Alcol e danno d’organo
Carmela Loguercio
Cattedra di Gastroenterologia
II università di Napoli
Danno d’organo
Nell’immaginario collettivo si ritiene che all’assunzione delle droghe
siano associate solo alterazioni e danni al cervello e/o al sistema
nervoso centrale.
In realtà i danni derivanti dal loro uso interessano anche altri organi
quali cuore e vasi, polmoni, reni, fegato, muscolatura.
Quali organi?
Quale dose?
Quale durata?
Quale bevanda?
Perché?
A chi?
COME?
ALCOL
Un problema sanitario, sociale e di
salute
INTOSSICAZIONE
INCIDENTI e VIOLENZA
PATOLOGIE “ACUTE”
DISTURBI PSICOLOGICI
PROBLEMI RELAZIONE
ABUSO CRONICO
PATOLOGIE ALCOL-CORR.
PROBLEMI PSICHIATRICI
DIPENDENZA
PERDITA AUTONOMIA
ESCLUSIONE SOCIALE
Griffith Edwards et al. Alcohol policy and the Public Good. 199
Ospedaliera
Evento acuto
Approccio
diagnostico
Domiciliare
Manifestazione
cronica
Follow-up
farmaci
e/o
droghe
sepsi
traumi
Squilibri
elettrolitici
Intossicazioni
(alcol, CO)
Coma
in
epatopatico
Insufficienza
renale
LOS
diabete
Ricordare che un alito acetonemico può essere mascherato da
alcol o scarsa igiene, che uno sforzo respiratorio debole o
superficiale può mascherare un respiro di Kussmaul, che
l’odore dell’alcol non esclude altre cause, ecc…
Giovanni Corrao - Epidemiologia delle patologie alcol correlate
2,4
2,2
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
Klatsky et al. Alcohol and mortality. Ann Intern Med 1992; 117: 646-54
Corso di aggiornamento in alcologia, Napoli 17 gennaio 2003
Il
bere
femminile,
considerato
fenomeno
disdicevole, viene in genere confinato nella sfera
privata, dove comunque sia la donna che i
familiari stentano a riconoscerlo e a dichiararlo.
Spesso esso viene mascherato come sindrome più
“accettabile”, quale ansia o depressione, stress,
fobie, vittimizzazione. A ciò concorre anche il
massiccio uso di tranquillanti.
(Ruggenini-Moiraghi, 1999; Becker, 2001))
Individuals born after 1951 had higher rates for
alcohol dependence.Among individuals with alcohol
dependence those born after 1951 had an
earlier onset and longer duration of alcohol
related problems. These effects were stronger
for women than men. This indicates that risk for
alcohol dependence is rising in younger generations,
particularly for younger women.
(Holdcraft LC et al., Addiction 2002).
Some studies showed that the premenstrual period is a risk
period for associated psychiatric disorders and more severe
alcohol intake..
(Limosin F., Encephale, 2001)
Estradiol and alcoholic beverage consumption
relationships in normal post-menopausal women
USA
Estradiol/Weekly drinks
EUROPE
r= 0.31**
r= 0.45*
205+ 3.0
246+10
Estradiol (pm/l)
users
abstainers 110+3.0*
150+7.0*
*p<0.01; ** p<0.05
(Gavaler et al., 1998)
Ruggenini-Moiraghi 1999: tipologia della
donna consumatrice di bevande alcoliche
Area italiana di maggior consumo: Nord-Est
Consumo superiore nella donna che lavora
(specie per vino e superalcolici)
In maggioranza con laurea (superalcolici) o con
licenza elementare (vino)
Con maggiore
(superalcolici)
livello
nella
scala
sociale
Studio epidemiologico italiano su 1000 donne
(Baraldi F. et al., Alcologia 2000).
…Le donne abituali consumatrici di alcol sono l’espressione di
un bere sintomatico spesso legato a situazioni ricreative e non
di una dipendenza psicologica dall’alcol con conseguenti
problemi psicologici. E’ la popolazione attiva con un lavoro, nel
pieno della propria maturità, e quindi consapevole del rischio,
che più di frequente si rivolge al consumo di alcol. Stato civile,
tipo di lavoro, menopausa, separazioni o divorzi o convivenze
conflittuali,lavoro autonomo o dipendente o scolarità non
hanno significato predittivo.
