Gli studi clinici controllati
(la sperimentazione D.O.C.G.*)
Scuola Toscana
di Formazione
(*) Denominazione di Origine Controllata e Garantita
Che cosa si intende con il termine
POPOLAZIONE
popolazione ?
Insieme di individui che
hanno uno o più
caratteri in comune
Esempio: la popolazione dei soggetti affetti da ipertensione
arteriosa comprende tutte le persone che hanno l’ipertensione
arteriosa.
In uno studio statistico-epidemiologico, indipendentemente dagli obiettivi proposti, è raramente possibile
esaminare ogni singolo individuo dell’intera popolazione
(necessità di enormi risorse economiche, di personale e di laboratorio, etc.)
Esaminare ogni singolo
individuo della popolazione
CENSIMENTO
L’esame di un campione invece dell’intera popolazione
consente di superare questi problemi.
Esaminare gli individui di un
campione
INDAGINE
( o inchiesta o sondaggio )
Il campionamento
campionamento
studio del
campione
POPOLAZIONE
campione
inferenza
Il principale obiettivo di un campionamento è quello di
raccogliere dati che consentiranno di generalizzare
all’intera popolazione i risultati ottenuti dal campione .
Questo processo di generalizzazione è detto inferenza.
Caratteristiche del trial
• Sperimentale
• Controllato
• Randomizzato
Sperimentale perché:
• I ricercatori, sottoponendo solo
alcuni soggetti all’intervento, hanno
introdotto una sperimentazione.
Controllato perché:
• I due gruppi differiscono tra loro solo
per il fatto di essere sottoposti
all’intervento oppure no: quindi
nessun altro fattore può giustificare
le eventuali differenze riscontrate nei
risultati. Le interferenze sono quindi
controllate.
Randomizzato perché:
• La similitudine tra i due gruppi è
garantita solo quando l’assegnazione
all’uno o all’altro gruppo avviene
tramite una procedura casuale
(random), senza l’intervento del
ricercatore nell’assegnazione dei
pazienti a ciascun gruppo.
R.C.T. (Randomised Controlled Trial )
INTERVENTO
eleggibilità
Randomizzazione
Cecità.
CONTROLLI
Studio sperimentale
controllato randomizzato
• È diventato l’unico modo accettabile
per giudicare l’efficacia di un
trattamento.
• Comparando due gruppi simili di
pazienti, se coloro che hanno
ricevuto il trattamento, migliorano
più degli altri, si ha una prova
indiscutibile a favore del
trattamento.
Nei risultati dei due bracci è impossibile che
non vi sia una qualche differenza.
Tre sono le possibili cause:
•
Variabilità casuale dei fenomeni biologici
•
Effetto dell’intervento sperimentale
•
Errori metodologici (bias di sistema)
•
Variabilità casuale dei fenomeni biologici
Come valutare questa variabilità biologica o
stocastica o dovuta al caso?
Con i test di significatività
statistica.
IPOTESI NULLA
Si parla di ipotesi nulla per indicare
l’ipotesi di base che considera che non
vi siano differenze tra i due gruppi.
La significatività statistica
IPOTESI NULLA (Ho)
non esiste alcuna differenza fra i gruppi
esaminati in base al parametro
considerato.
valore “p”
TEST DI SIGNIFICATIVITA’
accetto Ho
+
-
test “χ2 “
rifiuto Ho
Test di significatività
statistica
Valore di “ p “
Esprime la probabilità che un
evento sia avvenuto per caso.
La cecità
• È necessaria per evitare l’errore
sistematico (bias) di misurazione.
• Sia lo sperimentatore, sia il paziente
ripongono speranze di beneficio nella
sperimentazione a cui partecipano.
• Giudizi e misure possono essere
alterati.
studi clinici:
in doppio cieco
quando né il medico, né il paziente
possono identificare il trattamento
assegnato.
in cieco semplice
se l’identificazione del trattamento è
nascosta solo a colui che deve
valutarlo.
Il placebo
• L’intervento del medico (ma anche del
mago e dello stregone) determina
comunque un beneficio: l’effetto placebo.
• Questo effetto deve essere sottratto al
beneficio ottenuto dall’intervento
sperimentale.
• Quando è possibile un trattamento
standard non è etico confrontare un nuovo
farmaco con il placebo. Deve essere
confrontato con il gold standard attuale.
End Point
• Rappresenta il fine ultimo della
sperimentazione, lo scopo per cui la
sperimentazione viene intrapresa.
• La dimostrazione di questo indicherà la
validità o meno di un dato trattamento, di
un dato comportamento ecc.
