Acromegalia e gravidanza
L’ipofisi in gravidanza
Acromegalia e fertilità
Acromegalia e contraccezione
Acromegalia ed ereditarietà
Acromegalia-gravidanza e trattamento
SSA
Pegvisomant
Quali rischi per la madre e per il feto?
Counselling
Minerva Endocrinologica 35 (Suppl. 1):4, 2010
FISIOLOGIA DELL’ASSE GH/ IGF-I in GRAVIDANZA
• GH
Riduzione cellule somatotrope
Ridotta secrezione GH
ipofisario
Comparsa di GH placentare
Aumento GHBP
PGH
IGF-I
• IGF-I
Elevazione IGF-I
Comparsa di IGF-I placentare
Riduzione IGFBP3
GH
Verhaeghe et al, Gynecol Obstet Invest 2008
Acromegalia Gravidanza
il GH circolante è
la somma del
GH Ipof. + GH Plac.
e l’IGF-I
è il risultato della
duplice induzione .
J Clin Endocrinol Metab 71: 725-731, 1990
Che valore dare ai dosaggi di GH e IGF-I nella acromegalica
gravida quali indicatori del decorso della malattia ??
GH
Bisogna disporre dello specifico KIT per dosare il GH
placentare e riconoscere quindi la quota di GH ipofisario.
IGF-I
Dipendendo sia dal GH ipofisario che da quello placentare
la sua eventuale elevazione non può essere interpretata
“tout-court” come aggravamento della malattia
Acromegalia in eta’ fertile
Quali problemi ?
Infertilita’
Gravidanza
Mediamente presente nel
50-70 % dei casi
Pianificata o non
Indotta dalla malattia ?
Indotta dalla terapia rx ?
Effetti reciproci
Farmaci
Prevalenza e Cause di Infertilità nell’Acromegalia
181 F/ 315 Acro seen between 1985-2005
87 aged from 17 to 44 yr
55 with good medical information
17 ( 31 %)
Eugonadal
38 (69 %)
Anovulatory
11 PRL
6 Mass Effect
7 GH/IGF1 Excess
14 Unclassifiable
ACROMEGALIA E INFERTILITA’
Quali Strategie ?
Curando la malattia:
NCH: Rimuove o riduce l’effetto massa
SSA: riducono o normalizzano GH/IGF-I
DA-agonisti: normalizza la PRL e talvolta il GH
Pegvisomant: riduce o normalizza l’ IGF -I
INFERTILITA’
FERTILITA’
Mediamente presente nel
50-70 % dei casi
Con gravidanza
Stimolando la ovogenesi
IVF
Possibili rapporti
Acromegalia
Effetti
Positivi ?
Negativi ?
Effetti
Positivi ?
Negativi ?
Gravidanza
Effetti
Negativi
Dei Farmaci ?
Feto
ACROMEGALIA E GRAVIDANZA
CASI RIPORTATI IN LETTERATURA
1954
Acromegaly and pregnancy
Abelove WA, Rupp JJ, Paschkis KE; J.C.E.M. 14, 32, 1954
24 casi
1998
58 casi
2010
> 100 casi
ACROMEGALIA
Effetti
Positivi ?
7 gravidanze (6 pazienti)
GRAVIDANZA
Cozzi et al, Eur J Endocrinol 2006
ACROMEGALIA
APOPLESSIA ?
“During pregnancy, the normal pituitary increase in size ( + 40-60 %)
And therefore, tumors are at risk for hemorrhage due to
Enhanced pituitary vascularity and edema in addition
To estrogen-mediated pituitary hyperplasia.”
(V. Hermann-Bonert et al JCEM 83, 727, 1998)
Effetti
Negativi ?
GRAVIDANZA
ACROMEGALIA
Disturbi visivi
n° 4
Cefalea
n° 7
Cefalea con
diplopia dopo
3 mesi dal parto
n° 1
GRAVIDANZA
Effetti
Negativi ?
ACROMEGALIA
Changes of adenoma volume within
6 months after delivery in 27 cases
Aumento
11.0 %,
Stabile
81.5 %,
Ridotto
7.4 %
GRAVIDANZA
Effetti
Negativi ?