EFFETTI CLINICI DELL’ALCOOL SUL
SISTEMA NERVOSO
I. Intossicazione da alcool: ubriachezza,
coma, eccitamento (“intossicazione
patologica”) “blackoutus” (amnesie)
II. Sindrome da astinenza, tremori,
allucinazioni, convulsioni, delirium
tremens
EFFETTI CLINICI DELL’ALCOOL SUL SISTEMA
NERVOSO
III. Malatte nutrizionali del sistema nervoso
secondario
all’alcoolismo:
A. Sindrome di Wernicke-Korsakoff
B. Polineuropatia
C. Neuropatia ottica (ambliopia “alcooltabagica”)
IV. Malattie
di patogenesi incerta, associate con
D. Pellagra
l’alcoolismo:
A. Degenerazione cerebellare
B. Malattia di Marchiafava-BIgnami
C. Mielinolisi pontina centrale
D. Miocardiopatia e miopatia “alcoolica”
E. Demenza alcoolica
F. Atrofia cerebrale
EFFETTI CLINICI DELL’ALCOOL SUL
SISTEMA NERVOSO
V. Sindrome alcoolica fetale
VI. Disturbi neurologici conseguenti a
cirrosi
di Laennec e shunt porto- sistemici:
A. Stato stuporoso e coma epatico
B. Degenerazione cronica epato
DISTURBI CORRELATI AGLI
EFFETTI DIRETTI DELL’ALCOOL
SUL CERVELLO
 Intossicazione
alcoolica
 Astinenza
 Delirium da astinenza
 Allucinazioni
DISTURBI CORRELATI AL
COMPORTAMENTO ASSOCIATO
ALL’ ALCOOL
 Abuso
 Dipendenza da
DISTURBI CON EFFETTI
PERSISTENTI
 Demenza
 Encefalopatia di
Wernicke
ALCOOLISMO CRONICO
1) Forma semplice
2) Sindromi ad evoluzione eminentemente
neurologica
a) Encefalomielite acuta alcoolica di
Marchand
b) Encefalopatia di Wernicke
c) Polineurite alcoolica
d) Pachimeningite emorragica interna
3) Sindromi ad evoluzione psicopatologica
a) Delirium tremens
b) Sindrome di Korsakoff
ALCOLISMO CRONICO
4) Quadri neurologici vari con
decadimento
mentale
a)
Forme midollari
b) Forme cerebrali
c) Forme extrapiramidali
d) Epilessia alcoolica
e) Pseudoparalisi alcoolica
f) Sclerosi laminare di Morel
g) Malattia di Marchiafava Bignami
Alcuni effetti fisiologici
dell’alcol
1) DIMINUZIONE
DELLA
CONTRATTILITÀ MIOCARDICA
2) VASODILATAZIONE
PERIFERICA
CON
LIEVE
CALO
DELLA
PRESSIONE ARTERIOSA
3) AUMENTO
COMPENSATORIO
DELLA FREQUENZA CARDIACA E
DELLA GITTATA CARDIACA
Alcol ed Emergenze
La pratica di somministrare brandy o
whisky a soggetti che hanno
temporaneamente perso coscienza
non è corretta fisiologicamente ed è
addirittura dannosa.
Alcol e pressione arteriosa
Anche se modeste dosi di etanolo
abbassano lievemente la pressione
arteriosa, il consumo di 3 o più bicchieri
di vino al giorno causa un aumento
della
pressione
arteriosa
dosedipendente.
Alcol e Ipertensione
VINO
Soluzione di circa 350 componenti
Bianco
Rosso
Tipologia delle uve e dei terreni, della raccolta,
della lavorazione e conservazione.ecc..
