Ricerca Clinica a misura di
Anziano
Paolo Rizzini
Vice Presidente Fondazione Smith Kline, Milano
Roma, 3 marzo 2005
Bollettino d’informazione sui farmaci
Min. della Salute. n. 5-6 2004
N. (migliaia)
Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche
in Gran Bretagna dal 1996 al 2066
Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate
nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)
65-69 70-74
75-79
80-84
Totale
Angina Pectoris
6,1
8,3
8,0
7,6
7,3
Infarto del Miocardio
5,9
8,7
8,2
7,4
7,3
Aritmia
18,4
22,1
26,5
26,7
22,4
Ipertensione Arteriosa
60,0
67,4
66,6
64,7
64,0
Scompenso Cardiaco
3,7
6,5
7,7
11,8
6,5
Diabete
11,7
15,5
14,1
11,9
13,2
- Tipo I
0,3
0,3
0,2
0,3
0,3
- Tipo II
10,9
15,1
13,4
11,4
12,6
Ridotta Tolleranza ai Carboidrati
5,9
6,9
4,1
5,1
5,6
Osteoartrosi
61,7
59,8
61,1
60,2
60,9
Broncopneumopatia Cronica
19,1
19,9
24,0
22,5
20,9
Arteriopatia Periferica
4,8
7,0
7,9
8,7
6,5
Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione
di diverse età negli USA
100
maschi
femmine
%
80
60
40
20
0
18-44
45-64
(Kaufman DW, JAMA 2002)
> 65
18-44
45-64
anni
qualsiasi uso
> 5 farmaci
> 65
Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC)
nella popolazione di diverse età negli USA
100
maschi
femmine
80
%
60
40
20
0
18-44
45-64
(Kaufman DW, JAMA 2002)
qualsiasi uso
> 65
18-44
45-64
> 65
anni
> 5 farmaci
> 10 farmaci
Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non
autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002)
Malattia
Farmaci
Percentuale di non
prescrizione
Scompenso Cardiaco
ACE inibitori
62,2
Infarto miocardico
Aspirina
60,5
Beta bloccanti
76,2
Qualsiasi anticoagulante o
antipiastrinico
37,5
Altri antipiastrinici
93,8
Warfarin
87,6
Qualsiasi farmaco
51,1
Estrogeni
91,1
Osteoporosi
Calcio
61
Vitamina D
94
Bifosfonati
93
Calcitonina
85,7
Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012)
pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12
mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani
•Specifico su anziani (>75 aa)
3%
•Esclude anziani in maniera giustificabile
8%
•Esclude anziani in maniera non giustificabile
35%
•Non specifica i limiti di età
54%
Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati
solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il
paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13),
neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)
Ricerca di sviluppo di un farmaco
Trasferimento dal
laboratorio al
letto del malato
Ricerca di Base
Trasferimento
nella pratica
clinica
Ricerca Clinica
Fasi I, II e III
Pratica Clinica
Proporzione di pazienti anziani (>75 anni) arruolati
in studi clinici controllati (RCT) su terapie dell’infarto
del miocardio (IM), rispetto alla proporzione di
anziani con IM nella popolazione generale (Lee PY, JAMA 2001)
40
35
30
%
25
20
15
10
5
0
1966-70
1971-80
% tutti i paz. anziani con IM
1981-1990
1991-95
1996-2000
% paz. anziani arruolati in RCT su IM
Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in
studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di
cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la
stessa patologia nella popolazione generale
(Hutchins LF, NEJM 1999)
ve
sc
ic
a
ce
rv
el
lo
m
am
m
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la
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rc
om
a
pr
os
ta
ta
%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
% tutti i paz. anziani con cancro
% paz. anziani arruolati in RCT
Cause di scarsa presenza di anziani nella casisitica
degli studi clinici
• Gli anziani sono un gruppo eterogeneo: soggetti con età inferiore a 70 anni
hanno caratteristiche fisiologiche e psico-sociali spesso diverse da pazienti con
più di 80 anni.
