Farmaci antidepressivi (timolettici)
L’uso del termine depressione per connotare una
sindrome psichiatrica è stato utilizzato per la prima
volta negli anni ’20 dallo psichiatra tedesco Meyer.
La depressione è una sindrome molto eterogenea,
con
sintomatologia
complessa,
a
volte
misconosciuta sia dal medico che dal paziente, a
volte viceversa troppo facilmente diagnosticata.
I casi adeguatamente diagnosticati rispondono
bene al trattamento farmacologico.
Bisogna ricordare l’importanza anche del
trattamento psicoterapeutico di sostegno.
Depressione non è “demoralizzazione” ma una
condizione patologica che colpisce il 7-15% degli
uomini e il 13-28 % delle donne durante la vita!
Una classificazione delle sindromi depressive si
basa sulla presunta origine della malattia e
distingue:
• Depressione reattiva, si presenta in risposta ad
una disgrazie o ad una malattia, o un lutto
• Depressione endogena o maggiore, intesa come
incapacità costitutiva di trarre piacere dagli
eventi e di affrontare i comuni fatti della vita
• Depressione associata a stati maniacali,
sindrome maniaco-depressiva.
Differenti ipotesi nella genesi della
depressione
Riduzione funzionale della trasmissione monoaminergica:
•
•
•
Ridotto
livello
di
neurotrasmettitori
monoaminergici
(noradrenalina, serotonina) nello spazio intersinaptico;
“Upregulation” dei recettori monoaminergici postsinaptici;
“Upregulation” degli autorecettori monoaminergici presinaptici
che controllano il rilascio delle monoamine
Tutti i farmaci antidepressivi agiscono
aumentando i livelli di monoamine nella
terminazione sinaptica
•
•
Tuttavia, sebbene l’azione del farmaco sul neurotrasmettitore si
manifesti fin dall’inizio del trattamento, l’efficacia terapeutica si
ha solo dopo alcune settimane.
E’ possibile quindi che l’azione antidepressiva sia dovuta a
modificazioni funzionali a lungo termine.
Dinamica temporale degli effetti degli
antidepressivi
8
6
Settimane di
trattamento con
antidepressivi 4
2
0
Effetti sinaptici
ore - giorni
Effetti collaterali
ore - giorni
Effetti terapeutici
4 - 6 settimane
Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici
Noradrenalina
Attenzione
Serotonina
Ansia
Irritabilità
Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività
Attività psicomotoria
Euforia
Dopamina
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
Depressione: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
1 Blocco della ricaptazione di monoamine
Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la
concentrazione di neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico.
a. Non selettivi (NA, 5-HT, DA)
Antidepressivi triciclici (TCA), Es. Amitriptilina (Laroxyl,
Adepril), imipramina (Tofranil), clorimipramina (Anafranil),
nortriptilina (Noritren);
b. Selettivi (5-HT) (SSRI)
Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Fluoxetina
(Prozac), paroxetina (Eutimil, Serotax), sertralina (zoloft)
c. Selettivi (NA) (SNRI)
Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Reboxetina
(Davedax)
Depressione: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
2. Inibitori selettivi delle MAO
(monoaminossidasi):
Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di
neurotrasmettitori nello spazio sinaptico
a.
Irreversibili: tranilcipromina (Parmodanil)
selegilina (MAO B)
b.
Reversibili: moclobemide (Aurorix) (MAO A)
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
• Gli antidepressivi sono efficaci nel trattamento della depressione
maggiore di grado moderato o grave. Non sono utili, in genere, nelle
forme lievi di depressione anche se a volte si può tentare un ciclo di
trattamento per i casi refrattari agli approcci psicologici.
• La scelta dell’antidepressivo deve basarsi sulle necessità individuali
del paziente, tenendo conto delle malattie concomitanti, delle terapie già
in atto, del rischio di suicidio e della risposta ai trattamenti antidepressivi
precedenti.