Consumo di alcol e rischio relativo di cancro
ipofaringeo ed epilaringeo
Consumo
di alcol
(g/die)
N° sigarette/die
0-7
8-15
16-25
>25
0-40
1.0
4.7
13.9
4.9
41-80
3.0
14.6
19.5
18.4
81-120
5.5
27.5
48.3
37.6
>120
14.7
71.6
67.8
135.5
DVB
Consumo di alcol e rischio relativo di cancro
esofageo tra non fumatori
Consumo
di alcol
(g/die)
Sesso
Maschi
Femmine
0-40
1.0
1.0
41-80
3.8
5.6
>81
10.1
11.0
DVB
Alcol e fegato:
una lunga storia di amore-odio
Definizione internazionale:
malattia cronica di fegato in pazienti con uso
abituale di grandi quantità di alcol
in assenza di altri fattori eziologici
Funzioni del rischio relativo
rischio relativo
30
CIRROSI EPATICA
20
10
0
0
20
40
60
consumo alcolico (g/die)
80
100
•Quanto alcol?
•Quale/i bevande alcoliche?
•Per quanto tempo?
•In chi?
E’ accezione comune che l’alcol ha
fondamentalmente due effetti dannosi sul
fegato
1- tossicità legata al suo
metabolismo
2- inibizione della corretta
rigenerazione
A quale dosaggio?
Dose dannosa:
Uomini
Donne
> 100
>80
1980-90
> 80
> 60
1990-2000
> 60
> 40
> 40
> 20
Anni 1970-80
Attualmente:
?
Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosi
(Corrao et al., Alcohol Alcohol 1999)
Drinks/die
< 20 anni
>20 anni
0
1
1
<4
1.3
3.2
> 4
27.4
14.2
Fibrosis progression in chronic liver diseases
(Poynard et al., J Hepatol 2003)
According to the duration of risk exposure, the 50% of
probability for cirrhosis was:
43 yrs for HCV
35 yrs for alcohol in males and 20
in females*
NB: * not evident if females started their alcohol
exposure later (median=34 years);
Amount of alchol considered > 50g/daily of pure ethanol
Effetto del genere sul rischio di cirrosi alcolica
Drinks/die
Uomini
Donne
0
1
1
<4
1.1
3.3
> 4
11.4
23.6
WHO- ISBRA Study (Alcohol Clin Exp Res,
2002)
…..although men drank more than women on a
g/day basis, the differences were less
pronounced on g/Kg/day basis, and alcoholdependent women drank equal amounts of
alcohol as alcohol-dependent men on a
g/Kg/day basis.
Relative risk for developing cirrhosis in men and women
Drinks/wk
Men
Women
<1
1
1
1-7
1
1.1
8-21
2.3
5.3
22-35
10.4
10.8
>35
20.4
14.1
(Becker et al., Hepatology 2002)
* Basso rischio in individui con BMI normale
* Bevitori di vino consumano meno grassi e non
bevono fuori pasto
* L’età di inizio di forti bevute condiziona
l’insorgenza di cirrosi (maggiore se si abusa dopo i 45
anni)
* Tipologia del bere: aumentato rischio per grandi
quantità occasionali, ridotto per uso continuo
Prevalenza e rischio di steatosi nel
Nord Italia (Ann. Int. Med., 2000)
Bevitori sani
2.8
Obesi
4.6
Obesi bevitori
5.8
FEGATO GRASSO E’ PRESENTE OGGI IN :
20-40% della popolazione adulta
20-80% di pazienti con diabete tipo II
5-20% di pazienti con diabete di tipo I
15-20% di bambini in sovrappeso (età:10 a)
Fegato grasso consegue anche ad uso di farmaci e alcol,
ad esposizione a tossici ambientali, a malnutrizione
marcata…..
