ALTERAZIONI FARMACOCINETICHE
NELLE EPATOPATIE:
basi fisiopatologiche
Alterazione delle riserve corporee di liquidi
(spt. Se nutrizione inadeguata)
Riduzione dell’albumina
Alterazioni del pH plasmatico e tessutale
Possibili riduzioni della perfusione venosa
portale. Anche shunts intraepatici.
Riduzione della permeabilità dei sinusoidi.
ALTERAZIONI
FARMACOCINETICHE NELLE
EPATOPATIE
•Capacità di eliminazione epatica intrinseca
compromessa
•Eliminazione biliare compromessa
•Flusso epatico compromesso
•Volume di distribuzione apparente alterato
•Diminuzione del legame alle proteine
plasmatiche
•Aumento della biodisponibilità per riduzione
del metabolismo di primo passaggio
•Riduzione della biodisponibilità a causa di
malassorbimento dei lipidi nella colestasi
•Alterazioni farmacodinamiche (es. maggiore
sensibilità a farmaci deprimenti il SNC)
INDICE DI ESTRAZIONE EPATICO
=Frazione di farmaco estratta dal
fegato in un singolo passaggio
I.E. = (CA-CV)/CA
Clearance epatica = Flusso x I.E.
Farmaci con elevati I.E.:
• la clearance è limitata dal flusso
• Si ha un “effetto di primo passaggio”
• Piccole variazioni nella clearance
epatica determinano grosse variazioni
di biodisponibilità
(es. lidocaina, morfina)
I tests di funzionalità epatica sono in realtà
indicatori di danno cellulare epatico
non sono molto utili nel guidare
aggiustamenti della posologia
[Stime migliori date da sieroalbumina e
tempo di protrombina]
*********
Eliminazione epatica dei farmaci influenzata
anche da fattori extra-epatici:
•Terapia farmacologica concomitante
•Ingestione di alcool
•Stato nutrizionale
•Compromissione renale e cardiaca
VALUTAZIONE DELLA
TOSSICITA’ EPATICA
Anatomia patologica macro- e microscopica
Tests sierologici: SGOT
SGPT
-glutamiltrasferasi
fosfatasi alcalina
5’ nucleotidasi
bilirubinemia
escrezione bromosulfonftaleina
tempo protrombina
Tests su epatociti: livelli di trigliceridi
contenuti di dieni coniugati
analisi degli addotti
Tests in vitro:
fegato isolato e perfuso
colture di epatociti
tests su microsomi
TOSSICITA’ EPATICA
Il fegato è uno degli organi più
frequentemente colpiti dalle sostanze
tossiche
Le sostanze esogene assorbite per via
gastro-enterica raggiungono il fegato in
concentrazioni elevate
Il fegato è particolarmente attivo nei
processi di metabolizzazione degli
xenobiotici
Le lesioni tossiche epatiche sono spesso
centrolobulari:
Massima concentrazione di P450
Minima concentrazione di glutatione
LESIONI EPATICHE
DA FARMACI E TOSSICI
Il “danno epatico” non può essere
considerato un’entità a se stante:
Il tipo di lesione varia in rapporto a:
-agente eziologico
-Suscettibilità individuale
-Durata dell’esposizione
EPATITE SIMIL-VIRALE
Effetto acuto. Idiosincrasica.
(alotano, isoniazide, cloropromazina,
difenilidantoina, sulfamidici, valproato)
NECROSI
Effetto acuto. Talora reversibile.
(CCl4, paracetamolo, antitumorali, falloidina)
CIRROSI
Patologia da esposizione cronica.
(etanolo)
STEATOSI
Effetto acuto o cronico
(etanolo, CCl4, DDT, ecc.)
COLESTASI
Generalmente effetto acuto
(cloropromazina, contraccettivi orali,
falloidina)
NEOPLASIE
Carcinoma epatocellulare, colangiocarcinoma
(aflatossina, pesticidi organoclorati, uretano)
Angiosarcoma (cloruro di vinile)
STEATOSI
Eccessivo contenuto in lipidi (> 5% peso)
Acuta o cronica.