• Antidepressivi (TCA) e inibitori della ricaptazione della serotonina
(SSRI) sono in genere preferiti poiché gli IMAO possono essere meno
efficaci e hanno interazioni pericolose con altri farmaci e alimenti.
•Gli antidepressivi triciclici possono essere adatti in molti casi di
depressione. Se si temono i potenziali effetti indesiderati dei triciclici più
vecchi, gli inibitori della ricaptazione della serotonina e le classi più
nuove di antidepressivi possono essere appropriati.
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
MANCANZA DI RISPOSTA La mancanza di risposta a un primo
trattamento con antidepressivi può richiedere un aumento del dosaggio, il
passaggio a un altra classe di molecole o, nei pazienti con depressione
maggiore atipica, l’uso di IMAO. Se anche il secondo tipo di
antidepressivo risulta inefficace, è necessario l’impiego di un farmaco
aggiuntivo come litio, di psicoterapia o di terapia elettroconvulsiva.
Litio e IMAO vanno iniziati solo sotto controllo specialistico.
Dopo la remissione, il trattamento antidepressivo dovrebbe essere
mantenuto per almeno 4-6 mesi (circa 12 mesi negli anziani). I pazienti
con storia di depressione ricorrente devono ricevere una terapia di
mantenimento (per almeno 5 anni o a tempo indefinito).
La combinazione di due antidepressivi può essere pericolosa e trova di
rado giustificazione (tranne che sotto controllo specialistico).
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
SOSPENSIONE Se viene sospeso bruscamente un antidepressivo (in particolare
un IMAO) dopo una somministrazione regolare di 8 settimane o più, possono
comparire sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e anoressia,
accompagnati da cefalea, stordimento, brividi e insonnia e, talvolta, ipomania,
ansia da panico e irrequietezza motoria estrema.
È meglio ridurre la dose in modo graduale in un arco di tempo di 4 settimane o più
se emergono sintomi da sospensione (6 mesi se i pazienti hanno assunto
l’antidepressivo come terapia di mantenimento a lungo termine).
DISTURBI DI PANICO Gli antidepressivi sono usati in genere nei disturbi di panico
e nelle fobie; la clomipramina è autorizzata per gli stati fobici e ossessivi; la
paroxetina è autorizzata per il trattamento della fobia sociale.
Avvertenze del Committee on Safety of Medicines
L’iponatriemia (tipica negli anziani e probabilmente dovuta a una secrezione
inadeguata di ormone antidiuretico) è stata associata a tutti gli antidepressivi e
dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano sonnolenza,
confusione o convulsioni durante l’assunzione di un antidepressivo.
Antidepressivi triciclici (TCA)
•
•
•
•
•
•
Imipramina (Tofranil), amitriptilina (Laroxyl)
Assorbimento completo dopo somministrazione orale.
Biodisponibilità bassa e variabile per effetto di primo passaggio, con
formazione di metaboliti attivi.
Posologia determinata empiricamente. Inizialmente effetto di sedazione
e diminuzione dell’attività intellettuale e fisica.
Dopo 2-3 settimane si ha aumento della motivazione e miglioramento
dell’umore.
Sono adesso farmaci di seconda scelta
Antidepressivi triciclici
Vertigine
Ipotensione
ortostatica
Problemi eiaculatori
Aumento
ponderale
Sonnolenza
Vertigini
Sedazione
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata,
tachicardia, disturbi
cognitivi, deliri
-1
M1
H1
TCA
NRI
SRI
EFFETTO
ANTIDEPRESSIVO
Disturbi del ritmo
cardiaco
(cardiodeprimenti)
con slargamento del
complesso QRS
Effetti complessi:
tremore, riduzione soglia
convulsiva, (mioclono, epilessia)
viraggio maniacale
Antidepressivi triciclici (TCA)
•
•
•
•
•
•
•
•
Effetti collaterali (viene sviluppata tolleranza durante il
trattamento):
Effetto antimuscarinico (secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria
e sudorazione)
Ipotensione posturale per blocco dei recettori alfa1 periferici.
possono provocare aritmie (fra cui blocco della conduzione e la
tachicardia ventricolare) che possono portare ad arresto cardiaco che
possono giocare un ruolo nella morte improvvisa di pazienti con una
malattia cardiaca.