Tipo di bevanda alcolica e cirrosi:
Studio su popolazione bianca di Australia, Nuova
Zelanda, Canada, Inghilterra e Stati Uniti anni 195393: : stretta associazione dose etanolo-cirrosi, ma
solo per superalcolici e non per birra o vino
(William et al., Addiction, 2000)
Studio di coorte in Danimarca su oltre
individui : per un’introito da 3 a 5 drink
assoluto di cirrosi, tuttavia i bevitori di
presentano un rischio significativamente
30.000
al di’, rischio
vino
piu’ basso
(Becker et al., Hepatology 2002)
NB: dati non confermati in altri studi (es: Pelletier et al.,
Alcohol Alcohol 2002)
Alimenti e danno epatico da alcol
(Loguercio et al., 2000)
Danno
Danno
Eccesso di ac. grassi polinsaturi
Tioli
Carenza di ac.grassi monoinsaturi
Glicirrizina
Carenza di Vit. E
Proteine di soia
Aumento di Vit. A
Colina, metionina
Carenza zuccheri composti
Limonene
Individuals born after 1951 had higher rates for
alcohol dependence.Among individuals with alcohol
dependence those born after 1951 had an
earlier onset and longer duration of alcohol
related problems. These effects were stronger
for women than men. This indicates that risk for
alcohol dependence is rising in younger generations,
particularly for younger women.
(Holdcraft LC et al., Addiction 2002).
In adolescents, alcohol use is strictly associated to
dieting and weight concerns, female sex, emotional,
conduct, and hyperactivity symptoms
(Nilssen O. et al., Nord J Psychiatry,2001)
Unstable environmental resources are good predictors of
alcohol abuse and dependence. The role of educational
attainment is inconsistent
(Hill EM., Addiction, 2002)
A finite mixture model of growth trajectories
of adolescent alcohol use:predictors and consequences
Identified 5 patterns:
1-very light users
2- very light users with moderate escalation
3-infrequent users but at high level
4- idem to 3 but with a rapid escalation
5-frequent users at high level.
Predicting factors for all points, but particularly
For rapid escalation: emotional distress and necessity
of “prevalence” in the group.
(Colder CL et al., J Consult Clin Psychol, 2002)
During discussion about alcohol,general medicine providers
asked questions and offered information, but usually did
not give explicit alcohol-related advice
(Bradley KA,J Gen Intern Med, 2002)
Regularly asking patients about alcohol use could
substantially reduce the under-recognition of alcoholism
(Arndt S. et al., J Fam Pract., 2002)
The Joint Commission on the Accreditation of Health Care
Organization studied alcohol use among physicians and
stressed the new concept of the “Distruptive Physician”
(Bohigian GM et al., MoMed, 2002)
Relative risk for developing cirrhosis in men and women
Drinks/wk
Men
Women
<1
1
1
1-7
1
1.1
8-21
2.3
5.3
22-35
10.4
10.8
>35
20.4
14.1
(Becker et al., Hepatology 2002)
Gene polymorphism that influence progression of liver
fibrosis in caucasian men
IL10
TGFBeta
IL1-beta
IL-1 receptor
ADH (?)*
ALDH(?)*
CYP2E1(?)*
TNFalfa
CD14
CTLA4
MnSOD
ApoE
ALD
HCV
ALD/PBC
ALD/PBC
ALD
ALD
ALD
HCV/PBC/ALD
ALD
ALD
ALD
HCV
*(Vidali et al., Hepatology 2003) (Bataller et al., Hepatology 2003)
In humans from caucasian population:
1- Hepatic ADH and ALDH:
Men
Females
Class I-II
++++
++--*
Class III-IV
++++
++++
NB: the main form of ADH in the liver is of class III
(Chrostek et al., J Clin Lab Anal, 2003)
2- Gastric ADH:
Men
Females
20-40yrs
++++
+---*
41-60yrs
+++-
++++**
61-40yrs
++--
++--
In men, statisically significant inverse correlation betweeen ADH and
amount of alcohol for all ages; in women, only in the class of age 4160yrs (Parlesak et al., Alcohol Alcohol 2002)
Alcol e mortalità per cirrosi:
In uno studio di coorte su oltre 6000 forti bevitori
(introito mediano 200 g di puro etanolo/die) l’alcol
aumenta il rischio di mortalità per cirrosi di 27 volte
negli uomini e 35 nelle donne. Al di sopra di 60 g/die di
etanolo, il numero di drinks, la tipologia del consumo
(costante/occasionale), il tipo di bevanda e il genere (M/F)
non sono risultati fattori addizionali.
