Classificazione del rischio
Problemi ed incognite
AIG, Milano, 27-02-2010
Sabrina Rossi, M.D.
Anatomia Patologica, Treviso
Stratificazione del rischio
• Tradizionalmente non distinti in benigni e maligni, ma
considerati tutti potenzialmente aggressivi.
• Il rischio di comportamento aggressivo viene stimato in
base a:
• dimensione massima
• numero di mitosi/50 campi microscopici ad alto
ingrandimento
• sede
• Tre principali schemi di stratificazione del rischio:
• NIH 2002 (Fletcher CDM)
• NCCN 2007 (Miettinen M)
• Nomogram (Gold JS 2009)
NIH 2002 e NCCN 2007
• NIH2002:
• Creata da un pool di
esperti
• Non tiene conto della sede
• In alcune coorti di pazienti,
le curve relative ai rischi
intermedio, basso e molto
basso tendono a
sovrapporsi
• NCCN 2007:
• Creata sulla base di ampie
casistiche dell’Istituto di
anatomia Patologica delle
Forze Armate Americane
(AFIP)
• Tiene conto della sede.
• I criteri per il rischio
intermedio sembrano
identificare in maniera più
accurata un sottogruppo di
pazienti a prognosi
intermedia.
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
Quali sono le differenze rilevanti?
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
Differenze
•
Pazienti con GIST gastrici di grandi dimensioni e bassa attività mitotica considerati
di alto rischio sec. NIH 2002, sono invece considerati di rischio intermedio sec.
NCCN 2007.
•
Pazienti con GIST intestinali di medie dimensioni ed attività mitotica medio-alta
considerati di rischio intermedio sec. NIH 2002, sono invece considerati di alto
rischio sec. NCCN 2007.
•
Per GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica bassa, considerati a rischio
molto basso per la NIH 2002, non sono stati riportati progressioni negli studi AFIP,
suggerendo la possibilità dell’esistenza di GIST benigni.
•
GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica media-alta, considerati a
rischio intermedio/alto sec. NIH 2002, sono considerati a rischio alto se localizzati
nel retto sec. NCCN 2007. Per le altre sedi, la NCCN 2007 non fornisce alcuna
indicazione (sottogruppi con numerosità troppo esigua).
GIST Microscopici/MicroGIST
Kawanova 2006: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 35%
degli stomaci asportati per carcinomi gastrici (100 casi)
Stomaco
Agaimy A 2007: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 20% degli
stomaci autoptici (98 casi).
Analisi molecolare in 19 casi: pattern mutazionale simile ai GIST conclamati
Giunzione E/G
Agaimy 2006: 9% microGIST (< 6 mm) in giunzioni esofago-gastriche
asportate per carcinoma (77 casi)
Abraham 2007: 10% microGIST (< 4 mm) in giunzioni esofagogastriche asportate per carcinoma (150 casi)
Intestino
Agaimy 2008: 0.14% microGIST (< 6 mm) in intestini asportati per
carcinoma o malattie infiammatorie (6905 casi). Analisi molecolare: mutazione
di KIT in 3/10 casi; 7/10 cases WT
Interrogativi
• Sono processi neoplastici o iperplastici?
• Sono i precursori dei GIST conclamati?
MicroGIST Gastrici (200,000-350,000 per milione)
Regressione
GIST Gastrici conclamati (12-14 per milione)
Solo pochi arriverebbero allo stadio di GIST conclamato
attraverso un’evoluzione multistep
GIST Microscopico
GIST a basso rischio
Mutazione di KIT
Mutazione di KIT
+
Ulteriori alterazioni
(perdita di 1p, 14q, 22q?)
