Caratteri monofattoriali
Corso di Genetica Medica
Corsi di Laurea in Fisioterapia, Logopedia,
Ortott. Ass. Oft, T.N.P.E.
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Alberto Piazza
• Testo consigliato:
• Giuseppe Novelli, Emiliano
Giardina
Genetica Medica Pratica
• Aracne editrice, 00173 Roma, via
R.Garofalo 133, tel. 06/72672233
• Euro 16
Rilevanza clinica delle malattie genetiche
• circa il 25% di tutti i pazienti in età pediatrica
manifestano problemi associati a malattie
genetiche ereditarie
• alcune malattie genetiche molto tempo dopo la
nascita (vengono chiamate “ad esordio tardivo”,
per esempio il morbo di Alzheimer, la malattia di
Huntington)
• alcune malattie genetiche sono molto più
frequenti in alcune popolazioni (per esempio: la
fibrosi cistica tra gli Europei, l’anemia falciforme
nel Mediterraneo ed in Africa, il Tay-Sachs negli
Ebrei askenaziti)
Terminologia
Locus: la posizione di un gene su un cromosoma
es. sex determining gene, gene SRY
SRY si trova sul cromosoma Y nella posizione p11
Alleli: forme alternative di un gene
Per es. nel gene della beta globina, il codone (tripletta di
nucleotidi) che codifica per il sesto aminoacido:
Allele normale
A .……………...GAG..... (acido glutammico)
Allele della cellula falcemica S .….GTG..... (valine) mutazione
Allele “cristallino” C .………………AAG..... (lisina) mutazione
Terminologia
Omozigote: porta 2 alleli identici ad un locus, bA bA o bS bS
Eterozigote: porta 2 alleli differenti ad un locus, bA bS
Eterozigote composto: porta 2 alleli non normali (2 mutazioni diverse)
ad un locus, bSbC
Portatore (sano): eterozigote asintomatico
Probando (Propositus): l’individuo affetto attraverso il quale la famiglia
di cui fa parte viene portata all’esame
Genotipo: costituzione genetica di un individuo, nella sua totalità o
riferita ad un gene specifico, per es. anemia falciforme, bS bS
Fenotipo: caratteristica osservabile di un individuo, o di una cellula
Trasmissione ereditaria dei caratteri mendeliani
Dominante: ogni tratto o carattere che si esprima nell’ eterozigote, cioè,
nel caso di malattia, in cui sia sufficiente una sola copia del gene difettoso
per esprimere il fenotipo affetto
Recessivo: ogni tratto o carattere che si esprima solo nell’ omozigote,
cioè, nel caso di malattia, in cui entrambe le copie del gene difettoso
devono essere presenti per esprimere un fenotipo affetto
Codominante: nel caso in cui lo stato eterozigote esprima un fenotipo
distinto da quello dei due stati omozigoti, per es. gruppi sanguigni, enzimi
eritrocitari, etc.
I fenotipi possono essere analizzati e misurati a differenti livelli. In molte
malattie metaboliche gli eterozigoti sono sani (trasmissione recessiva),
ma l’enzima responsabile della malattia può manifestarsi nel siero con
livelli di concentrazione intermedi rispetto a quelli dei due stati omozigoti.
