Dr Maria Sofia Rosati
Specialista in Oncologia
Caso #1
Pz di 61 aa, fumatore, che riferisce tosse produttiva, calo ponderale
di 8 kg e dolore a livello della VI costa sx
La TC evidenzia una lesione di 4 cm a livello del lobo superiore dx
con atelettasia e linfonodi ilari omolaterali e mediastinici
La broncoscopia mostra una lesione stenosante il bronco. La
biopsia conferma un NSCLC
La TC TB + encefalo è negativa per metastasi cerebrali o d’organo;
la scintigrafia ossea è positiva per metastasi a livello di L3 e della
VI costa sx. Gli esami biochimici dimostrano un aumento della
FA
Anamnesi: angioplastica per stenosi coronarica acuta con IMA;
iperteso in terapia con atenololo
ECOG PS 1
TNM e 5-y OS
Stadio
TNM
5-year survival (%)
61
IA
T1N0M0
IB
T2N0M0
IIA
T1N1M0
IIB
T2N1M0 or T3N0M0
IIIA
T1-3N2M0 orT3N1M0
IIIB
T4NtuttiM0 or TtuttiN3M0
IV
TtuttiNtuttiM1
38
34
24
13
5
1
Mountain 1997
Istopatologia
 Adenocarcinoma/
bronchioloalveolari
 40%
 Squamocellulare
 20%
 A grandi cellule
 15%
 Altri (carcinoidi, etc.)
ADENOCARCINOMA
•Periferico
•Piccolo
•A margini spiculati
•Lenta crescita
•No N all’esordio
•Rapide met a dist
ADENOCARCINOMA
SQUAMOCELLULARE
Aorta
ascendente
Arteria polmonare
SVC VCS
•Centrale
•N +
•No met a dist
•Lenta crescita
•No N all’esordio
•Ascessualizza
•Stenotizza e dà atelettasia
Massa ilare
Central hilar
mass
Aorta
discendente
Descending aorta
Linfonodi
paratracheali dx
Linfonodi
ilari
Linfonodi
sottocarenali
Calo ponderale
 Definizione: perdita di peso > 10% in 6 mesi (ECOG
3398)
Caso #1: quale terapia iniziale
raccomanderesti?
 CHT di induzione (2 cicli e rivalutazione)
 CHT + RT sul polmone(concomitante)
 CHT → RT sul polmone (sequenziale)
 CHT+ RT sulle met ossee
 Solo CHT
 Altro
PRIORITA’ 1
 Definire lo stadio del paziente:
IV stadio
Lesione apicale dx 4 cm con atelettasia (cT2)
Linfonodi mediastinici (cN2)
Metastasi ossee (cM1bone)
Lababede, O. et al. Chest 1999;115:233-235
PRIORITA’ 2
 Obiettivi del trattamento:
- QoL
- OS
PRIORITA’ 3
 Paziente sintomatico o asintomatico?
 Dolore? (utile VAS)
 Dispnea? (utile spirometria ed emogasanalisi)
RICORDATI CHE SEI UN MEDICO,PRIMA CHE
ONCOLOGO!!!
OBIETTIVO 1
 Se dolore o rischio di frattura (met osteolitiche): RT
 Se assenza di dolore e assenza di rischio di frattura:
CHT
OBIETTIVO 2
Diagnosis
SPIROMETRIA
Spirometry (BTPS)
Ref
Pre
Pre
Post
Post
Meas
% Ref
Meas
% Ref
1.85
0.81
44
0.22
0.22
0.25
2.68
11.67
73
40
Po
st
Chg
FVC
FEV1
FEV1/FVC
FEF25-75%
IsoFEF25-75
FEF50%
PEF
FET100%
FIVC
FIF50%
PIF
FEF/FIF50
Vol Extrap
FVL Time
FEV6
FEV1/FEV6
MVV
MVV Length
f
MVV Time
Liters
Liters
%
L/sec
L/sec
L/sec
L/sec
Sec
Liters
L/sec
L/sec
2.55
3.5
< 70
2.00
2.00
5.44
BPM
49
2.55
3.08
3.48
<1.00
Liters
Liters
%
L/min
11
11
2.46
82
80
0.06
06:18
1.50
54
61
%
EMOGASANALISI
Donna
Uomo
Unità di misura
pH: 7,35
pH: 7,35
pO2: 80-90
pO2: 80-90
mmHg
pCO2:35-45
pCO2: 35-45
mmHg
HCO3-: 22-26
HCO3-: 22-26
mEq/L
basi in eccesso: - basi in eccesso: ----2/+2
2/+2
sat. O2: 94-100
sat.O2: 94-100 %
Se BPCO severa, non dimenticare:
•ANTICOLINERGICI (Tiotropium #SPIRIVA#)
•BETA-AGONISTI (Salmeterolo, formeterolo)
•CORTICOSTEROIDI (BUDESONIDE +
formeterolo: SYMBICORT)
Caso #1: quale regime?