Effetti anti-H1 (sedazione, sonnolenza).
Crisi epilettiche.
Aumento del peso corporeo.
I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a continuare la cura perchè si
sviluppa tolleranza a questi effetti collaterali che si riducono se all’inizio
vengono somministrate dosi basse da aumentare gradualmente.
L’introduzione graduale del trattamento è particolarmente importante
negli anziani che, a causa degli effetti ipotensivi di questi farmaci, sono
esposti a vertigine o sincope. Un altro effetto collaterale al quale gli
anziani sono particolarmente suscettibili è l’iponatriemia.
Nell’intossicazione acuta a scopo suicida (molto frequente!), la morte si
ha per aritmia cardiaca.
Inibitori selettivi della ricaptazione di
serotonina (SSRI)
•
•
•
Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Serotax), sertralina (Zoloft)
Assorbimento per via orale completo, metabolismo nel fegato, eliminazione renale.
Privi degli effetti avversi di tipo antimuscarinico, antistaminico e di blocco dei
recettori alfa1.
Inibitori selettivi della ricaptazione di
serotonina (SSRI)
• Effetti collaterali più importanti sono a carico del
tratto GI (di solito cessano dopo 1-2 settimane):
nausea, diarrea, vomito cefalea, insonnia,
anoressia. Inoltre reazioni da ipersensibilità.
Hanno ampia finestra terapeutica.
• Tuttavia in associazione con Inibitori delle MAO
possono causare la “sindrome serotoninergica”
con disturbi della coscienza, ipertermia e
iperriflessia, rigidità muscolare, tachicardia,
ipertensione, febbre, diarrea, nausea, vomito.
Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)
• Inibitori irreversibili: tranilcipromina
(Parmodalin): Assorbimento per via orale
completo, metabolismo nel fegato e
eliminazione renale.
• E’ una amina simpaticomimetica indiretta,
spiazza la NA dalle vescicole sinaptiche
con pericolo di ictus e crisi ipertensive.
Non si dovrebbe iniziare la cura con altri antidepressivi per almeno 2
settimane dopo che il trattamento con IMAO sia stato sospeso (3 settimane
se si inizia un trattamento con clomipramina o imipramina).
È particolarmente a rischio la combinazione di tranilcipromina e
clomipramina.
Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)
• Importanti effetti avversi se assunti insieme a cibi
contenenti tiramina (vino rosso, formaggi stagionati), che è
normalmente metabolizzata dalle MAO intestinali (inibite
anch’esse dal farmaco!). Queste interazioni possono
determinare un aumento pericoloso della pressione
arteriosa. Una cefalea pulsante può essere un sintomo
precoce d’allarme. Ai pazienti dovrebbe essere spiegato di
mangiare solo cibi freschi. Ciò è importante soprattutto per
quanto riguarda carne, pesce, pollame e frattaglie; è meglio
evitare la cacciagione. Il rischio di interazioni persiste per 2
settimane dopo la sospensione del trattamento con IMAO. I
pazienti dovrebbero anche evitare le bevande alcoliche,
anche quelle a basso tasso alcolico.
• Inibitori reversibili dalla MAO-A: moclobemide
(Auroxir): meno pericolosi. Assorbimento per via orale
completo.
Fitoterapia nella depressione????????
•
L’iperico o erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum) è un rimedio
fitoterapico che si è diffuso come
trattamento della depressione lieve.
Tuttavia, le preparazioni di iperico possono
indurre diversi enzimi metabolici e avere di
conseguenza interazioni importanti.
•
La quantità di principio attivo può variare
molto tra le differenti preparazioni e il
passaggio da una all’altra è in grado di
alterare il grado di induzione enzimatica.
•
Inoltre, quando un paziente sospende
l’assunzione dell’iperico, le concentrazioni
di farmaci che interagiscono possono
aumentare, rischiando l’intossicazione.
