Sindrome coronarica acuta: terapia
antiaggregante e anticoagulante
Quando, come e perché la bivalirudina
Convegno
“HeartLine”
Genova, 15 novembre 2013
Gianni Casella
Cardiologia, Ospedale Maggiore
Bologna
Multiple Functions of Thrombin
Initiation of Coagulation
Cellular activation
Platelet activation
Factor VII activation
Factor V activation
Factor VIII activation
Factor XI activation
Anticoagulation
Protein C activation
Mann A, et al. Am Heart J 2004;149:S36-42
Thrombin
Tissue Regeneration
Growth factor activity
Chemo-attractant activity
Platelet activation
Cytokine secretion
Growth factor secretion
Cell adhesion
Vascular permeability
Angiogenesis
Propagation of Coagulation
Factor VII activation
Factor V activation
Factor VIII activation
Fibrin clot formation
Protein S inactivation
TAFI activation
Fibrinolysis
T-PA secretion
U-PA secretion
Anticoagulanti nello STEMI
UFH o LMWH vs controllo: reinfarto e morte
Limitazioni dell’Eparina
Risposta anticoagulante imprevedibile
Stretta finestra terapeutica
Limitata attività in presenza di trombo piastrinico
Effetto procoagulante (attivazione piastrinica
indotta dall’eparina)
Trombocitopenia indotta dall’eparina (HeparinPF4 Ab)
Eikelboom JW, et al. Circulation 2005;112:3855-3867
Bivalirudina nelle SCA
Inibizione indiretta vs diretta della trombina
L’inibizione indiretta con UFH richiede la
presenza dell’antitrombina (AT), il reale
inibitore della trombina.
L’eparina (filamenti gialli) lega l’AT e
causa una modifica della sua forma che
aumenta la capacità dell’AT di inibire la
trombina.
L’inibizione diretta con la bivalirudina
inibisce direttamente la trombina con
alta affinità e specificità. Non richiede
cofattori e non risente della variabilità
della concentrazione di cofattori come
AT.
Hirsh J, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl):
64S-94S.
Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106:
V275-V284
Bivalirudina nelle SCA
La bivalirudina inibisce la trombina legata
Il complesso eparina-AT “rimbalza” e
non è efficace contro la trombina legata
al trombo. Questa riserva di trombina
attiva stimola le piastrine e la
formazione di nuovo trombo.
La bivalirudina ha alta affinità e si
attacca alla trombina, staccandola dalla
fibrina. La bivalirudina inibisce sia la
trombina circolante che quella legata al
trombo.
Hirsh J, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl):
64S-94S.
Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106:
V275-V284
Bivalirudina nelle SCA
L’eparina aumenta l’attivazione piastrinica
L’Eparina (filamenti gialli) rende le
piastrine più sensibili all’attivazione di altri
agonisti come l’ADP. L’eparina si lega al
recettore piastrinico 2b/3a.
Nei pazienti con angina instabile,
l’eparina aumenta l’attivazione
piastrinica
Becker R, et al. J Invasive Cardiol 2003;(suppl): 1-15
Xiao Z, et al. Circulation 1998; 97: 253-259
Bivalirudina nelle SCA
Confronto tra UFH, LMWH e Bivalirudina
Caratteristica
UFH
LMWH
BIVALIRUDINA
Quota attiva
30-35%
40-60%
100%
Azione indipendente dall’AT
no
no
sì
Legame con proteasi non specifiche
sì
parziale
no
PK-PD variabile
sì
poco
no
Inibisce la trombina legata alla
fibrina
no
no
sì
Attiva/aggrega le piastrine
sì
+/-
inibisce
60-90
270
25
sì
ridotto
no
T ½ in minuti
Complessi con PF-4 e rischio di HIT
Bivalirudina nelle SCA
Studio HORIZON-AMI
3602 pz con STEMI <12 ore
trattati con PCI primaria
UFH+2b/3a vs Bivalirudina
Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2218-2230
Bivalirudina nelle SCA
Studio HORIZON-AMI 1 anno
Beneficio clinico netto ad 1 anno
3602 pz con STEMI <12 ore
trattati con PCI primaria
UFH+2b/3a vs Bivalirudina
Mehran R, et al. Lancet 2009; 374: 1149-1159
Bivalirudina nelle SCA
Bivalirudina nello STEMI ad alto rischio
Mortalità ad 1 anno suddivisa per CADILLAC risk score
(basso, medio e alto rischio)
CADILLAC Risk Score:
FE<40%, ClCr<60 ml/min, Killip 2-3, flusso TIMI post-PCI <3, età>65, anemia, 3VD
Parodi G, et al. per lo studio HORIZON-AMI. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 796-802
Bivalirudina nelle SCA
Linee guida STEMI 2012
Forte indicazione al trattamento con bivalirudina
Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569-2619
Bivalirudina vs UFH nello STEMI
Network meta-analysis
8 RCT’s (8807 pazienti) - Uno studio (HORIZON-AMI) ha confrontato
bivalirudina con UFH + inibitori 2b/3a
Network trials
Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140
Bivalirudina vs UFH nello STEMI
Network meta-analysis
Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140
Bivalirudina vs UFH nello STEMI
Network meta-analysis
Kinnaird T, et al.