 Gemcitabina + cisplatino
 Carboplatino + paclitaxel
 Carboplatino + docetaxel
 Vinorelbina + cisplatino
 CHT + bevacizumab
 Studio clinico
STUDIO COOPERATIVO 4-BRACCI
(FACS)
mOS (mesi)
GEM + CISPLATINO
CPT-11 + CISPLATINO
PACLITAXEL + CARBOPLATINO
VINORELBINA + CISPLATINO
% di
sopravvivenz
a
14
59.6
13.9
59.2
12.3
51
11.4
48.3
Ohe et al, Ann Oncol 2006
Caso #1: quale regime?
 Gemcitabina + cisplatino
 Carboplatino + paclitaxel
 Carboplatino + docetaxel
 Vinorelbina + cisplatino
 CHT + bevacizumab
 Studio clinico
CISCA metanalisi (Ardizzoni & Co. JNCI, 2007)
•2968 pazienti (9 trials) randomizzati a CIS o CARBO
•Cis > carbo in RR (30% vs 24%)
•No differenze in OS
•
CIS >CARBO in OS quando combinato con agenti di
III generazione (DOCETAXEL, es) in ca non-squamosi
LA CHT CON CISPLATINO RIMANE LA PRIMA SCELTA NEL
NSCLC
Caso #1: quale regime?
 Gemcitabina + cisplatino
 Carboplatino + paclitaxel
 Carboplatino + docetaxel
 Vinorelbina + cisplatino
 CHT + bevacizumab
 Studio clinico
Phase III trial of Avastin plus CP
in NSCLC (E4599): trial design
CP (n=444)
Previously untreated
stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC
(n=878)
Avastin
(15mg/kg) every
3 weeks + CP
(n=434)
PD*
Avastin every
3 weeks until
progression
PD
*No crossover permitted
 Primary endpoint: overall survival
 Avastin 15mg/kg i.v. administered every 3 weeks
 Carboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeks
CP = carboplatin/paclitaxel
PD = progression of disease
i.v. = intravenous
AUC = area under the curve
Sandler, et al. NEJM 2006
E4599: overall survival
Avastin + CP
CP
HR=0.79 (0.67–0.92); p=0.003
15
Median overall
survival (months)
1.0
Probability of survival
Median overall survival
>12 months
0.8
0.6
0.4
12,3
10
10.3
5
0
CP
0.2
0
10.3
0
6
HR = hazard ratio
Avastin + CP
12.3
12
18
24
30
Time (months)
36
42
Sandler, et al. NEJM 2006
Breaking through the therapeutic
plateau
 Platinum-based doublet
chemotherapy provided
significantly superior survival
versus single agent1,2
 Avastin plus platinum doublet
was the first regimen in a large
phase III trial to extend overall
survival beyond historical
benchmark of
1 year3
14
Therapeutic plateau
12
Median survival (months)
 Single-agent platinum
compounds significantly
improved overall survival
versus BSC1
10
8
6
4
BSC:
2–5
months
Singleagent
platinum:
6–8
months
E4599
Avastin +
platinumPlatinumbased
based
doublet:
doublets:
12.3
8–10 months
months
2
0
1970s
1980s
1990s
1Bunn.
