Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Nuovi approcci terapeutici
IPILIMUMAB
Dott Paolo Pochettino
S.C. Oncologia
Punti della presentazione
. Ipilimumab: definizione e modalità d’azione
. Studi clinici
. Tossicità
. Valutazione della risposta
. Conclusioni
1/13
1
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
. Ipilimumab: definizione e modalità d’azione
. Studi clinici
. Tossicità
. Valutazione della risposta
. Conclusioni
Ipilimumab: definizione e modalità
d’azione
L’Ipilimumab rappresenta il precursore di una classe di
anticorpi immmuno modulatori
E’ un anticorpo monoclonale totalmente umano (IgG1)
agonista del cytotossic T-lynphocyte antigen-4 (CTLA 4)
espresso sulla membrana dei linfociti T
Il CTLA 4 ha una funzione di downregulation dei linfociti T
dopo che è avvenuta l’attivazione tramite riconoscimento
dell’antigene sull’ MHC delle cellule dendritiche (APC)
2/13
2
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Modalità d’azione
ESMO 2008 ORAL PRESENTATION Oral 769, Celeste Lebbè
Lebbè et al
• Ipilimumab: definizione e modalità d’azione
• Studi clinici
• Tossicità
• Valutazione della risposta
• Conclusioni
3/13
3
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Disegno dello studio MDX010-20
Pre-treated
Metastatic
Melanoma
(N=676)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Ipilimumab + gp100
(N=403)
Ipilimumab + placebo
(N=137)
gp100 + placebo
(N=136)
4/13
4
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Caratteristiche dello studio
Arruolamento da Settembre 2004 a Luglio 2008
125 Centri in 13 Stati
Randomizzazione (3:1:1), doppio cieco
Stratificazione per M e precedente IL2
Fase di induzione:
Ipilimumab: 3 mg/kg q 3 settimane X 4 doses
gp100: 1mg q 3 settimane X 4 doses
Re-induzione (stesso regime) in pazienti elegibili
Overall Survival
Survival
Rate
Ipi + gp100
N=403
Ipi + pbo
N=137
gp100 +
pbo N=136
1 year
44%
46%
25%
2 year
22%
24%
14%
5/13
5
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Ipilimumab migliora la
sopravvivenza in tutti i sottogruppi
Progression free Survival
6/13
6
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
• Ipilimumab: definizione e modalità d’azione
• Studi clinici
• Tossicità
• Valutazione della risposta
• Conclusioni
Tossicità
% di Pazienti
Ipi +
gp100
N=380
Ipi + pbo
N=131
gp100 +
pbo
N=132
Tutti gli eventi avversi
98.4
96.9
97.0
Eventi avversi dovuti al
trattamento
88.9
80.2
78.8
Eventi avversi di Grado
3/4 da trattamento
17.4
22.9
11.4
Morti conseguenti al
trattamento
2.1
3.1
1.5
7/13
7
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Tossicità da immunomediata da
anti CTLA 4 (IRAEs)
• Non sempre la tossicità correla con una risposta anche
se in alcuni casi è vero
• I più frequenti IRAEs sono
–
–
–
–
Rash
Diarrhea (colitis)
Endocrinopatie
Epatiti
• IRAEs sono molto spesso reversibili con l’impostazione
di terapie immunosoppressive
IRAEs Dermatologici
• Sono eventi comuni
• Spesso di grado lieve
• Costituiti da Rash, prurito,
prurito, vitiligo
• Si risolvono con terapia sintomatica o corticosteroidea
• Frequentemente associati a infiltrato di linfociti T ne
derma profondo
8/13
8
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
IRAEs Gastroenterici
• La diarrea è un evento avverso frequente,
frequente, in molti casi
moderata
• Acquosa o francamente ematica
• Alla biopsia si evidenziano colite infiammatoria,
infiammatoria,
ulcerazione,
ulcerazione, infiltrato linfocitario
• Esistono algoritmi per la gestione
• Molti casi rispondono a trattamenti sintomatici o steroidei
• Può raramente portare a perforazione gastrointesitnale o
occlusione (<1%)con necessità
necessità di intervento chirurgico
Attia et al, 2005; Beck et al, 2006
9/13
9
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Tossicità endocrinologica
• Ipofisite
• Sintomi:
–
–
–
–
Perdita di memoria
Fatigue
Impotenza
Cefalea
• Gestione:
–
–
–
Interrompere l’immunoterapia
Temporanea somministrazione di corticosteroidi
Sostituzione ormonale
• Lenta ripresa di alcune funzioni endocrine in una
percentuale di pazienti
Blansfield et al, 2005.
• Ipilimumab: definizione e modalità d’azione
• Studi clinici
• Tossicità
• Valutazione della risposta
• Conclusioni
10/13
10
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Quattro diversi pattern di risposta
• Diminuzione volumetrica delle lesioni
• Stabilità con una lenta diminuzione del volume
tumorale totale
• Risposta dopo iniziale incremento del volume
tumorale
• Iniziale risposta delle lesioni targhet con
comparsa di nuove lesioni e successiva risposta
di queste ultime
ESMO 2008 oral presentation 7690, Celeste Lebbé
Lebbé et al
11/13
11
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Screening
Wk 12: Progression
Wk 36: Still Regressing
Wk 20: Regression
Saenger et al, 2008.
• Ipilimumab: definizione e modalità d’azione
• Studi clinici
• Tossicità
• Valutazione della risposta
• Conclusioni
12/13
12
Paolo Pochettino
Il melanoma: una malattia imprevedibile? 96° Simposio FAPPTO - 21 Marzo 2013
Conclusioni
• Il blocco di CTLACTLA-4 determina risposte cliniche durature
• Ipilimumab è un farmaco attivo in seconda linea nel melanoma a 3
mg/kg con vantaggio in OS (10 vs 6.4 mo) e con HR di 0.68
• Nuovo profilo di tossicità
tossicità rispetto ai chemioterapici classici:
classici: tossicità
tossicità
immunomediata
• Nuove tipologie di risposta che possono avvenire con un’
un’ azione
mantenuta nel tempo e spesso dopo una iniziale progressione.
progressione.
• I criteri RECIST per valutare la risposta appaiono inadeguati
• Approvato dall’
dall’EMA e AIFA in II linea ma risultati promettenti
dall’
dall’associazione con dacarbazina in I linea
• Costi elevati
NUOVI FARMACI: PROSPETTIVE
• Multi TKi (Axitinib)
• Anti MEK
• Inibitori di mTOR (Everolimus)
• Inibitori di VEGF (Bevacizumab)
• Nilotinib in caso di mutazione cKIT (melanomi mucose e
acrali)
• Uso di linfociti T espansi in vitro
• In corso studi di associazione tra chemioterapici e nuovi
farmaci o tra nuove molecole
13/13
13