J Blood Med 2013; 4: 129-140
Bivalirudina nelle SCA
Trattamento pre-ospedaliero
Curve di sopravvivenza
2218 pz con STEMI <12 ore
trasportati per PCI primaria
UFH/LMWH (+ 70% 2b/3a) vs
Bivalirudina (+11,5% 2b/3a)
Popolazione contemporanea
Trattamento pre-ospedaliero
50% accesso radiale
50% nuovi P2Y12
55% DES
32% trombectomia
Steg PG, et al. N Engl J Med 2013.
DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCA
Trattamento pre-ospedaliero
Riduzione del rischio emorragico evidente con le diverse classificazioni
Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCA
Trattamento pre-ospedaliero
Nei 12 sottogruppi prespecificati i risultati sono
stati consistenti con
l’analisi principale per
l’obiettivo primario
Steg PG, et al.
N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCA
Linee Guida NSTEMI 2011
Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054
Bivalirudina nelle SCA
Studio ISAR-REACT 4
1721 pz con SCA NSTEMI a medio-alto
rischio
Curve di sopravvivenza per i diversi
obiettivi dello studio:
Beneficio clinico netto (A),
Obiettivo ischemico
combinato (B),
Emorragie maggiori (C)
Kastrati A, et al. for the ISAR-REACT 4 Trial.
N Engl J Med 2011; 365: 1980-1989
Bivalirudina nelle SCA
Punti di riflessione
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia de trattamento
Bivalirudina nelle SCA
Punti di riflessione
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia del trattamento
Bivalirudina nelle SCA
Frequenza emorragie maggiori e mortalità
Emorragie maggiori TIMI
STEMI (1.1% PCI primaria, 1.7% TBL, 2.1% no riperfusione: p=0.17)
NSTEMI (0.9% coronarografia, 2.0% no coronarografia: p=0.01)
Mortalità totale nei primi 6 mesi
Log-rank: p<0.0001
Predittori di emorragie maggiori TIMI in
Ospedale
OR (IC 95%)
Emorragie maggiori
Emorragie minori
No emorragie
Peso (kg)
0.97 (0.95-0.99)
Sesso femminile
1.80 (1.09-2.96)
Arteriopatia periferica
2.95 (1.83-4.78)
Switch tra anticoagulanti
2.62 (1.36-5.05)
Impianto di contropulsatore
4.44 (1.85-10.69)
Creatinina ≥2 mg/dl all’ingresso
3.68 (1.84-7.33)
Intervallo Emorragia Maggiore-morte (mediana):
6 (1-28) giorni
Casella G, et al. EHJ Acute Cardiovasc Care 2013; 2: 27-34
Bivalirudina nelle SCA
Riduzione delle emorragie nello STEMI
Subgroup analysis of Non-CABG-related major
bleeding
Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096
Bivalirudina nelle SCA
Relazione età, emorragie e trattamenti
13819 pz con NSTEMI
Senza sovradosaggio farmaci
Popolazione
globale
PCI
Lopes RD et al. for the ACUITY Trial. J Am Coll Cardiol 2009;53:1021-1030
Bivalirudina nelle SCA
Switch from UFH to bivalirudin
30-day composite and bleeding outcomes in prestratified cohort of patients with prior heparin (UFH)
undergoing primary PCI for STEMI
30-day event rates (%)
20
Control (n=1,179)
Switch to bivalirudin (n=1,178)
p=0.0002
13,6
15
p=0.0002
10
9,2
p=0.007
5,2
5
6,0
3,6
8,7
p=0.18
5,8
4,5
0
Major bleeding
(non-CABG)
TIMI major
bleed
MACE
NACE
Dangas GD, et al. JACC 2011; 57: 2309-16.