Adenoma GH-secernente e gravidanza
Cozzi et al. European Journal of Endocrinology 2006)
ACROMEGALIA
POSSIBILI
EFFETTI
NEGATIVI
Diabete Mellito ?
Ipertensione ?
GRAVIDANZA
ACROMEGALIA
POSSIBILI EFFETTI NEGATIVI
della Terapia Farmacologica ?
SVILUPPO FETALE ?
Terapia medica
DA
SSA
PEG
Categoria (FDA)
B
B-C
B
Teratogenicità
NO
NO
NO
Passaggio Placenta
SI ?
SI
NO
Passaggio Feto
SI ?
SI
NO ?
Attività nel feto
SI ?
NO
?
Passaggio Latte
na
SI
NO ?
Acromegalia e gravidanze
Autore
Pazienti
n.
Gravidanze
n.
Decorso
Neonati
Colao
1997
6
10
1 aborto
7 Normali
1 Macrosoma
Herman-Bonert
1998
4
6
1 FIVET
Normali
Cozzi
2006
6
7
Regolare
Normali
Atmaca
2006
6
9
4 aborti di
cui 2
spontanei
4 normali
1 Ittero
neonatale
Caron
2010
46
59
64 Normali
Effetti sulla madre
della somministrazione degli SSA
Continua
(7 pz)
Parziale
(15 pz)
CTR
(29 pz)
Maffei et al, Clinical Endocrinology 2009
Effetti sul feto
della somministrazione degli SSA
Continua
(7 pz)
Parziale
(15 pz)
CTR
(29 pz)
Maffei et al, Clinical Endocrinology 2009
Terapia Medica dell’Acromegalia in gravidanza: Pegvisomant
Tilaro L, Bianchi A, Cimino V, De Marinis L.
Minerva Endocrinologica 2010 (suppl. 1) /4, 71- 75.
47 Acromegaliche con Gravidanza
(PubMed 1989-2009)
%
100
80
60
40
20
0
complicanze
↑ adenoma  visus
pretermine allattamento
Maffei et al, Clinical Endocrinology 2009
The following conclusions were reached:
1) pregnancy in women with active or uncontrolled acromegaly may be
associated with an increased risk of gestational diabetes and gravid
hypertension;
2) pregnancy is occasionally associated with symptomatic enlargement
of GH-secreting pituitary macroadenomas;
3) changes in serum GH and IGF-I concentrations are variable during
pregnancy, indicating that routine monitoring is not mandatory if the
pregnancy is uneventful;
4)
GH-suppressive
treatment
can
conception in most acromegalic women.
be
safely
withdrawn
after
F.I.P.A.
Familial Isolated Pituitary Adenomas
“…the majority of pituitary adenomas occur
sporadically, however about 5 % of all cases
occur in a familial setting, of which over half are
due to MEN type 1 (MEN 1) and Carney’s
Complex (CNC)……
“.a pituitary tumour is found in 30-40 % of
MEN 1
…and it is the initial manifestation in
almost 1/5 of patients “
ACROMEGALY:
A handbook of history, current therapy and future prospects.
JAH Wass
Bioscientifica Ed 2009
.. In larger series, acromegaly occurs in up
to 10 % of cases of MEN 1
Pituitary disease in MEN tipe 1 : data from the FranceBelgium MEN 1 multicenter study.
Verges B. Et al – JCEM 87, (2) , 457-465, 2002
Pituitary Adenomas Patogenesis
“…gsp oncogene encode the
Gs-alfa subunit that regulates
hypothalamic GH-RH ..
Mutations in gsp are most closely
associated with somatotropinomas,
and they are found to occur in up to
40 % of these tumors….”
Landis CA et al: Nature 340, 692-696, 1989
Pituitary Adenomas Oncogenes
Ras
Cyclin
PTTG or securin
ZAC 1
1000
900
800
700
IGF-I
(ng/ml)
600
500
400
300
200
100
0
Pre
(20 pz)
1°
(21 pz)
2°
(22pz)
3° trimestre
(12 pz)
Quali opzioni terapeutiche
Quali farmaci?