•
Non
si
devono
somministrare
antidepressivi insieme all’iperico per il
rischio di interazioni.
Disturbo bipolare (sindrome maniaco depressiva):
Strategie farmacologiche e farmaci in uso
•
Sali di litio: effetto sul turnover dell'inositolfosfato e interazione con i sistemi
recettoriali che usano come secondo messaggero il fosfatidil inositolo.
•
•
•
•
•
Il litio (concentrazione plasmatica tra 0.8 e 1.2 mEq/l) è attivo nei pazienti
con crisi bipolari (maniaco-depressive); nel mantenimento la litiemia deve essere
mantenuta tra 0.6 e 0.8 mEq/l, controllando periodicamente i livelli serici dello
ione.
Effetti collaterali:
Disturbi a carico del SNC, (tremore, atassia, iperattività motoria, confusione
mentale)
Anomalie della funzione tiroidea
Alterazioni della funzionalità renale
Edemi
Depressione del nodo seno-atriale
Al
•
•
•
•
di sopra di 2mmol/L si hanno effetti tossici GRAVI:
Danno renale irreversibile
Vomito incoercibile
Convulsioni
Confusione mentale, coma
•
•
Depressione: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• I farmaci più usati nel trattamento della depressione
sono gli inibitori (selettivi e non selettivi) del re-uptake
delle monoamine.
• Circa il 70% dei pazienti depressi è responsivo ad una
corretta terapia, contro il 35% responsivo all’uso del
“placebo”.
• Nei pazienti con crisi depressive ricorrenti, una terapia di
mantenimento con basse dosi riduce le ricadute (solo
nel 15% pazienti), mentre l’interruzione determina una
ricaduta nel 65% di pazienti.
I più recenti farmaci antidepressivi hanno una
minore incidenza di effetti collaterali, ma non
sono pillole della felicità: v. stampa di
divulgazione non scientifica per Prozac!
nausea, insonnia, ansia, anoressia,
impotenza e diminuzione della libido
Farmaci antidepressivi in gravidanza
CLASSE
ESEMPI
FDASignificato
Potenza
PROBLEMA
Ansiolitici
Diazepam
D/4/3
A fine gravidanza, depressione,
irritabilità, riflessi esagerati nel
neonato
Stabil. Umore
Litio
D/1/2
Malformazioni (cuore e grossi vasi)
Letargia, ridotto tono muscolare,
ridotta suzione, ipotoidismo,
diabete insipido nefrogenico nel
neonato
Antidepressivi
SSRI
Citalopram
Fluoxetina
Sertralina
?/3/3
C/4/4
?
Tutti gli SSRI attraversano la
placenta, ma non evidenze di
malformazioni o ritardo neurologico.
(di scelta: Paroxetina)
TCA
Imipramina,
nortriptilina
Amitriptilina,
clomipramina
?
?
C
C/3/3
Effetti non accertati
“
“
“
Non effetti teratogeni
“
“
“
Farmaci antidepressivi in gravidanza
La somministrazione di antidepressivi durante l’ultimo
trimestre di gravidanza espone il neonato per almeno due
settimane ad una sindrome che regredisce entro un mese
dalla nascita e che è caratterizzata da sintomi quali:
•Cianosi
•Tachicardia
•Ipotonia
•Letargia o irritabilità
•Ritenzione urinaria
•Midriasi persistente
Farmaci antidepressivi e allattamento
 “Maternity blues” ovvero una depressione di media
gravità che può presentarsi entro la prima settimana dal
parto e si risolve spontaneamente entro il primo mese.
 Se la depressione permane si rende necessaria
l’interruzione
dell’allattamento
al
seno
e
la
somministrazione di farmaci.
 Esiste una vasta letteratura che mette in luce la presenza
di effetti indesiderati nel neonato allattato al seno
(sonnolenza e letargia) da donne in trattamento con
antidepressivi (TCAs e SSRI).