2006
JCO 2002
et al. JAMA 2004
3Sandler, et al. NEJM 2006
2Delbaldo,
Caso #1: quale regime?
 Gemcitabina + cisplatino
 Carboplatino + paclitaxel
 Carboplatino + docetaxel
 Vinorelbina + cisplatino
 CHT + bevacizumab
 Studio clinico
Phase III trial of Avastin plus CG in
NSCLC (AVAiL): trial design
Previously
untreated, stage
IIIB, IV or
recurrent nonsquamous NSCLC
(n=1,043)
R
A
N
D
O
M
I
S
E
Avastin
7.5mg/kg + CG
(n=345)
Avastin
Placebo + CG
(n=347)
Placebo
(no crossover
allowed)
Avastin
15mg/kg + CG
(n=351)
Avastin
PD
PD
PD
 Primary endpoint: PFS
 Initiated to complement the E4599 trial and evaluate Avastin in
combination with a platinum-based chemotherapy regimen
commonly used in Europe
CG = cisplatin/gemcitabine; PFS = progression-free survival
Manegold, et al. ECCO 2007
AVAiL: improvement in PFS
Avastin
7.5mg/kg
+ CG
Avastin
15mg/kg
+ CG
HR
95% CI
0.75
0.62–0.91
0.82
0.68–0.98
p value
0.0026
0.0301
6.7
6.5
Placebo
+ CG
Possibility of PFS
1.0
Median PFS
(months)
0.8
6.1
33%
improvement
0.6
22%
improvement
0.4
0.2
0
0
3
6
9
Time (months)
12
15
18
Manegold, et al. ECCO 2007
Caso #1: quale regime?
 Gemcitabina + cisplatino
 Carboplatino + paclitaxel
 Carboplatino + docetaxel
 Vinorelbina + cisplatino
 CHT + bevacizumab
 Studio clinico
Clinical relevance of HR
HR
95% CI
Avastin
7.5mg/kg
+ CG
0.75
0.62–0.91
Avastin
15mg/kg
+ CG
0.82
0.68–0.98
p value
0.0026
0.0301
Placebo
+ CG
 The HR
 is an indication of the risk over time
 takes the entire survival curve into account
 does not focus on a single time point
Avastin-based therapy improves
duration of response and response
rate
 Avastin therapy should be continued until disease progression
 Avastin inhibits new/recurrent vessel growth, delaying disease progression
7
Median response
duration (months)
6
5
4
4,7
6,1
6,1
Response
rate: 34%
Response
rate: 30%
Avastin
7.5mg/kg + CG
(n=323)
Avastin
15mg/kg + CG
(n=332)
Response
rate: 20%
3
2
1
0
Placebo + CG
(n=324)
Manegold, et al. ECCO 2007
AVAiL: overall survival
 Overall survival data are immature due to short
duration of follow up
 Overall survival data are likely to be available in 2008
Caso #1: inseriresti un bifosfonato?
 Si
 No
BIFOSFONATI IN LUNG
 Major 2001, JCO:
Acido Zoledronico meglio di Pamidronato
ZOMETA nelle met ossee da polmone
Lung cancer and other solid tumors
Median time to first bone event (days)
Placebo
(n=250)
Zolendronate
4 mg (n=257)
230
All tumors
*
p=0,023
*
163
100
200
300
Days
Rosen L et al: CANCER 2004
Caso #1: inseriresti un bifosfonato?
 Si
 No
Caso #1
Dopo 6 cicli il paziente presenta una risposta parziale
con significativa risoluzione dei sintomi.
Caso #1: avresti continuato la CHT
dopo 6 cicli?
 Si
 No
DURATA DEL TRATTAMENTO
Smith (JCO 2001)
Socinski (JCO 2002)
Westeel (JNCI 2005)
Von Plessen (BJC 2006)
DURATA OTTIMALE 4 CICLI: SE IN RISPOSTA, AL
MASSIMO 6
Caso #1: avresti continuato la CHT
dopo 6 cicli?