Chirurgia
Transnasosfenoidale
Transcranica
Farmacologica
Analoghi somatostatina:
Octreotide/Lanreotide/Pasireotide
Dopamino agonisti: Cabergolina/Bromocriptina
Antagonisti recettoriali GH: Pegvisomant
Radioterapia
Tradizionale a campi contrapposti
Gamma Knife
Quali opzioni terapeutiche
Quali farmaci?
Migliori risultati ormonali di chirurgia, SSA long-acting,
D2-agonisti e GH-antagonista nell’acromegalia
100
80
%
60
40
20
0
NCH Macro
NCH micro
SSA LAR
Safe GH
D2-agonists
IGF-I
GHA
Analoghi della somatostatina
Alte dosi
Aumento del
dosaggio
o
aumento della
frequenza?
Alte dosi
Octreotide LAR 40 mg/28 gg
Parametri ormonali
Volume tumorale
Maggiore efficacia
=
aumento del dosaggio
IGF-I
“Istruzioni per l’uso”
Silvia Grottoli
Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo
Università di Torino
La clinica… in realtà
GAM, donna 63 aa
Macroadenoma ipofisario (1.0 cm) GH secernente .
IGF-I 891 ng/ml (VN < 215 ng/ml) IGFBP-3 5.4 µg/dl (VN < 4.1)
GH medio 25.3 ng/ml;
OGTT 75 g nadir GH 15 ng/ml
Rifiuta intervento chirurgico
Inizia terapia medica con octreotide LAR 20 mg ogni 28 gg
Livelli di IGF-I durante SSA (GAM)
LAR 20
LAR 30
+ D2
STOP D2
La realtà clinica
Cosa è successo ?
Cosa sta succedendo?
Cosa dobbiamo pensare?
Quali azioni compiere?
Cosa abbiamo pensato e poi fatto?
?Domande..
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
La terapia viene somministrata regolarmente?
La terapia viene somministrata in modo adeguato?
Il farmaco ha “perso” efficacia?
E’ insorta resistenza a SSA?
Il farmaco è ben conservato/preparato? (=2)
E la clinica che cosa ci suggerisce…?
Abbiamo problemi di laboratorio?
Qualche risposta….
1) La terapia viene somministrata regolarmente?
2) La terapia viene somministrata in modo adeguato?
5) Il farmaco è ben conservato/preparato? (=2)
1) Effettua somministrazione in DS/FF
2) Effettua somministrazione in DS/FF… (Personale
experto)…
5) Il personale riferisce recenti problemi di
miscelazione del preparato...
Preparazione e somministrazione
Step by step
Miscelare (step 1)
Miscelare (step 2)
Somministrare
Cosa abbiamo fatto..
1)2)5) Problemi di preparazione del composto
(mancata miscelazione);problemi di conservazione?
Ripetizione del training di preparazione
(da più experto a meno experti)
Controllo dei lotti del farmaco..
(collaborazione con l’industria..)
La strada del farmaco....
Viene mantenuta la catena del freddo?
(contatto con la farmacia…)
Qualche risposta….
3) Il farmaco ha “perso” efficacia?
4) E’ insorta resistenza a SSA?
Tachifilassi?... Non dati in letteratura in acromegalia
Assorbimento regolare?
Qualche granuloma in sede di iniezione....
Variazioni RMN durante SSA (GAM)
12
RMN
Diametro (mm)
10
8
6
4
2
0
-4
0
4
8
12
16
20
24
Tempo (settimana)
28
32
36
40
44
Resistenza a SSA-Definizione
“Resistenti si nasce non si diventa”
Resmini, E. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1592-1599
Qualche risposta….
6) E la clinica che cosa ci suggerisce…?
7) Abbiamo problemi di laboratorio?
?Altri parametri
GH medio
100
IGFBP-3
6
4
10
2
0
1
-4 0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
-4 0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
Plasma IGF-I in Acromegaly:
Correlation With the Degree of GH Hypersecretion
ARIEL L. BARKAN, INESE Z. BEITINIS, AND ROBERT P. KELCH
J Clin Endocrinol Metab, 1988
Acromegaly with Apparently Normal
Implications for Diagnosis and Follow-Up
GH
Secretion:
ELENI V. DIMARAKI, CRAIG A. JAFFE, ROBERTA DEMOTT-FRIBERG, WILLIAM F. CHANDLER,
AND ARIEL L. BARKAN
Patients
Controls
0.6 µg/L
1.4 µg/L
Sign and symptom score in the three acromegaly groups
Puder, J. J. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1972-1978
*, P < 0.005 vs. groups I and II
Group I normal serum IGF-I levels and nadir GH after oral glucose < 0.14 µg/L
Group II normal IGF-I levels nadir GH > 0.14 µg/L
Group III elevated serum IGF-I levels
Variazioni ring size durante SSA (GAM)
20
19
Ring Size
18
17
16
15
14
13
12
-4
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Qualche domanda ancora e
qualche risposta….