Malattie ereditarie dominanti
Mutazioni che inducono un eccesso di funzione
La mutazione produce una proteina con funzione o espressione
alterata, nella maggior parte dei casi una sovra-espressione o una
espressione scorretta (nel tessuto o nello stadio di sviluppo sbagliati)
della proteina. Per es. nella malattia di Charcot-Marie-Tooth, una
duplicazione errata del DNA (3 copie) -> sovra-espressione
Insufficienza del corredo aploide (aploinsufficienza)
La riduzione di una copia del gene (50% ) è dannosa. Per esempio la
ipercolesterolemia, dovuta ad una mutazione nel recettore della
lipoproteina a bassa densità (LDL) genera una diminuzione dei livelli di
recettore da cui circa il doppio di colesterolo in circolo -> rischio
maggiore di patologie cardiovascolari
Mutazioni dominanti negative
Mutazioni che generano un prodotto proteico che non solo non
funziona, ma anche inibisce o interferisce con la funzione delle
proteine normali, tipicamente proteine multimeriche. Un esempio è l’
osteogenesis imperfecta, collageno di tipo I composto da 3 polipeptidi
Malattie ereditarie recessive
Mutazioni che inducono una perdita di funzione
Gli eterozigoti (portatori) sono normali, una riduzione
del prodotto proteico del 50% viene tollerato se il
rimanente 50% è sufficiente per una funzione
normale
Esempio: tratto falcemico, bA bS
Gli omozigoti sono affetti perché non viene prodotta
proteina o quella che è prodotta non funziona
normalmente
Esempio: anemia falciforme, bS bS
Trasmissione ereditaria di un singolo gene
(eredità monofattoriale)
• Mendeliana
– Autosomica Dominante (AD) (8544)
– Autosomica Recessiva (AR) (1730)
– X-linked Recessiva (X-linked R)
– X-linked Dominante (X-linked D)
(785)
– Y-linked (41)
• Non-mendeliana
Caratteri che sono famigliari ma non seguono una segregazione famigliare
– malattie mitocondriali (60)
• madri affette trasmettono il carattere a tutti i figli
• padri affetti non trasmettono il carattere
GENI MAPPATI
8191 (al 2/11/2002, fonte OMIM)
Eredità autosomica dominante
• un individuo affetto ha comunemente almeno un
genitore affetto, ma vi sono eccezioni
• si manifesta in uguale misura nei due sessi
- la trasmissione non dipende dal sesso
• un figlio di una persona affetta e di una persona
non affetta ha il 50% di probabilità di essere
affetto
• individui non affetti non trasmettono la malattia
Eredità autosomica recessiva
• gli individui affetti sono omozigoti
• nella maggior parte dei casi, entrambi i genitori sono
portatori sani
– in media, 1 su 4 figli è affetto
• la trasmissione non dipende dal sesso
• matrimoni tra individui affetti e non affetti genera solo figli
eterozigoti sani
– a meno che il partner non affetto sia eterozigote
• più è rara la malattia, più è probabile che l’individuo
affetto sia figlio di genitori consanguinei tra di loro (inglese
inbreeding, italiano poco usato inincrocio)
Eredità X-Linked recessiva
• l’ individuo affetto è più frequentemente un maschio
• i maschi affetti sono comunemente nati da genitori sani
– la malattia viene ereditata dalla madre che è portatrice
sana (eterozigote) e può avere parenti maschi affetti
• le femmine portatrici sono fenotipicamente normali
(asintomatiche)
– in media, 1 su 4 figli è affetto
• in media il 50% dei maschi di una fratria è affetto
• NON vi è trasmissione da padre a figlio maschio
– ma un matrimonio di un maschio affetto con una
femmina portatrice può simulare una trasmissione da
maschio a maschio
Eredità X-Linked dominante (rara)
• generalmente le femmine sono affette il doppio delle
volte dei maschi
– certe malattie sono letali nel maschio emizigote
• le femmine sono spesso affette più lievemente e con
più variabilità dei maschi
– dovuto all’inattivazione del cromosoma X (o
Lyonizzazione)
• padri affetti possono avere solo figlie femmine affette
ma non figli maschi affetti
• in media il 50% di tutti i figli di una madre affetta
saranno affetti
Eredità Y-Linked (rara)
• solo gli individui maschi sono affetti
• trasmissione diretta da padre a figlio
– cromosoma Y
• i figli maschi affetti avranno sempre un padre affetto
– a meno che sia insorta una nuova mutazione
• per esempio nei geni che inducono la
differenziazione di un embrione in un maschio, che
esprimono fattori spermatogenetici, gli antigeni minori
dell’istocompatibilità (HY)
Età
Malattia
letale durante
la vita
prenatale
prima della
nascita
subito dopo la
nascita
durante il
primo anno
aberrazioni cromosomiche
alcune gravi
malformazioni
malformazioni congenite
aberrazioni cromosomiche
fenilchetonuria
fibrosi cistica
distrofia muscolare di
Duchenne
distrofia muscolare dei
cingoli
porfiria intermittente
acuta
glaucoma ereditario
diabete mellito (0-80 anni)
Corea di Huntington
(15-65 anni)
alla pubertà
dopo la
pubertà
età variabile
Età di
comparsa di
alcune
malattie
genetiche
• malattia
genetica
• malattia
congenita
Variabilità di trasmissione ed espressione genica
• Penetranza: frequenza (probabilità) che un genotipo esprima il fenotipo
(clinico)
– la penetranza incompleta di un carattere si manifesta in una proporzione
di figli affetti minore di quella attesa dalle proporzioni mendeliane
(comunemente il 50% e 25% nei casi di caratteri autosomici rispettivamente
dominanti e recessivi)
– molte malattie autosomiche dominanti sono a penetranza incompleta:
vengono all’osservazione come fenotipi che saltano una generazione
– si esprime come una percentuale o una frazione di uno
Esempio: la sindrome dell’X Fragile ha una penetranza del 80% (8 su 10
con il genotipo della malattia esprimono il fenotipo)
• Espressività: indicazione della natura e gravità del fenotipo a parità di
genotipo
– individui differenti, pur avendo lo stesso genotipo, possono essere affetti in
misura più o meno grave
Esempio: la sindrome di Marfan si manifesta con un ampio spettro di gravità
clinica
Variabilità di trasmissione ed espressione genica
• Pleiotropia: un gene si manifesta in una varietà di effetti fenotipici
– anomalie morfologiche, biochimiche, fisiologiche, o cliniche multiple
Esempio: la sindrome di Marfan, si manifesta con difetti a carico dello
scheletro, del cuore e degli occhi
• Eterogeneità genica: lo stesso fenotipo causato da mutazioni a geni
diversi
– mutazioni in geni che codificano per diverse unità o subunità di una
proteina, o per proteine che interagiscono con altre proteine, o che
agiscono a stadi diversi di un processo metabolico
Esempio della Osteogenesis Imperfecta (OI), La tripla elica del collagene
di tipo I è formata da 2 catene a1 (codificate sul cromosoma 17) and 1
catena a2 (codificata sul cromosoma 7). Mutazioni nei geni che
modificano la produzione o la struttura di queste catene danno luogo a
diversi tipi clinici di OI.
