Le raccomandazioni dell’OMS (1996), concernenti l’approccio
ottimale al trattamento del dolore cronico, si basano su quattro
principi:
1.
uso di formulazioni farmaceutiche ad azione prolungata;
2. mantenimento di concentrazioni plasmatiche costanti di
analgesico per garantire un controllo continuo del dolore;
3.
minimizzazione degli effetti indesiderati degli analgesici
4. uso di formulazioni a pronto rilascio per il trattamento del
dolore incidente
Concetti base sulla via di somministrazione transdermica (Budd K, 2003)
- Nessun effetto di primo passaggio epatico
- Indipendenza dalla capacità d’assorbimento intestinale e dall‘assunzione di
cibo
- Ideale per i pazienti con difficoltà di deglutizione e/o disturbi gastrointestinali
- Rilascio protratto nel tempo → lunga durata d’azione → maggiore intervallo
di somministrazione → minore numero di somministrazioni
- Migliore compliance del paziente
- Semplicità d’uso
TRANSTEC® – Il sistema a matrice
 CEROTTO di PRIMA
GENERAZIONE A SERBATOIO
il rilascio del farmaco è regolato da
apposita membrana
 CEROTTO di ULTIMA
GENERAZIONE A MATRICE
il rilascio del farmaco avviene per
diffusione osmotica
Nel cerotto a matrice, il principio attivo è
uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo il
gradiente di concentrazione (forza osmotica).
Ne consegue che:
- Il rilascio costante ed uniforme garantisce
concentrazioni ematiche stabili, senza “picchi” a
rischio di effetti collaterali e senza “valli” a rischio di
scopertura analgesica
- La copertura analgesica è garantita fino a 96 ore
- Il principio attivo non può essere estratto rendendo
impossibile l’uso improprio
Confronto tra somministrazione
transdermica e sublinguale
Il cerotto a matrice può essere tagliato dato
che la quantità rilasciata è proporzionale alla
superficie di cerotto applicata e non si altera in
caso di danno meccanico.
Ciò consente la titolazione ad inizio terapia in
pazienti fragili (pazienti debilitati, anziani,
insufficienza d’organo, ecc.).
Budd K e Raffa RB, 2005: concetti base sulla
buprenorfina nel trattamento del dolore da cancro
1. levata lipofilia
2. potenza
3. basso peso molecolare
molecola ideale per la somministrazione transdermica
- A dosi analgesiche (0.2-7 mg) si comporta da agonista
puro del recettore µ degli oppiacei
- A dosi superiori utilizzate in clinica nella disassuefazione
(8-32 mg), compare un appiattimento della curva doserisposta che garantisce sicurezza terapeutica rispetto a
depressione respiratoria ed euforia, quest’ultima
responsabile del potenziale d’abuso
- La curva dose-risposta a campana osservata in alcuni
modelli sperimentali non è indice di antagonismo, ma è
imputabile all’interazione di buprenorfina con i recettori
ORF-1, effetto che spiegherebbe anche la bassa
tendenza a dare tolleranza e dipendenza
Buprenorfina: curva dose-risposta
Efficacia
Dose range per la
Dose range
per l‘analgesia terapia sostitutiva
0.2 - < 7 mg
8 -32 mg
Transtec
Comportamento da µ puro entro il range di dosi
analgesiche
Dose
Depressione respiratoria: buprenorfina versus fentanyl
Buprenorfina, diversamente da fentanyl,
induce una riduzione massima del 50% rispetto al basale
Relazione dose-risposta di buprenorfina e fentanyl al picco di depressione respiratoria. Sono
riportati i valori medi minimi di ventilazione registrati in 48 volontari sani opioidi-naive
Dahan A, 2005
L’azione analgesica è indipendente dall’eziopatogenesi
del dolore; buprenorfina è efficace nel dolore sia
nocicettivo che neuropatico
Dopo il legame al recettore µ per gli oppioidi, la
trasduzione del segnale avviene anche grazie
all’interazione di buprenorfina con proteine G PTXinsensibili
↓
Ciò differenzia buprenorfina da morfina e fentanyl e
può spiegare la sua efficacia nel dolore neuropatico.
