Disturbi della
crescita cellulare
Cambi
di differenziamento:
Metaplasie
Alterazioni dell’
architettura tissutale:
Displasie
Epitelio pluristratificato
non cheratinizzato
Caratteri di displasia,
(grado massimo =
= carcinoma in situ)
Tumori benigni,
Tumori maligni
benignità
malignità
Classificazione istologica
dei tumori
carcinomi - tumori derivati da epiteli di rivestimento
(ad es. epidermide, epitelio esofageo, epitelio vescicale, ecc.)
adenocarcinomi - da epiteli ghiandolari
(ad es. mammella, epit. gastrointestinale, tiroide, ecc.)
sarcomi - da tessuti connettivi e loro specializzazioni
(ad es. tess. fibroso, adiposo, muscolare, osseo, ecc.)
Il grado di
differenziazione
PERCHE’ ?
Quali sono le cause del cancro ?
Quali meccanismi provocano
la comparsa di cellule neoplastiche ?
Fattori che influenzano
l’incidenza e la mortalità
FEMMINE
MASCHI
Fattori ambientali: l’inquinamento chimico ed industriale
Fattori ambientali: alcuni comportamenti “a rischio”
I fondamentali studi di
Cancerogenesi Sperimentale
negli animali da laboratorio
INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI NELL’ANIMALE DA LABORATORIO
Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso che :
- alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (“cancerogeni completi”)
- altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene esposto ad altre
sostanze: le prime si definiscono “agenti inizianti”, le seconde “agenti promoventi”
- è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico del DNA della cellula,
mentre gli agenti promoventi in genere inducono stimoli alla proliferazione
- durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno manifestare anomalie
nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall’
agente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei meccanismi del ciclo
cellulare e della mitosi.
Le Precancerosi
(Lesioni Preneoplastiche)
Precancerosi :
condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche
osservate dalla cancerogenesi sperimentale
Leucoplachia
Precancerosi :
condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche
osservate dalla cancerogenesi sperimentale
EPITELIO
CILINDRICO
ECTOPICO
Poliposi del Colon
La trasformazione neoplastica :
un processo cellulare
Nelle cellule tumorali, a causa di mutazioni intervenute nei geni
corrispondenti, sono alterate l’espressione e le funzioni di una o più
proteine fra quelle che partecipano - a vari livelli - alla transduzione
intracellulare di segnali extracellulari
Queste proteine possono essere recettori della superficie cellulare,
proteine citosoliche, fattori di trascrizione nucleari, proteine di riparazione del DNA, proteine che controllano l’entrata in ciclo e la mitosi,
ed altre ancora
Neoplasia:
tutto dipende dal DNA
Fattori causali nella comparsa delle neoplasie
• FATTORI AMBIENTALI
• Cancerogeni chimici
• Radiazioni ionizzanti
• Virus oncògeni
• FATTORI ENDOGENI
Fattori endogeni: genetici: le Neoplasie “Ereditarie”
Neurofibromatosi
di von Recklinghausen
fibromi multipli delle guaine
dei nervi periferici
mal. ereditaria dominante
Caratteristiche
delle cellule tumorali maligne
• invasività
• capacità di dare metastasi
• rapporto nucleo-citoplasmatico elevato
• indice mitotico elevato
• presenza di necrosi
• grado di differenziamento variabile, spesso scarso
• anomalie cromosomiche (casuali - raram. specifiche: es. translocazioni)
• anomalie di espressione di geni (-> comparsa nel sangue
• perdita dell’ ”inibizione da contatto”
di “marcatori”)
RIASSUMENDO I DATI A DISPOSIZIONE:
- nel corredo genetico delle cellule NORMALI ci sono numerosi geni che
codificano per proteine che regolano la divisione cellulare;
- questi geni si possono identificare con metodiche di biologia molecolare;
se ne conoscono diverse diecine, e prendono il nome di “proto-oncogèni”;
- varie cause possono provocare mutazioni ed anomalie di funzionamento
di questi proto-oncogèni:
1) inquinamento del DNA cellulare con DNA virale;
2) mutazioni causate nel DNA cellulare da agenti chimici (“cancerogeni”);
3) mutazioni causate da radiazioni ionizzanti (ad es. raggi X, raggi gamma);
4) l’anormale funzionamento del proto-oncogène può derivare da spostamenti di materiale genetico causati da riarrangiamenti cromosomici;
- un proto-oncogène mutato che comincia a funzionare male viene definito
“oncogène attivato”;
- la cellula in cui uno o più proto-oncogèni si sono attivati presenterà anomalie
del comportamento proliferativo;
- alcuni di questi proto-oncogèni codificano per proteine che eseguono la “manutenzione” del DNA, ossia riparano le mutazioni che continuamente si verificano;
- se mutano questi geni, il DNA resterà meno protetto da ulteriori mutazioni;
- il risultato sarà un aumento ed un accumulo di sempre nuove mutazioni, col
rischio che vengano mutati ed “attivati” ulteriori proto-oncogeni;
- si usa il termine “PROGRESSIONE NEOPLASTICA” per indicare questo
accumularsi di mutazioni, che rende la popolazione di cellule tumorali sempre
più eterogenea.
Anomalie citogenetiche
nelle neoplasie
(“citogenetico” = dei cromosomi)
Geni coinvolti
oltre agli oncogèni:
• geni della riparazione del DNA
• geni “oncosoppressori” (es. p53)
p53 ferma il ciclo, attiva la DNA riparazione, predispone l’apoptosi
1.
2.
3.
Apoptosi e Neoplasie:
- in una cellula normale sono presenti e funzionanti numerosi geni che
codificano per proteine che partecipano al processo della apoptosi;
- molto spesso, specialmente nelle fasi tardive di progressione, questi geni
restano vittime di mutazioni;
- le cellule neoplastiche allora non rispondono più a stimoli esterni che in
condizioni normali le obbligherebbero ad entrare in apoptosi;
- l’aumento del numero delle cellule in una neoplasia deriva dunque sia
da un’aumentata proliferazione, sia da una diminuita morte cellulare.
Riassumendo :
Termini per l’Esame
Allo scopo di verificare la propria preparazione, lo Studente è invitato a sincerarsi
di aver appreso il significato delle seguenti parole-chiave:
Atrofia, Ipertrofia
Involuzione, Iperplasia
Metaplasia
Richiesta funzionale
Adattamento
Displasia
Carcinoma in situ
Differenziamento
Maturazione
Invasione locale
Metastasi
Agente cancerogeno
Asbesto
Benzene
2-Naftilamina
Idrocarburo policiclico
Benzo-/a)-pirene
Cloruro di vinile
Aflatossina
Cancerogenesi chimica
Cancerogenesi sperimentale
Agente iniziante
Agente promuovente
Promiscuità sessuale
Dieta ipercalorica
Classificazione istologica
Carcinoma
Adenocarcinoma
Sarcoma
Malignità
Progressione neoplastica
Incidenza
Mortalità
Lesione preneoplastica
Precancerosi
Leucoplachia
Nevo
Cirrosi epatica
Esofago di Barrett
Tumore ereditario
Nurofibromatosi
Poliposi familiare del colon
Ciclo cellulare, Mitosi
Transduzione dei segnali
Protooncogène
Oncogène attivato
Gene oncosoppressore
Gene di riparazione del DNA
Trasformazione cellulare
Inibizione da contatto
Virus oncògeno
Traslocazione cromosomica
Policlonalità
p53, RB-1
BRCA-1, BRCA-2
1.
2.
3.
4.
5.
7.
8.
6.