The Marfan syndrome and
related connective tissue
disorders affect at least 200,000
people in the United States.
Because connective tissue is the
glue and scaffolding of the
entire body, the disorder may
affect the bones and ligaments,
eyes, heart and blood vessels.
It is the effect on the aorta, the
largest blood vessel carrying
blood away from the heart, that
can be fatal.
With an early diagnosis, proper
treatment and a modified
lifestyle, most people with the
Marfan syndrome can hope to
live a normal lifespan.
http://www.marfan.org
Variabilità di trasmissione ed espressione genica
• Eterogeneità allelica: lo stesso fenotipo causato da
mutazioni diverse nello stesso gene
– comune perché molte malattie sono causate da mutazioni
che inducono una perdita di funzione (ogni mutazione che
impedisce la produzione o la funzione del prodotto genico)
Esempi: ipercolesterolemia famigliare, varie mutazioni a
livello del gene del recettore LDL provocano la perdita di
recettori funzionali con conseguente accumulo di colesterolo
b- talassemia, a produrre questo fenotipo sono molte
mutazioni diverse nel gene della b-globina
Variabilità di trasmissione ed espressione genica •
Anticipazione: il fenomeno per cui l’età di insorgenza di una
malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da
una generazione all’altra
Esempi: malattia di Huntington’s, distrofia muscolare
miotonica, sindrome da X fragile
(nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione
da ripetizione di triplette nucleotidiche)
• Imprinting: espressione del carattere genetico che è
diversa a seconda se sia stato trasmesso l’allele materno o
paterno
– determinato soprattutto da una diversa metilazione del
DNA nella linea germinale
Esempi: le sindromi di Prader-Willi e Angelman
Malattie associate ad espansioni
ripetute di trinucleotidi
Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono
con l’espressione del gene o della proteina codificata
Malattie del sistema muscolare e
del sistema nervoso periferico
Il fenomeno dell’anticipazione
Da una generazione all’altra l’età di insorgenza diminuisce e la
gravità della malattia aumenta
Espansione delle ripetizioni nella
distrofia miotonica (AD, 1/10.000)
Malattie del sistema nervoso
centrale
Compensazione di dose
TUTTI gli individui con
monosomie autosomiche
muoiono,
MA gli individui XO spesso
sopravvivono e possono essere
relativamente normali:
sono presenti fattori che
rendono molto diversi i
cromosomi autosomici da quelli
sessuali.
Un’altra differenza tra
cromosomi autosomici e
cromosomi sessuali:
Le trisomie autosomiche
sono letali, ma le aneuploidie
XXY, XYY, XXX, XXXX e
XXXXX possono non essere
letali.
Il numero di corpi di Barr varia con il
numero di cromosomi X
XX
Un corpo
di Barr
XXX
Due corpi
di Barr
Cariotipo
XY
XO
XX
XXX
XXXX
XXXXX
N.ro corpi di Barr
0
0
1
2
3
4
Nel 1961 Mary Lyon propose che nei
mammiferi, la dose di prodotti genici sia
stata resa identica nei maschi e nelle
femmine inattivando casualmente uno dei
due cromosomi X nelle femmine. Il
cromosoma X inattivo è il corpo di Barr.