• La comorbidità e la politerapia predispongono ad eventi avversi e portano a
scarsa adesione con le metodologie richieste dallo studio, e ad un potenziale
confondimento nei risultati dello stesso.
• Il problema della scarsa aderenza alla terapia: mancanza di autosufficienza,
problemi di vista, di memoria, e di movimento.
• Molte delle malattie tipiche dell’anziano sono di difficile inquadramento
diagnostico (Alzheimer, Parkinson, recupero funzionale post-ictus, ecc).
• Gli studi clinici comparativi nell’anziano pongono particolari problemi quando il
confronto sia costituito dal placebo, come spesso richiesto dalle autorità
regolatorie.
• Scarsa accettazione degli anziani a partecipare agli studi clinici.
Partecipazione a studi clinici
(Zimmer AW, Ann Intern Med 1985)
Bambini
97 %
21-65 anni
75 %
Più di 65 anni
Meno del 60 %
Suggerimenti su come favorire la partecipazione
della popolazione geriatrica agli studi sperimentali
• creazione di collegamenti tra strutture di ricerca clinica
ed accademica e istituti di cura ed assistenza per anziani
• realizzazione di grandi trial che possano includere una
popolazione più eterogenea con comorbidità multiple e
differenze nella progressione delle patologie, e che
permetta poi delle valutazione di sottogruppi
• coinvolgimento delle famiglie o di volontari nella
spiegazione del consenso informato
• facilitazione nei trasporti o visite cliniche effettuate
quando possibile a domicilio
• stampa di moduli di consenso informato a caratteri
grandi
Linee Guida regolatorie generali del Committe for Proprietary
Medicinal Products (CPMP) e dell’International Conference on
Harmonization (ICH) rilevanti per lo sviluppo di farmaci nella
popolazione anziana
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
CPMP Guidance on Pharmacokinetic Studies in man
ICH Note for Guidance on Dose Response Information to Support
Drug registration
CPMP Note for Guidance on the Investigations of Drug Interations
ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population:
Geriatrics
ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population:
Pharmacokinetics in renally or hepatic impaired patients
CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics
of Medicinal Products in Patient with impaired Renal Function
CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics
of Medicinal Products in Patient with impaired Hepatic Function
Statistical Principles for Clinical Trials, CPMP/ICH/363/96
Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari
fattori che influenzano la farmacocinetica
Fattori
Giovani
Adulti
+
Anziani
Genetica/CYP2Ds
+
+
Genetica/CYP2C9/19
+
+
Nefropatia
+
+++
Cardiopatia
-
++
Politerapia
+
++++
Epatopatia/CYP3A4
++
Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo
(Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)
% Glomeruli sclerotici
maschi
femmine
Età (anni)
Alterazione risposte farmacodinamiche
nell’anziano
Recettore
Tessuto
Densità e/o sensibilità
Recettoriale
Muscarinico
Cervello
Diminuita
Ormone Paratiroideo
Rene
Diminuita
Beta adrenergico
Cuore
Lieve riduzione
Alfa1 adrenergico
Fegato
Diminuita
Dopamina D1
Cervello
Diminuita
Dopamina D2
Cervello
Aumentata
Serotonina 5HT1D e 5HT2
Cervello
Diminuita
Cervello
Diminuita
Cervello
Diminuita
Opioidi
Predittori Independenti di ricovero ospedaliero per
Evento Avverso da farmaci (Onder G, JAGS 2002)
Qualsiasi Evento
Avverso
(n = 964)
Fattore predittore
65-79
80
Evento Avverso Grave
(n = 187)
Odds Ratio (95% C I)
1.05 (0.90 .23)
1
0.91 (0.76 1.09)
1.50 (1.01
1.53 (1.00
2
.23)
2.33)
Femmina
1.30 (1.10 1.54)
1.35 (0.91 2.00)
Fumatore
0.96 (0.81 1.14)
1.32 (0.90 1.95)
Indice di Comorbidità
(aumento di 1 punto)
0.99 (0.95 1.03)
1.12 (1.05
1.20)
1.24 (1.20
1.18 (1.11
1.25)
Numero di farmaci assunti
(aumento di 1farm.)
