az. Policlinico Umberto I
Università di Roma
La Sapienza
Azienda Sanitaria Ospedaliera
Molinette, San Giovanni Battista
Beth Israel Medical Center
NY
Studio Multicentrico Internazionale
Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico
Metodi di valutazione
Effetti su nausea e vomito
–Rhodes Index of Nausea
–Vomiting, and Retching (INVR)
– Nausea Questionnaire (NQ)
Az. Policlinico Umberto I
Università di Roma
La Sapienza
Azienda Sanitaria Ospedaliera
Molinette, San Giovanni Battista
Beth Israel Medical Center
NY
Studio Multicentrico Internazionale
Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico
Metodi di valutazione
• Ansia:
- di tratto : State-Trait Anxiety Inventory 1
- di stato : State-Trait Anxiety Inventory 2
• Umore
- Beck Depression Inventory
• Comportamento di malattia:
- Sickness Impact Profile
- Illness Behaviour Questionnaire
Az. Policlinico Umberto I
Università di Roma
La Sapienza
Azienda Sanitaria Ospedaliera
Molinette, San Giovanni Battista
Beth Israel Medical Center
NY
Studio Multicentrico Internazionale
Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico
Metodi di valutazione
• Qualità della vita:
Medical Outcome Study SF - 32 o SF – 20
 PF attività fisica
 RP ruolo e salute fisica
 BP dolore fisico
 GH salute in generale
 VT vitalità
 SF attività sociali
 RE ruolo e stato emotivo
 MH salute mentale
MARINOL®
• Delta-9-THC è un cannabinoide sintetico per
uso orale
• L’unico cannabinoide sintetico approvato dal
FDA per uso terapeutico
• Il principale studio clinico è stato condotto da
NCI agli inizi degli anni 80 prima della
scoperta degli antagonisti 5-HT3
• MARINOL® ha ricevuto la sua prima
indicazione basata sui risultati di questi primi
studi.
L’approccio scientifico deve sconfiggere l’approccio emotivo…
Potenziale terapeutico dei cannabinoidi
I cannabinoidi possono inibire il dolore agendo attraverso
i recettori CB1 o CB2-like a vari livelli:
Livello sopraspinale
I cannabinoidi regolano la trasmissione
sinaptica impedendo il rilascio del
neurotrasmettitore
Potenziale terapeutico dei cannabinoidi
Livello spinale
Un alta
concentrazione di
recettori
cannabinoidi CB1
sono presenti a
livello delle
afferenze nocicettive
modulando l’input
doloroso
Potenziale terapeutico dei cannabinoidi
Livello periferico
L’attivazione dei recettori CB1like e CB2-like regola l’inizio
del dolore nel tessuto cutaneo.
Tali dati supportano la
possibilita’ che i cannabinoidi
oltre ad una azione spinale e
sopraspinale partecipano nel
ridurre i segnali dolorosi a
livello del tessuto danneggiato.