Diversi meccanismi di insorgenza:
RIDOTTA LIBERAZIONE NEL PLASMA DI
TRIGLICERIDI EPATICI:
Inibizione sintesi apolipoproteine (CCl4, etionina)
Diminuita coniugazione TG con proteine (CCl4)
Inibizione beta-ossidazione (etanolo)
Inibizione sintesi fosfolipidi (es. deficit di colina)
ACCENTUATA MOBILIZZAZIONE DAL
TESSUTO ADIPOSO:
Ipossia, DDT, nicotina: stimolazione asse
ipofisi-surrene, liberazione catecolamine
COLESTASI
Generalmente si tratta di un fenomeno
acuto.
LEGATA A RIDOTTA ATTIVITA’
ESCRETORIA
Possibili meccanismi:
Formazione di precipitati intracanalicolari
(acido taurolitocolico, cloropromazina)
Alterazioni della permeabilità di membrana
del tratto biliare
(contraccettivi orali, alfa-naftil-isotiocianato)
Alterazioni citoscheletriche
(falloidina, citocalasina B)
NEOPLASIE
Carcinoma epatocellulare
Colangiocarcinoma
(aflatossina, dialchilnitrosamine, pesticidi organoclorati, uretano,ecc.)
Organizzazione pseudo-fetale degli acini,
comparsa di alfa-fetoproteina ed altri antigeni
fetali
Angiosarcoma (es. cloruro di vinile)
CIRROSI
Formazione di setti di collagene che
separano aggregati (noduli) di epatociti
E’ sempre una patologia da esposizione
cronica
Patogenesi non chiara:
Necrosi di singoli epatociti
Ridotta capacità riparativa
Proliferazione di fibroblasti
Etanolo: causa più comune di cirrosi nell’uomo.
Effetti aggravati da deficit di folati e
vitamina B12.
EPATITE SIMIL-VIRALE
E’ un effetto acuto.
Non correlato con la dose, presente in una
piccola percentuale di soggetti esposti:
reazione idiosincrasica
Spesso associata a manifestazioni generali di
ipersensibilità
(alotano, isoniazide, cloropromazina, difenilidantoina,
sulfamidici, acido valproico)
NECROSI
Generalmente si tratta di una lesione acuta
Diffusa o focale (centro-, medio- o perilobulare)
Può essere reversibile (rigenerazione)
CCl4
Paracetamolo
Isoniazide, iproniazide
Antimetaboliti
Falloidina
TOSSICITA’ DA CCL4
Rottura omolitica (cit.P450):
radicale triclorometilico
fosgene
Cloroformio, tetracloroetano ed altre sostanze
strutturalmente correlate esercitano effetti
simili
ALCOOL ETILICO: EFFETTI EPATICI
CH3CH2OH
CH3 C
O
O
CH3 C
H
NAD+ NADH
OH
NAD+ NADH
inibizione ciclo di Krebs
inibizione -ossidazione
Accumulo di NADH:
Accumulo trigliceridi e ac-grassi
Accumulo di acetaldeide:
formazione di addotti
inibizione vari enzimi
formazione di perossidi
danno di membrana
inibizione trasporti
steatosi
cirrosi
-
incidenza carcinoma epatico
(aumentata attivazione pro-carcinogeni + deplezione GSH)
ALCOOL ETILICOMETABOLISMO
Assorbimento: elevato anche a livello gastrico
Aumentato ad alte concentrazioni
Diminuito da impurezze nelle bevande e da cibi
(grassi) nello stomaco
Variabilità individuale
Metabolismo: cinetica di ordine 0 (20mg/kg/h)
*
Alcool etilico
ADH**
ALDH*
acetaldeide
acido acetico
*polimorfismo genetico
*citoplasmatico. Maggiore attività. Non inducibile
** microsomiale. Inducibile. Anche a livello
ALCOOL: INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
•EFFETTO ADDITIVO/SINERGICO CON
FARMACI CHE DEPRIMONO IL SNC
•INTERAZIONI FARMACO-METABOLICHE
CON MOLTI FARMACI
Intossicazione acuta:
competizione per lo stesso sistema enzimatico
clearance dei farmaci
Intossicazione cronica:
induzione enzimatica
clearance dei farmaci
•AUMENTO DELLA TOSSICITA’ EPATICA
DEL PARACETAMOLO
- Induzione enzimatica: metaboliti tossici
- deplezione di glutatione