 Si
 No
Caso #1
 A 4 mesi dal completamento della CHT il pz è in
progressione.
Caso #1: quale regime
raccomanderesti ora?
 Lo stesso schema che ha già usato
 Una nuova doppietta
 Alimta (pemetrexed)
 Taxotere in monochemioterapia
 Tarceva (erlotinib)
TAX 317
Docetaxel 75mg/m2 vs BSC
Doc75 (n=55)
BSC75 (n=49)
Cumulative Probability
1.0
0.9
0.8
Median 7.5 mo vs. 4.6 mo
Log-rank p = 0.010
0.7
0.6
0.5
1-year 37% vs. 12%
Chi-square p = 0.003
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
Survival Time (months)
Sheperd JCO 2000
Fase III - Alimta vs Docetaxel
2nd-Line NSCLC
Bilanciato per:
 ECOG PS 0/1 vs 2
 Stadio III vs IV
 No. di CHT precedenti
(1 or 2)
 Miglior risposta alla CHT
 Tempo dall’ultima CHT
(< or > 3 mo)
 Precedente CDDP
 Precedente TAXANO
 Livelli di omocisteina
(< or > 12 µm)
 Centro
R
A
N
D
O
MI
Z
Z
A
T
O
Alimta (N=283)
500 mg/m2 iv q3wks
(folic acid 350-1000 µg daily
+ vitamin B12 1000 µg q 9wks;
dexamethasone
4 mg bid on d-1, d0, d+1)
Docetaxel (N=288)
75 mg/m2 iv q3wks
(dexamethasone 8 mg bid on d-1,
d0, d+1)
Sopravvivenza (ITT)
Alimta (N=283)
Docetaxel (N=288)
Survival Distribution
1.00
HR 0.99
95% CI of HR (0.82, 1.20*)
0.75
0.50
MST 8.3 mo
1-yr OS: 29.7%
0.25
MST 7.9 mo
1-yr OS: 29.7%
0.00
0
3
6
9
12
15
18
21
Months
MST = median survival time
* Test of superiority and 10% non-inferiority not statistically
significant
SOPRAVVIVENZA vs TAX 317 (ITT)
JMEI Docetaxel (N=288)
Cumulative Probability
1.0
TAX 317 Docetaxel (N=55)
JMEI Alimta (N=276)
0.9
0.8
0.7
HR (Alimta vs BSC) 0.55
0.6
95% CI: 0.33, 0.90
0.5
p-value= 0.019
0.4
0.3
0.2
TAX 317B BSC
0.1
(N=49)
0.0
0
3
6
9
12
15
Survival Time (months)
18
21
RR
46.4%
45.8%
(CI 39.7, 52.1) (CI 40.3, 52.5)
50
40
Alimta (n=264)
Docetaxel (n=274)
30
20
9.1%
(CI 5.9, 13.2) 8.8%
(CI 5.7, 12.8)
10
0
Complete and
partial response
Stable Disease
Tossicità Grado 3-4
Toxicity
Febrile Neutropenia
Neutropenia
Percent of Patients
Alimta
Docetaxel
(N=265)
(N=276)
1.9
12.7
p-value
<0.001
5.3
40.2
<0.001
0
5.8
<0.001
Diarrhea
0.4
4.0
0.006
Alopecia (all grades)
11.3
42.4
<0.001
ALT
2.6
0.4
0.034
Infect w Gr 3/4
Neutropenia
Caso #1: quale regime
raccomanderesti ora?