End Point vero
• Deve esprimere un risultato in grado di
determinare un reale vantaggio per il
paziente.
• Per esempio la guarigione di una malattia,
la riduzione della mortalità, il
miglioramento della qualità di vita ecc.
La dimostrazione di un end
point vero richiede:
• gran numero di pazienti
• un lungo tempo di osservazione
affinché eventuali differenze fra gruppi trattati e
gruppi di controllo si rendano evidenti.
Spesso però l’industria farmaceutica ha la necessità
di recuperare velocemente gli investimenti della
ricerca e soprattutto non può correre il rischio che
dopo 5 anni di sperimentazione l’end point non
venga raggiunto e che per esempio la sopravvivenza
nel gruppo di controllo sia sovrapponibile al quella
del gruppo trattato.
End Point surrogato
• Risultato realmente raggiunto dalla
sperimentazione, con significatività
statistica, ma tale risultato si correla
solo indirettamente ad uno degli end
point veri.
L’End Point surrogato.
Caratteristiche:
•
•
L’end point surrogato è un fattore non coinvolto
direttamente nella patogenesi della malattia (la
polmonite è caratterizzata da una leucocitosi
ma un farmaco citotossico non rappresenta una
terapia della polmonite).
L’end point surrogato ha un ruolo patogenetico
ma il modificarlo non determina alcun
cambiamento dell’evento principale
(l’ipertrigliceridemia ha un ruolo nello sviluppo
dell’aterosclerosi ma la sua riduzione non
determina una riduzione dell’incidenza di
infarto).
L’End Point surrogato.
Caratteristiche:
• L’intervento terapeutico agisce su un meccanismo
fisiopatologico diverso da quello a cui si riferisce
l’end point surrogato (terapia antiretrovirale e
aumento dei CD4)
• L’intervento agisce contemporaneamente sull’end
point vero e surrogato, dando la falsa impressione
che modificando il primo si modifichi anche il
secondo (nell’osteoporosi l’efficacia di un farmaco
deve essere valutata sulla base della riduzione
delle fratture e non sull’aumento della densità
ossea).
L’End Point surrogato: i rischi
• Teorico. Lo studio è riuscito a dimostrare che un certo tipo
di trattamento è in grado di ridurre significativamente la
colesterolemia. Siccome il tasso di colesterolemia si correla
in modo direttamente proporzionale al tasso di mortalità,
posso dire che il trattamento in questione è in grado di
abbassare la mortalità. Purtroppo, anche se ragionevole, un
sillogismo aristotelico di questo tipo non può essere
applicato a priori alla clinica. Le variabili in gioco sono
tante: poniamo il caso che la sostanza in questione provochi
un danno endoteliale, non verificabile dallo studio, con
conseguenze fatali, tutto il castello delle deduzioni cade.
• Reale. Studio sul FARMACO X. La premessa era una
mortalità post infartuale maggiore in coloro che all’Holter
presentavano un’aritmia ventricolare. Era ragionevole
pensare che la riduzione della comparsa di aritmie dovesse
ridurre il numero dei morti. In realtà dopo 10 mesi di
trattamento fu riscontrata una mortalità del 4,5% nei
pazienti trattati contro l’1,2% in quelli non trattati.
End Point composto
• L’evento che viene ricercato non è unico
ma è l’insieme di più eventi
Analisi a posteriori (post hoc
analysis
post hoc hypotesis)
• Tutte quelle analisi statistiche effettuate
sui dati di un particolare studio dopo la
conclusione dello studio stesso, che non
hanno nulla a che vedere con gli end
points fissati all’inizio.
Analisi a posteriori (post hoc analysis)
• E’ una metodica molto comune, favorita
dall’uso di programmi statistici capaci di
confrontare tutti i dati emersi dallo studio,
ma spesso è un vero e proprio “trucco”,
per cercare a tutti costi delle significatività
mediante incroci a volte effettuati a caso.
• È così che magari un certo tipo di
trattamento potrebbe apparentemente
risultare più efficace nei soggetti di oltre
55 aa, fornendo un input per la
prescrizione che non può essere preso per
vero a priori perché lo studio non è stato
impostato per ricercare quell’aspetto e non
possiamo essere sicuri che il risultato non
sia solo dovuto al caso.
Criteri semplici di validità di un trial
-
Randomizzazione
Confronto fra i dati
Doppio cieco
Numero dei pazienti trattati e loro
rappresentatività
- Modalità del trattamento e riproducibilità
- Percentuale di interruzione del
trattamento (drop out)
- Confronto fra incidenza dei dati dello
studio e di altri studi