GIST ad alto rischio
Ulteriori alterazioni
Riattivazione telomerasica,
Altre perdite
cromosomiche,
Instabilità microsatellitare
e altro
Disegno dello studio
1021 presunti GIST consecutivi da 35 centri Italiani (1980-2000)
929 diagnosi di GIST confermate dopo revisione centralizzata
156 GIST < 2 cm
170 GIST di piccole dimensioni (<2 cm)
14 GIST < 2cm dall’archivio di Treviso (2001-2008)
Caratteristiche cliniche
• In 107/136: malattia concomitante (78.7%)
Caratteristiche cliniche
• Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti:
• Non Evidenza di Malattia in 79 casi
• Morte per Malattia in 3 casi
Caratteristiche cliniche
• Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti:
• Non Evidenza di Malattia in 79 casi
• Morte per Malattia in 3 casi
Il paziente ha sviluppato un GIST dello stomaco 4 anni più tardi
IPOTESI: GIST multiplo metacrono
Articolo tradotto e pubblicato
da AIG nel sito www.gistonline.it col titolo
GIST primario con masse multiple
nell’adulto: una realtà sottovalutata
TITOLO ORIGINALE: Multiple Primary Sporadic Gastrointestinal Stromal Tumors in the Adult: An
Underestimated Entity
Autori: Daniela Gasparotto,1Sabrina Rossi,2 Italo Bearzi,3 Claudio Doglioni,4 AlessandraMarzotto,1 Jason
L.Hornick,5 Alessandra Grizzo,1Chiara Sartor,2 AlessandraMandolesi,3 Raf Sciot,6 Maria Debiec-Rychter,7
Angelo Paolo DeiTos,2 and RobertaMaestro1
I GIST sono generalmente considerati dei tumori che sviluppano una massa singola. La maggior parte dei
pazienti, presenta un’unica massa alla diagnosi, ma il 10% circa viene diagnosticato con malattia diffusa ,
caratterizzata dalla presenza di noduli multipli, ritenuti mestastasi che compaiono di solito nel peritoneo e nel
fegato. L’evento di lesioni multiple all’esordio della malattia è poco frequente e in genere si riscontra nei GIST
pediatrici, in alcune rarissime condizioni famigliari ereditarie o in sindromi distinte come NF1 oppure Triade di
Carney. Ad eccezione di queste situazioni conosciute, quando si scoprono contemporaneamente delle lesioni
multiple si ritiene generalmente che si tratti di metastasi derivanti da un unico GIST primario. In questi casi, i
pazienti vengono posti in trattamento per GIST metastatico
In un gruppo di 442 casi, dei quali 26 con malattia avanzata, i ricercatori hanno selezionato e rivisto 10 casi di
GIST che all’esordio presentavano due o tre noduli distinti e, retrospettivamente, hanno svolto l’analisi
istologica e delle mutazioni su tutti i campioni di tessuti prelevati all’epoca delle operazioni chirurgiche e che
erano conservati in paraffina. Risultato: in 6 casi su 10, sorprendentemente è stato scoperto che le lesioni
tumorali non potevano originare da un unico GIST primario e non si trattava, quindi, di metastasi. (Da notare
che in un paziente, un nodulo di trovava nel peritoneo che è generalmente considerato sede di metastasi).
……./Continua…..
Articolo completo e intervista al Dott. Paolo A. DeiTos alla rubrica “COSA DICONO GLI ESPERTI” > GIST primario
multiplo / sito www.gistonline.it
Risultati
• Nessuna progressione tra i GIST < 1 cm
• Nessuna progressione tra i GIST gastrici <2 cm
• Limite dello studio:
• Follow-up mediano di 45 mesi (0-26 anni)
• Follow-up mediano nel gruppo di pazienti senza
malattia concomitante o con malattia
concomitante non neoplastica di 66 mesi
NIH 2002 e NCCN 2007: problemi
• I parametri di dimensione e numero di mitosi non
sono considerati variabili quantitative e continue
ma vengono invece utilizzate come variabili
qualitative. Di conseguenza per valori di
dimensione e mitosi che approssimano ai valori di
cut-off, piccole differenze (per esempio una
dimensione di cm 5 o cm 5,5 oppure un numero di
mitosi di 5 o 6) vengono amplificate e si riflettono
in differenze importanti della classe di rischio
assegnata
NIH2002
Mitosi/
50HPF
Dimensione
(cm)
Rischio
<5
<2
Molto basso
<5
2-5
Basso
6-10
<5
<5
6-10
>5
>5
qualsiasi
>10
>10
qualsiasi
Mitosi/
Dimensione (cm)
50HPF
NCCN2007
Intermedio
Stomaco
Duodeno
Digiuno/
ileo
Retto
<2
0
0
0
0
2-5
1.9%
4.3%
8.3%
8.5%
5-10
3.6%
24%
-
-
>10
10%
52%
34%
57%
<2
-
-
-
54%
2-5
16%
73%
50%
52%
5-10
55%
85%
-
-
>10
86%
90%
86%
71%
<5
>5
Nomogram
• Strumento statistico che permette di utilizzare
le variabili quantitative come variabili