 Lo stesso schema che ha già usato
 Una nuova doppietta
 Alimta (pemetrexed)
 Taxotere in monochemioterapia
 Tarceva (erlotinib)
BR.21 schema
Stratified by
Centre
PS
(0/1 vs 2/3)
Response prior Rx
(CR/PR:SD:PD)
Prior regimens
(1 vs 2)
Prior platinum
(Yes vs no)
R
A
N
D
O
M
I
S
E
*
TM
Tarceva
150mg daily
Placebo
‘150mg’ daily
PS = performance status; CR = complete response
PR = partial response SD = stable disease; PD = progressive disease; *2:1 randomisation
OS: tutti i pazienti
Survival distribution function
1.00
42.5% improvement in median survival
TM
Tarceva
(n=488)
Placebo
(n=243)
Median survival (months)
6.7
4.7
1-year survival (%)
31
21
0.75
0.50
HR* = 0.73, p<0.001
0.25
Tarceva
TM
Placebo
0
0
5
10
15
20
25
30
Survival time (months)
*HR and p-value adjusted for stratification factors at randomisation + HER1/EGFR status
Subset analisi per beneficio clinico in pazienti maschi con
carcinoma squamocellulare, mai fumatori
Clark, Abstract #7166, Poster
NCIC CTG BR 21
Clark GM et al. ASCO 2006, Abs #7166.
BR.21 Palliazione dei sintomi
Median time to deterioration (weeks)
Parametri
TM
Tarceva
†
Placebo
Adjusted*
p-value
Tosse
28.14
15.71
0.041
Dispnea
20.43
12.14
0.031
Dolore
12.14
8.14
0.040
*Adjustment for multiple testing
QoL outcomes for second-line therapy
Agent
1
Tarceva
2
Docetaxel
3
Pemetrexed
Tool
QoL outcomes
Symptom outcomes
EORTC:
QLQ-C30
QLQ-LC13
Significant
improvement in
global, physical, and
emotional QoL
versus BSC
Significant increase in
time to deterioration of
symptoms (cough,
dyspnoea, pain)
versus BSC
Lung Cancer
Symptom Scale
(LCSS)
–
No significant
improvement for
docetaxel 75mg/m2
compared with BSC
LCSS
–
No significant
difference compared
with docetaxel
75mg/m2
1 Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7; 2 Dancey J, et al. Lung Cancer 2004;43:183–94;
3 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
QUALITA’ di VITA????
Caso #1: quale regime
raccomanderesti ora?
 Lo stesso schema che ha già usato
 Una nuova doppietta
 Alimta (pemetrexed)
 Taxotere in monochemioterapia
 Tarceva (erlotinib)
DOMANDE??
Caso #2
Paziente donna di 55 aa, fumatrice con tosse
La broncoscopia rileva un tumore a livello della
sottomucosa all’apice del lobo inferiore dx. EI: NSCLC
scarsamente differenziato
La TC mostra una lesione di 3 cm con infiltrazione del
bronco inferiore dx, una massa linfonodale ilare dx di 4
cm ed un linfonodo sub-carenale (N7)di 1.5 cm.
La PET conferma il quadro TC e rileva una captazione a
livello ilare sx, paratracheale, di circa 1 cm
La funzionalità polmonare è: FVC: 91%; FEV1=71%
Caso #2: quale altro esame
fareste?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
RM cerebrale
Mediastinoscopia per biopsia sul linfonodo sx
RM cerebrale + mediastinoscopia
Broncoscopia per linfonodo sx
3+4
nulla
Caso #2: quale trattamento
sceglieresti?
• CHT+RT concomitante
• CHT di induzione (2-3 cicli) seguita da CHT+RT
•
•
•
•
concomitante
CHT+RT concomitante seguita da CHT di
consolidamento
CHT→RT (sequenziale)
CHT+RT (45-Gy)seguita da re-staging e CH se non
vengono evidenziati linfonodi medistinici
CHT+RT (60-Gy)seguita da re-staging dopo 6
settimane
Caso #2: quale regime?
 Cisplatino + etoposide
 Carboplatino + paclitaxel
 Cisplatino + Navelbine
 Cisplatino + Gemcitabina
Caso #2
 Al completamento della RT+CHT concomitante (5
settimane dopo), la TC mostra una riduzione della
lesione polmonare, confermata dalla PET che non
evidenzia più i linfonodi.
Caso #2: cosa faresti?
 Ristadiare i linfonodi con broncoscopia
 Ristadiare i linfonodi con mediastinoscopia
 Ripetere una PET a 2 mesi
 CHT di consolidamento
Caso #2: RT profilattica
sull’encefalo?
 Si
 No