Cinacalcet nel trattamento
dell’iperparatiroidismo secondario
Esperienze cliniche
dal Programma di Accesso Allargato
Giacomo Garibotto
Università di Genova
Nefrologia, Dialisi, Trapianto
Azienda Ospedale-Università
S.Martino Genova
INTRODUZIONE
Il Cinacalcet agisce come mediatore allosterico del
recettore per il Calcio, aumentandone la sensibilità al
Ca plasmatico, riducendo contemporaneamente:
• PTH
• Ca
•P
• Ca x P
Razionale del Programma di
Accesso Allargato a Cinacalcet
• Nuovo farmaco – Nuova Classe terapeutica
• Non esistono analoghi o comparatori
• è il primo agente della famiglia “calciomimetici” per la
terapia dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente
dializzato
• autorizzato dall’EMEA Ottobre 2004
• Fornito per l’uso terapeutico nei pazienti privi di alternativa
terapeutica in un programma di accesso allargato (Decreto
Ministero Salute 8 maggio 2003)
LINEE GUIDA K/DOQI
Obiettivi terapeutici:
• iPTH ≥ 150 e ≤ 300 pg/ml
• Ca x P < 55 mg/dl
•Ca 8.4 - 9.5 mg/dL
•P 3.5- 5.5 mg/dL
Calciomimetici e iperparatiroidismo
secondario
• Aumentano direttamente l’attività CaSR
• Rapido meccanismo di azione dopo somministrazione
orale
• PTH scende entro 30-60 min
• Livelli di attivazione di CaSR ed entità degli effetti sono
dose-dipendenti
PRINCIPALI CRITERI DI IDONEITÀ AL
TRATTAMENTO
•
Eta > 18 aa
•
Emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 1
mese
•
Condizioni mediche stabili
•
iPTH > 300 pg/ml
•
Ca serico > 8,4 mg/dl
PAZIENTI E METODI
•22 pazienti trattati (13 M, 9 F) affetti da ESRD in
trattamento dialitico
•12 HD, 10 PD
•Età media 524.5 anni
•Età dialitica 56  11 mesi (max 13 e min 1 anno)
Pazienti non responsivi ad altro trattamento
(I)
CRF
Hypocalcemia
Hyperphoaspatemia
Reduced calcitriol
(II)
Proliferazione
CaSR
Monoclonale
Vit D receptors
policlonale
>0.5 g
Valori individuali di PTH pre-trattamento
Valore mediano 880 pg/ml
1400
1200
1000
800
600
pg/ml
400
200
0
casi
Valori individuali di Calcemia pre-trattamento
Valore mediano di Calcemia:9.9 mg/dl
12
10
8
6
4
2
0
casi
Valore mediano di P pre-trattamento: 5,4 mg/dl
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
casi
Valutati:
• PTH, Ca, P, fosfatasi alcalina, e parametri routinari
di laboratorio a cadenza mensile
• Follow-up di 6 mesi
• La dose iniziale di Cinacalcet è stata 30 mg/die
• Il dosaggio è stato titolato in base alla risposta ogni
2-4 settimane
• In 2 pazienti è raggiunto il dosaggio di 90 mg/die
Cinacalcet
Tollerabilità
Trattamento sospeso in:
1 paziente per nausea
1 paziente per reazione allergica
2 pazienti trapiantati
1 paziente deceduto (cardiopatia ischemica
in diabete tipo 1)
Cinacalcet. Effetti sulla calcemia
10
9.9
(-5%)
9.3
9.4
9.5
(-12%)
9
8.7
mg/dl
8
basale
15 giorni
1 mese
2 mesi
3 mesi
6 mesi
Effetti sulla fosforemia
7
6
5.4
5
mg /dl
4.5
(-17%)
*
4
*
*
3
basale
15 giorni
1 mese
2 mesi
6 mesi
Ca x P
60
53.3
-23%
50
*
41
*
*
40
*
30
20
basale
15 giorni
1 mese
2 mesi
6 mesi
iPTH (pg/ml)
pg/ml
950
894
850
750
650
550
450
302
*
350
250
-65%
300
*
*
240
*
230
150
50
-50
basale
1 mese
2mesi
4mesi
6 mesi
iPTH (pg/ml)
pg/ml
950
850
750
650
550
HD
PD
450
350
250
150
50
-50
basale
1 mese
2mesi
4mesi
6 mesi
Valori di iPTH a 15, 30 e 60 gg
pg/ml
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
basale
15
30
60gg
Terapia con vit. D:
Aumentata nel 25%
Immodificata nel 41%
Ridotta nel 19%
Sospesa nel 12%
Chelanti del P contenenti Ca:
Aumentati nel 31%
Ridotti nel 5%
Sospesi nel 5%
Utilizzo di Vitamina D o analoghi
Risultati
Pazienti nei quali la vit D o analoghi erano impiegati
all’inizio del trattamento con Cinacalcet : 55 %
Media cinacalcet mg /DIE
70
60
50
70
60
55
60
60
65
60
DOSE Cinacalcet
% pazienti in VIT D
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
TEMPO (mesi) DALL'INIZIO DELLA TERAPIA
5
6
Due pazienti hanno sospeso cinacalcet dopo il trapianto
Cinacalcet 30 mg
iPTH
pg/ml
900
800
700
Trapianto
600
500
400
300
200
100
0
base 15
30
60
90gg
Biochemical Effects of Discontinuing Cinacalcet Therapy at the
Time of Kidney Transplantation.