L’azione analgesica compare molto prima
dell’occupazione di tutti i recettori µ, ciò rende
ragione della possibilità di associare altri
analgesici oppiacei quali tramadolo, morfina, e
fentanyl
BUPRENORFINA ed occupazione recettoriale
Uno studio condotto su volontari sani in trattamento sostitutivo
con buprenorfina sl sottoposti a PET dimostra che:
dopo somministrazione di 2 mg sl,
buprenorfina lega il 41% dei recettori µ
disponibili,
Tutto ciò dimostra che restano recettori
disponibili per l'interazione con altri oppicei
Greenwald MK et Al., Neuropsychopharmacology, 2003
BUPRENORFINA ed occupazione recettoriale
È possibile poter somministrare un altro oppiaceo
dopo buprenorfina?
Studi ex vivo dimostrano che buprenorfina a dosi pienamente
analgesiche, occupa in modo transitorio e reversibile il
recettore µ e che tale occupazione recettoriale non persiste
oltre la durata dell'effetto analgesico.
Buprenorfina non riduce l'attività analgesica di un oppioide
somministrato successivamente in caso di terapie croniche o
di rotazione degli oppioidi
Englberger W et Al., Eur J Pharmacol, 2006
- Buprenorfina
rispetta la funzione immunitaria,
particolarmente
importante
nei
soggetti
immunodepressi (anziani, oncologici, diabetici, ecc.)
- Buprenorfina
è
somministrabile
nel
paziente
nefropatico (Mercadante S e Arcuri E, 2004).
La farmacocinetica di buprenorfina non si modifica nei
pazienti sottoposti a dialisi: il farmaco può essere
somministrato senza adeguamento posologico a
differenza di fentanyl e morfina
TRANSTEC®
Buprenorfina transdermica
nel dolore da cancro
Davis MP, 2005
- Buprenorfina cerotto è indicata nel trattamento del dolore
oncologico di intensità da moderata a severa e del
dolore severo che non risponde agli analgesici non
oppioidi, mentre non è indicata nel trattamento del
dolore acuto.
- Posologia: il cerotto di buprenorfina può essere applicato
fino a 96 ore, consentendo 2 applicazioni la settimana a
giorni fissi (per esempio lunedì e giovedì).
Ciò consente una notevole semplificazione della terapia
analgesica particolarmente utile nei pazienti in
polifarmacoterapia (anziani, malati oncologici, ecc.)
Sia gli studi controllati in doppio cieco che gli ampi
studi di postmarketing surveillance hanno
confermato la buona efficacia e tollerabilità di
Buprenorfina TDS in pazienti affetti da dolore sia
oncologico che non (low back pain, dolore
articolare, dolore vascolare e neuropatico).
Buprenorfina risulta efficace nella maggior parte dei
pazienti alla dose inferiore di 35 µg/die.
Studi internazionali
Transdermal buprenorphine in clinical practice. A post-marketing
surveillance study in 13179 patients.
Griessinger N et Al - Curr Med Res Opinion 21 (8): 1147-56, 2005
Effectiveness and tolerability of the buprenorphine transdermal in
patients with moderate to severe chronic pain.
A multicenter, open-label, uncontrolled, prospective, observational
clinical study
Muriel C et Al (Spanish Pain Society) Clin Ther 27(4): 451-462, 2005
Studi italiani
Studio pilota randomizzato per il controllo del dolore d’origine
neoplastica tramite somministrazione di fentanyl o buprenorfina
per via transdermica.
Giardina V et Al - La Rivista Italiana di Cure Palliative, settembre 2005
CONCLUSIONI
1. Buprenorfina TDS si dimostra efficace nel trattamento del
dolore cronico sia da cancro che non da cancro
2. Buprenorfina è risultata ben tollerata a livello sia sistemico che
locale
3. Il confronto con fentanyl TTS, seppur condotto su un piccolo
campione di pazienti in condizioni cliniche precarie, è
favorevole a Buprenorfina TDS sia in termini di efficacia che di
tollerabilità.