7) Problemi di laboratorio?
Abbiamo cambiato metodo di dosaggio?
Se sì come è la correlazione tra le 2 metodiche?
Livelli di IGF-I in pazienti
in trattamento cronico con SSA.
IGF-I
700
600
ng/ml
500
400
300
200
100
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Caso
11
12
13
14
15
16
17
18
19
Fattori che influenzano i livelli di IGF-I
Fisiologici –Patologici
(oltre il GH)
 Genetica
 Età
 Sesso
 Ritmo circadiano
 Nutrizione
 IGFBPs
Diabete; funzionalità renale ed epatica
 Insulina
 Estrogeni
 Androgeni
 Tiroxina
 Cortisolo
Livelli individuali di IGF-I in soggetti normali (n=584)
[le linee tratteggiate rappresentano i limiti di normalità
età-correlati (r=-0.6, p<0.0001)]
500
IGF-I (µg/L)
400
300
200
100
0
20
40
60
Età (aa)
80
Ghigo et al., EJE 1996
Variazioni età-correlate
(confronto tra metodi)
800
Assay 1
Assay 2
600
IGF-I
Stabilire range di riferimento età-correlati
Assay 3
è indispensabile
400
200
Assay 4
PS. Non esistono range di riferimento
BMI-dipendenti
0
< 25
25-34
35-44
45-54
55-64
> 65
Età (aa)
Modificato da Granada et al., Clin Endo 2008
IGF-I variazioni giornaliere
% variazione tra Visita 1 e 2
V2= dopo 15 gg da V1
Variazione di quartile tra Visita 1 e 2
Differenza % vs ULN di IGF-I in
23 laboratori UK con 6 metodiche
differenti
Variabilità del range reference di
un singolo campione di IGF-I con
diverse metodiche
Acromegalia: buon controllo
Il numero di soggetti utilizzati per
stabilire i limiti di normalità è un
parametro molto importante per la
performance di un metodo
Per una corretta interpretazione dei
risultati i valori di normalità devono
essere stabiliti sulla base di un
ampio gruppo di controllo
Clinica Chimica Acta 373 (2006) 176–179
IGFBP-3
Impatto sui livelli di IGF-I
Plasma
sample
Measured IGFBP-3
(mcg/ml)
Acid/ethanol
Chromatography
1
1.14
0.06
2
0.42
0.06
3
0.30
0.05
rhIGFBP-3
(mcg/ml)
Apparent IGF-I
(ng/ml)
4.5
> 40
0.45
35.4
0.045
8.2
Ininfluente nella pratica clinica
Journal of Immunological Methods 2002;259:11–24
Conclusioni (1)
L’interpretazione dei livelli di IGF-I
(in un approppriato contesto clinico)
 Deve prevedere moltissime domande e altrettante risposte
 Deve considerare fattori fisiologici, patologici e tecnici
 Le variazioni del parametro possono dipendere infatti dalla
metodica di dosaggio ma anche dalla patologia, dalla terapia
in atto e dalla sua modalità di somministrazione (eventuali
effetti collaterali)
Conclusioni (2)
 L’uso di cut-off età-correlati è fondamentale
 Il dosaggio di IGF-I non è influenzato in modo significativo dai livelli
di IGFBP-3
 I limiti delle diverse metodiche non sembrano influenzare il dosaggio
intra-laboratorio sempre che nel tempo vengano usate le stesse
metodiche.. (sanità moderna..)
 IGF-I non è l’unico effettore del GH e quindi il buon compenso di
malattia dovrebbe essere definito utilizzando anche parametri clinici
e GH relati IGF-I indipendenti