(Jorgensen et al.,J Hepatology 2004)
Alcol e complicanze:
RR
O
1
<50g/die
2
<100g/die
9
>100g/die
31.2
(Corrao et al., J Hepatol 1998)
Population attributable risk for HCC in whole population
HBV
HCV
Alcohol
Diabetes
US
16%
22%
32%
20%
Italy
22%
36%
45%
-
1- Alcohol is the most common cause of HCC in US and Italy
2-Chronic alcohol use >80 g/day for 10 yrs increases the risk
for HCC 5 fold (the use <80 g/day is not significant)
3-In decompensated cirrhosis the risk doesn’t decreases with
abstinence
4- Associated with HCV, the risk is double
(Morgan et al., Gastroenterology 2004)
Alcol
Uso continuo
Microsomi
Uso occasiasiononale
Citoplasma
CONSUMO ENERGETICO
Circolo sistemico
ACETALDEIDE-RADICALI
Alcol
Metabolismo “obbligatorio e privilegiato”
Citoplasma
Microsomi
CONSUMO ENERGETICO
ACETALDEIDE-RADICALI
ALCOL
CELLULE DI KUPFFER
EPATOCITI
Citoplasma
Acetaldeide
Microsomi
Consumo
energetico
Mitocondri
Radicali
CELLULE STELLATE
FIBROSI
Molecole di adesione
TNF-alfa
Il6
Alterazione membrane
Perdita glutatione
Rilascio citocromo c
Consumo ATP
Perossidazione
lipidica
STEATOSI
APOPTOSI-NECROSI
ALCOL
EPATOCITI
Citoplasma
Microsomi
Mitocondri
Ridotta ossidazione dei lipidi con
accumulo di trigliceridi
Produzione di Acetaldeide
Aumentato consumo
energetico
Aumentata produzione
radicalica
Alterazione membrane
Perdita glutatione
Aumentato rapporto NADH/NAD
Aumentata sintesi di a-glicerolo
Rilascio citocromo c
Alterato rapporto
lattato/piruvato
Attivazione P4502E1
Consumo ATP
Aumentata produzione di TNF, Il6, Il1, IL8
Aumentata produzione
radicalica
Produzione di molecole di
adesione
STEATOSI
APOPTOSI-NECROSI
Perossidazione
lipidica delle
membrane
EPATOCITI
STEATOSI
Radicali liberi
APOPTOSI-NECROSI
Endotossine
ATTIVAZIONE CELLULE
DI KUPFFER
Molecole di adesione
Citochine
Radicali liberi
Aumento TNF-alfa, Il6, Il1, IL8, IFN
RICHIAMO DI NEUTROFILI
Produzione di molecole di adesione
ATTIVAZIONE RISPOSTA
Aumento TGF1
IMMUNE (produzione anticorpi
verso acetaldeide e P450 Cyp2E1)
ATTIVAZIONE
CELLULE ENDOTELIALI
CELLULE STELLATE
PDGF
Produzione di collagene
Neoangiogenesi
STEATOEPATITE
FIBROSI
CIRROSI
HCC
ETHANOL
P450 system
ROS
Mitochondria Sequester and depletion of GSH ,
SOD,
Depletion of ATP
ROS  catalase
Cytosol
Membrane permeability
vit. C,
Activation of kupffer cells
CD14
ROS
iNOS
NFkB
Immunological response
Lipid accumulation
IFN
 IL-10
TNF 
IL-1, IL-6, IL-8
MIP, MIP1 TGF-
ICAM-1
Apoptosis and/or Necrosis
Immune
response
Lymphocytes
Nneutrophyls
ROS
Inflammation
VIRUSES
XENOBIOTICS
Activation of stellate cells
Matrix gene expression
Angiogenesis
DIET/BMI
Fibrosis
Cirrhosis
AGE
HCC
Consumo cronico di alcol in 755 pazienti con epatite
cronica da HCV
M
F
<= 50
> 50
<= 50
> 50
30
40
28,5
23
Min - Max del campione
(3 - 250)
(6 - 250)
(5,5 - 270)
(6 - 200)
% pz. bevitori > 40 gr
44,7%
53,6%
50% *
17,1%
Consumo medio di alcool
* p < 0,01 vs. > 50
(Loguercio et al., 2003)
Alcohol consumption and response to IFN
therapy
(Loguercio et al., Alcohol Alcohol, 2000)
*
25
*
20
*
15
R
NR
10
5
0
0
<40
41-80
>80
Valutazione di cofattori capaci di modificare la
risposta a INF + Ribavirina in 155 pazienti con ECA