Rispetto a Morfina Buprenorfina TDS presenta alcuni
vantaggi:
- ha una migliore tollerabilità con minor rischio di stipsi e
depressione respiratoria
- non interferisce sul sistema immunitario
- può essere somministrata nel paziente nefropatico
Buprenorfina TDS
nell’insufficienza renale cronica
Le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina
e del metabolita attivo (norbuprenorfina)
non variano in pazienti emodializzati
(età media 63 anni) trattati con
Buprenorfina TDS fino a 70 µg/die
Filitz J et Al – Eur J Pain, 2006
Rispetto a Fentanyl TTS Buprenorfina TDS presenta alcuni
vantaggi:
- titolazione più semplice, senza obbligo di conversione da
morfina, e più graduale (17.5 µg/h → 35 µg/h)
- è indicata nel paziente naive da oppiodi perché più
maneggevole e sicura
Gli oppioidi nel trattamento del
dolore da cancro
Morfina
Fentanyl
Razionale della scelta
Metadone
Ossicodone
Buprenorfina
Tramadolo
Fentanyl TTS è controindicato nei pazienti naive da
oppiacei, cioè che ricevono meno di 60 mg/die di
morfina o dosi equivalenti di altro oppiaceo
(rischio di depressione respiratoria grave o fatale)
WHO Pharmaceuticals Newsletter
Dear Health Care Professional Letter Janssen-Ortho (2005)
OPPIOIDI E SISTEMA IMMUNITARIO
Gli oppiacei modulano il sistema immunitario tramite:
1. Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
2. Attivazione dei recettori degli oppioidi espressi dai linfociti e dai fagociti
mononucleati
La maggior parte degli oppiacei esercita un effetto soppressivo sul sistema
immunitario.
La buprenorfina non ha effetti immunosoppressivi, per cui potrebbe essere il
farmaco ottimale per il trattamento del dolore in pazienti oncologici e specialmente
in quelli che ricevono o che necessitano una terapia immunosoppressiva.
Budd K. Pain, The immune system and oppioidimmunotoxicty . Rewies in Analgesia 2004;
8:1-10
Transtec®
Dose giornaliera di
Buprenorfina (mg)
35
52.5
μg/or μg/ora
a
0.8
1.2
70
μg/ora
1.6
TAVOLA DI CONVERSIONE DEGLI OPPIACEI - Dosaggio delle 24 h in mg
Tramadolo orale
150 300 450 600
Tramadolo im/sc/ev
100 200 300 400 500
Morfina orale
30
60
90 120 150 180
Morfina im/sc/ev
10
20 30 40
50
60
Fentanyl TTS (mcg/h)
25
50
45
Buprenorfina sc/ev
0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8
Buprenorfina sl
0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 2,4
Buprenorfina TTS (mcg/h)
35 52,5 70 87,5 105
Codeina
90
Idromorfone orale
112,5
Ossicodone
45
210
70
240
80
100
2,1
2,4
2,8
3,2
122,5 140
Tabella di conversione
Dose giornaliera (mg)
Buprenorfina
TDS (µg/h)
35
52.5
70
87.5
105
122.5
140
Tramadolo po
150
300
450
600
Tramadolo sc/ev
100
200
300
400
500
600
Morfina po
30
60
90
120
150
180
210
240
Morfina sc/ev
10
20
30
40
50
60
70
80
Ossicodone po
Idromorfone po
30
4
Fentanyl TTS (µg/h)
8
60
12
25
16
90
20
50
24
120
28
75
32
100
Buprenorfina sc/ev
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
2.1
2.4
Buprenorfina sl
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
2.4
2.8
3.2
Buprenorfina TDS. Gli Esperti rispondono, 2004