Bivalirudina nelle SCA
Punti di riflessione
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia del trattamento
Bivalirudina nelle SCA
Trombosi di stent nell’HORIZON-AMI
e nell’Euromax
HORIZON-AMI Trial
Intervallo mediano alla
trombosi acuta di stent è
stato di 3,3 ore dalla PCI nei
pazienti trattati con
bivalirudina
EUROMAX Trial
Intervallo mediano alla
trombosi acuta di stent è stato
di 2,3 ore (IQR: 1,8-2,8) dalla
PCI nei pazienti trattati con
bivalirudina
Bivalirudina nelle SCA
Trombosi acute di stent
12 pz con trombosi di stent <24 ore
da PCI per SCA
…”Most patients experiencing acute stent thrombosis have underexpanded
stents, frequently associated with other mechanic abnormalities.”…
Alfonso F, et al. Heart 2004; 90: 1455-1459
Bivalirudin: pharmacokinetics of extended
infusion
Estimated [Bivalirudin] Mean mcg/mL
Average duration of adequate plasma levels with infusion of 1.75 mg /kg/h from
45 min up to 4 hours
45 min.
up to 4 hours
bivalirudin plasma level shown to reduce
risk of ischaemia in PCI (6.5 µg/mL)
25-Minute
Half-life
25-Minute Half-life
minutes
0.75 mg/kg bolus at the start of PCI
Lincoff AM, et al. JAMA 2003; 289: 853-863.;Robson R. J Invasive Cardiol. 2000;12(suppl F):33F-6.
IIb/IIIa inhibitors and stent thrombosis
Cumulative Frequency of ST
Case-matched multi-center
analysis of 145 patients with ST
after PCI
Among pts with GP IIb/IIIa
blockade, the median time to
development of ST increased
from 2 to 5 days (p =0.002)
1.0
t
s
0.8
0.6
P =0.002
0.4
No GP IIb/IIIa Pretreatment (n=145)
GP IIb/IIIa Pretreatment
0.2
0
0
5
10
15
Days
Rinaldi A, et al. Am Heart J 2008;155:654-60
20
25
30
Bivalirudina nelle SCA
Sinergie con i nuovi P2Y12
50 pazienti con STEMI trattati con PCI primaria e bivalirudina, randomizzati a prasugrel
vs ticagrelor. VerifyNow PRU a 2,4,8 e 12 hr dopo carico
Parodi G, et al. for the RAPID Trial. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1601-1606
Bivalirudina nelle SCA
Punti di riflessione
1.Efficacia e sicurezza della bivalirudina
2.Rischio di trombosi di stent
3.Costo-efficacia del trattamento
Bivalirudina nelle SCA
Costo-efficacia del trattamento
Main model—probabilistic sensitivity analysis results.
Schwenkglenks M, et al. Heart 2012;98:544-551
Bivalirudina nelle SCA
Costo-efficacia del trattamento
Amin A P, and Magnuson EA. Heart 2012; 98: 1037-1039
Bivalirudina nelle SCA
Conclusioni
La bivalirudina è un anticoagulante efficace,
sicuro e costo-efficace nelle SCA, in
particolare nello STEMI.
Farmacocinetica lineare
Riduzione del rischio emorragico indipendente
Ma è associata ad un incremento del rischio di
trombosi acuta di stent