C+
(Loguercio et al., 2003)
Responders
BMI
Non responders
58%
78%*
Obesità
13%
25%*
Alcol
17%
33%*
11
26*
Alcol (g)
Fattori predittivi di risposta: BMI, GT, Staging
Interaction of alcohol (>80g /die) with HBV/HCV and
diabetes as risk factors for HCC
(Hassan et al., Hepatology 2002)
Interaction variables
Virus
P
Alcohol
negative
positive
negative
positive
negative
negative
positive
positive
Diabetes
Alcohol
negative
positive
negative
positive
negative
negative
positive
positive
--0.0001
0.006
0.0001
--0.008
0.004
0.001
Valutazione di cofattori capaci di modificare la
risposta a INF + Ribavirina in 155 pazienti con ECA
C+
(Loguercio et al., 2003)
Responders
BMI
Non responders
58%
78%*
Obesità
13%
25%*
Alcol
17%
33%*
11
26*
Alcol (g)
Fattori predittivi di risposta: BMI, GT, Staging
Figura 2: Epatociti infiltrati di grasso in seguito ad ingestione cronica di etanolo
(STEATOSI)
Figura 3: Fibrosi perivenulare e steatosi. Tale quadro istologico ha in genere significato
prognostico sfavorevole
Figura 4: Quadro istologico di cirrosi alcolica. E’ possibile vedere la preesistente steatosi
e la fibrosi marcata che altera la normale architettura degli spazi portali.
PAST
OXIDATIVE STRESS
METABOLIC
STRESS
NITROSATIVE
STRESS
NOW
During discussion about alcohol,general medicine providers
asked questions and offered information, but usually did
not give explicit alcohol-related advice
(Bradley KA,J Gen Intern Med, 2002)
Regularly asking patients about alcohol use could
substantially reduce the under-recognition of alcoholism
(Arndt S. et al., J Fam Pract., 2002)
The Joint Commission on the Accreditation of Health Care
Organization studied alcohol use among physicians and
stressed the new concept of the “Distruptive Physician”
(Bohigian GM et al., MoMed, 2002)
Legge quadro in materia di alcol e problemi alcol-correlati
30 marzo 2001, n.125
Finalità:
a) Tutela il diritto delle persone, ed in particolare dei bambini e
degli adolescenti, ad una vita familiare, sociale e lavorativa
protetta dalle conseguenze legate all’abuso di bevande
alcoliche
b) Favorisce l’accesso delle persone che abusano di bevande
alcoliche e dei loro familiari a trattamenti sanitari e
assistenziali adeguati
c) Favorisce l’informazione e l’educazione sulle conseguenze
derivanti dall’abuso di bevande alcoliche
d) Promuove la ricerca e garantisce adeguati livelli di formazione
e di aggiornamento del personale che si occupa di problemi
alcol-correlati
e) Favorisce le organizzazioni del privato sociale senza scopo di
lucro e le associazioni di auto mutuo aiuto finalizzate a
prevenire o ridurre i problemi alcol-correlati
Piano Nazionale Alcol e Salute:
Aree strategiche:
1-Informazione/educazione (mass media, mondo della scuola)
2-Bere e guida ( istituzioni locali, discoteche, ecc..)
3-Ambienti e luoghi di lavoro (imprese, sindacati, regioni, ecc..)
4-Trattamento:
a) Formazione dei medici di base
b) Creazioni di strutture integrate
c) Riabilitazione
5-Produzione e distribuzione(informazione sui danni)
6- Monitoraggio del danno (Osservatorio Nazionale e Regionale,
finanziamento di progetti interistituzionali, ricerca)