M. Jadoul et al JASN 2005 A
•
•
•
•
•
•
•
•
A total of 107 pts withdrew from phase 2 /3 clinical trials for KTP.
Of these, 38 (36%; 10 placebo, 28 cinacalcet) consented to
observational follow-up post-KTP.
PTH rarely measured after KTP.
In the 7 cinacalcet pts with iPTH values at 1 month post-KTP, mean
(SD) iPTH was 881 (442) pg/mL at the trial baseline, with mean (SD)
reductions of 48 (66)% at the time of KTP and 46 (43)% at 1 month post
KTP.
Mean (SD) serum Ca (mg/dL) in the 6 months after KTP ranged from
9.6 (1.1) to 10.4 (1.2) in the placebo group and 9.2 (0.8) to 10.3 (0.9) in
the cinacalcet group.
The highest Ca value during the 6-month follow-up was 13.4 (placebo)
and 11.8 mg/dL (cinacalcet).
Serum P and creatinine clearance similar in both groups after KTP.
Graft failure within 1 year was reported in 3 (30%)placebo pts and 1
(4%) cinacalcet pts.
Cinacalcet
iPTH
Pazienti nei quali il PTH è sceso sotto il val. di 250 pg/mL:
51 %
Pazienti nei quali il PTH è sceso più del 30%:
90 %
E se il PTH scende troppo?
PTH pg/ml
1200
1000
800
600
400
200
0
base
1
3
6
mesi
Variazioni della ALP dopo 2 mesi di
terapia con Cinacalcet
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
P=0.05
NS
ALP >300 U/L
ALP <300U/L
basale
2 mesi
Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo
secondario-Esperienze cliniche
•
•
•
•
•
dal Programma di Accesso Allargato
In una coorte di pazienti con valori elevati di PTH (PTH
>800 pg/ml nel 68% dei casi):
Cinacalcet è stato ben tollerato, è stato sospeso in 2 casi (1
reazione allergica , 1 disturbi gastrici e nausea)
I livelli di PTH sono diminuiti dopo un mese di terapia e si
mantengono ridotti a sei mesi nell’81 % dei pazienti
Il PTH è sceso più del 30% nella quasi totalità dei pazienti
La calcemia si è ridotta precocemente (dopo 15 giorni di
terapia) con necessità di modificare l’apporto di calcio e/o
Vit D.
Calcemia e Fosforemia (mg/dl) basale, a 15
giorni e a 6 mesi di terapia con Cinacalcet
Terapia con Ca
P< 0.002
8
NS
P 0.01
3
Ca P
basale
Ca P
15 giorni
Ca P
6 mesi
PTH basale e dopo 2 e 6 mesi di
terapia con Cinacalcet
1000
P< 0.001
pg/ml
800
600
400
200
0
PTH basale
2 mesi
6 mesi
• In terapia con
calcitriolo 0.5- 3 ug/settimana (10 pazienti)
CaCO3 2 - 4 gr/die (4 pazienti)
Sevelamer 5 - 8 gr/die (14 pazienti)