1.27)
Effetto dell’età sul rischio relativo di emorragia
gastrointestinale e perforazione
Rischio Relativo (95% IC)
(Hernandez Diaz e Rodriguez, Arch Intern Med, 2000)
Età (anni)
Problematiche legate alla scelta e valutazione degli
end-point degli studi per l’anziano
• Livello funzionale ed indipendenza sempre più
importanti rispetto alla mortalità
• Qualità di vita
• Validazione questionari e scale di valutazione nelle
diverse età geriatriche
• Valutazione dell’efficacia epidemiologica di un
intervento sanitario: verifica di indicatori di esito
(utilizzo di data base clinici)
Ricerca traslazionale e di esito
Trasferimento dal
laboratorio al
letto del malato
Ricerca di Base
Trasferimento
nella pratica
clinica
Ricerca Clinica
Fasi I, II e III
Pratica Clinica
Dati normativi italiani della versione italiana del questionario
SF 36 per la valutazione della Qualità di Vita
100
80
60
40
20
PF
RP
BP
GH
VT
SF
18 - 24
55 - 64
65 - 74
RE
MH
> 74
Legenda
PF= Stato funzionale; RP = Limitazioni del ruolo dovute allo stato fisico; BP = Dolore corporeo; GH = Percezione generale
dello stato di salute; VT = Vitalità; SF = Funzione sociale; RE = Limitazioni del ruolo dovute allo stato emotivo; MH = Salute
mentale
Impatto della BPCO sulla Qualità della Vita in Italia in
diverse età misurato con il questionario SF 36
80
70
60
50
40
30
20
PF
RP
BP
norma 65 - 74 aa
GH
VT
norma > 74 aa
SF
BPCO 65- 74 aa
RE
MH
BPCO > 74 aa
Impatto dell’ulcera peptica sulla Qualità della Vita in Italia in
diverse età misurato con il questionario SF 36
80
70
60
50
40
30
20
PF
RP
BP
norm a 65 - 74 aa
GH
norm a > 74 aa
VT
SF
ulcera peptica 65 - 74 aa
RE
MH
ulcera peptica > 74 aa
Durata media dei periodi di sperimentazione clinica
e di approvazione di nuove molecole da parte della
FDA, per classe terapeutica (1995-2000)
Sist. Osteoarticolare
SNC
Cardiovascolare
Antitumorali
Antinfettivi
AIDS
0
2
4
6
8
anni
Speriment. Clinica
Approvazione
10
Probabilità di successo (introduzione in commercio)
nelle diverse fasi di sviluppo clinico per molecole di
diverse categorie terapeutiche
Fasi di sviluppo
clinico
Anti-infettivi Cardiovascol. Neurologici
Fase I
30%
26%
20%
Fase II
39%
31%
23%
Fase III
77%
72%
51%
Aspetti regolatori per incentivare lo studio dei
farmaci nell’anziano: verso una “Geriatric Rule”?
FDA: inclusione di una sezione “Uso geriatrico” nelle specialità
medicinali, obbligando ad inserire informazioni riguardanti l’uso
specifico nell’anziano (Federal Register 27/8/97 – 62FR45313),
integrata nel 2001 dalla “Guidance for Industry on the content and
format of geriatric labeling”, non ha portato grandi benefici in questo
senso, perché si limita a indicare come fornire informazioni sui farmaci
ad uso geriatrico ma non obbliga a svolgere necessariamente studi
supplementari nell’anziano.
Proposta: applicazione anche in geriatria dell’equivalente della
“Pediatric Rule” applicata negli Stati Uniti per i farmaci di uso
pediatrico dal 1997, ipotizzando pertanto analogamente una estensione
dell’esclusiva di mercato (sei mesi per la pediatria) per i farmaci ad
utilizzo geriatrico che abbiano fatto uno specifico sviluppo in questa
popolazione.