continue (non lineari)
• Assegna punteggi relativi ai parametri di
dimensione, mitosi e sede, alla cui somma
corrisponde un valore di RFS personalizzato
per il singolo paziente
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Sede: duodeno= 40 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Sede: duodeno= 40 punti
TOTALE= 70 punti= 83% RFS
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5,5 cm= 35 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5,5 cm= 35 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Sede: duodeno= 40 punti
TOTALE= 75 punti= 80% RFS
Nomogram
• Per valori di dimensione che approssimano ai
valori di cut-off, piccole differenze (per
esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5)
vengono amplificate e si riflettono in
differenze importanti nel rischio assegnato
Nomogram
• Per valori di dimensione che approssimano ai
valori di cut-off, piccole differenze (per
esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5)
vengono amplificate e si riflettono in
differenze importanti nel rischio assegnato
Nomogram
PROBLEMI
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Sede: stomaco= 0 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Sede: stomaco= 0 punti
TOTALE= 30 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti
Sede: stomaco= 0 punti
TOTALE= 30 punti= >90% RFS
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti
Sede: stomaco= 0 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti
Sede: stomaco= 0 punti
TOTALE= 110 punti
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti
Sede: stomaco= 0 punti
TOTALE= 110 punti= 53% RFS
UNA DIFFERENZA DI 1 MITOSI (DA 4/50
HPF A 5/50 HPF) RIDUCE L’RFS A 5 ANNI
DA >90% AL 53%
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti
Sede: stomaco= 0 punti
Mitosi: 50/50 HPF
Nomogram per RFS dopo chirurgia
Dimensione: 5 cm= 30 punti
Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti
Sede: stomaco= 0 punti
Mitosi: 50/50 HPF= 80 punti
TOTALE= 110 punti= 53% RFS
UNA DIFFERENZA DI 45 MITOSI (DA
5/50 HPF A 50/50 HPF) NON IMPATTA
SULL’RFS
NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram:
problemi
• Il parametro del numero delle mitosi è
considerato una variabile qualitativa
Studio Register: nomogram
NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram:
problemi
• Il parametro del numero delle mitosi è
considerato una variabile qualitativa
• Non tengono conto di altri parametri:
•
•
•
•
•
Rottura della pseudocapsula tumorale: proposta
Necrosi: perde significatività in multivariata
Mutazione di KIT/PDGFRA
Invasione mucosa (molto rara)
Localizzazione linfonodale (molto rara)
Proposta di Joensuu con inserimento della
rottura tumorale
Mitotico Indice
(per 50 HPF)
Sede
Rischio molto basso <2.0
<5
Qualsiasi
Rischio basso
2.1–5.0
<5
Qualsiasi
>5
Rischio Intermedio
2.1–5.0
<5.0
5.1–10.0
Gastrico
Qualsiasi
Qualsiasi
>10.0
Qualsiasi
>5.0
2.1–5.0
5.1–10.0
Qualsiasi
Qualsiasi
>10
>5
>5
>5
Categoria di rischio
Rischio alto
Dimensione
Tumore (cm)
Joensuu H. Hum Path. 2008;39:1411-1419.
6–10
<5
Gastrico
Rottura tumorale
Qualsiasi
Qualsiasi
Qualsiasi
Non gastrico
Non gastrico
Valore prognostico delle mutazioni
• Singer S 2002: pazienti con GIST con delezioni di KIT esone 11
hanno un più basso RFS di pazienti con mutazione puntiforme
di esone 11
• Martin J 2005, DeMatteo 2008: In particolare, delezioni dei
codoni 557 e/o 558 codificati da KIT esone 11 sono associate
a prognosi peggiore
• Lasota J 2008, Lasota J 2007: GIST con mutazione in KIT esone
13 si comportano in maniera più aggressiva, se gastrici.
• Lasota J 2004, Lasota 2006: Gist con mutazione di PDGFRA,
specialmente in esone 14 hanno una prognosi migliore
• Lasota J 2007, Chen LL 2008, Emile JF 2008, Corless 2004: Lo
shift di una mutazione di KIT da eterozigote a omozigote è
associato a progressione.
Valore prognostico delle mutazioni
Proportion Recurrence-Free
RFS in 127 pazienti con GIST localizzato asportato chirurgicamente
1.0
KIT exon 11 PM/INS (n=32)
0.8
Other KIT exon 11 deletion (n=17)
PDGFRA mutation (n=8)
0.6
No mutation (n=29)
0.4
KIT exon 11 DEL557/8 (n=35)
0.2
KIT exon 9 mutation (n=4)
P<0.001
0.0
0
1
2
DeMatteo RP et al. Cancer. 2008;112:608-615.
3
4
5
6
Years After Resection
7
8
9
10