Questo meccanismo di compensazione
genica è spesso chiamato l’ipotesi di Mary
Lyon.
Nelle femmine dei mammiferi, ai primi
stadi dello sviluppo embrionale, in
ciascuna cellula uno dei due cromosomi X
viene inattivato
Le cellule delle femmine dei mammiferi
costituiscono dei mosaici
Queste cellule esprimono solo i
geni del cromosoma X paterno.
Queste cellule esprimono solo i
geni del cromosoma X materno.
Certi caratteri ereditari concatenati al
cromosoma X si esprimono nelle
femmine come mosaicismi.
Esempio: displasia ectodermica
anidrosica
Sindrome dell’ X fragile
Sindrome dell’ X fragile
La malattia di Huntington
L’ imprinting genomico: sindrome di
Prader-Willi
L’ imprinting genomico:
sindrome di Angelman
L’ imprinting genomico: la
delezione del tratto 15q11-13
Variabilità di trasmissione ed espressione genica •
Patologie da geni contigui: microdelezioni che coinvolgono
molti geni contigui, combinando così i segni di due o più
malattie ereditarie monofattoriali
Esempi: WAGR (Wilms’ tumor, Aniridia, anomalie del tratto
Genitorurinario, Ritardo mentale, microdelezione in 11p)
CATCH22 (Cardiac defect, Abnormal facies, Thymic
hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, una delezione in
22q11, incidenza 1/5000, ~5% di tutti i difetti cardiaci
congeniti)
• Fenocopie: fenotipi simili a malattie genetiche ma causati
da fattori non genetici
Esempio: sordità causata da infezione di rosolia in utero
Variabilità di trasmissione ed espressione genica
• Mutazioni nuove o “de novo”: generalmente identificate nelle
malattie dominanti o recessive X-linked, molto raramente
producono malattie autosomiche recessive (entrambe le copie del
gene devono essere mutate)
– il rischio di ricorrenza è basso, ma leggermente superiore
all’incidenza della malattia nella popolazione a causa del mosaicismo della
linea germinale
Analisi di alberi genealogici (1)
Trasmissione verticale o orizzontale: criterio indicativo, ma non è una
regola assoluta
1. Trasmissione verticale, cioè generazioni successive con individui
affetti, trasmissione ereditaria potenzialmente DOMINANTE
2. Trasmissione orizzontale, cioè presenza di molti individui affetti all’
interno di una generazione, ma pochi nella generazione precedente
o successiva (salto di una generazione), trasmissione ereditaria
potenzialmente RECESSIVA
Analisi di alberi genealogici (2)
• Rapporto maschi affetti su femmine affette
– più maschi affetti nelle malattie recessive X-linked
– solo maschi affetti nelle malattie Y-linked
• Dall’individuo affetto si esamini l’albero verso le generazioni
precedenti e seguenti
– femmine non affette che trasmettono la malattia al 50% dei
maschi, sono probabili portatori: la trasmissione è
verosimilmente X-linked recessiva
– maschi affetti che trasmettono la malattia a tutte le figlie
femmine: la trasmissione è verosimilmente X-linked dominante
– maschi che trasmettono la malattia a tutti i figli maschi e non
alle figlie femmine: la trasmissione è verosimilmente Y-linked
Analisi di alberi genealogici:
eredità autosomica dominante
– se un genitore è affetto, in media il 50% dei figli sarà affetto
– se la penetranza del carattere è completa (100%), i figli di
genitori non affetti non sono a rischio di essere affetti
– se un individuo affetto non ha genitori affetti e la penetranza del
carattere è completa, l’individuo ha una nuova mutazione, i suoi
figli avranno un rischio del 50% di essere affetti se la mutazione è
nella linea germinale, ma i figli successivi avranno un basso
rischio di ricorrenza
– gli individui affetti sono generalmente eterozigoti, in quanto gli
omozigoti affetti sono molto più rari
Eredità autosomica dominante
Se un genitore è normale
(bb) e l’altro è affetto (Bb)
da una malattia autosomica
dominante,
il 50% dei figli sarà
eterozigote affetto (Bb), ed il
50% sarà omozigote
normale (bb).
Nelle malattie autosomiche dominanti, la lettera maiuscola indica il gene che dà
la malattia: un solo gene dannoso dà origine la fenotipo affetto
Qual è la probabilità di essere affetto un figlio di entrambi i genitori affetti da
una malattia autosomica dominante ed entrambi eterozigoti?
Eredità autosomica dominante
Se entrambi i genitori sono
affetti (Bb) da una malattia
autosomica dominante, allora il
75% dei figli sarà affetto (BB or
Bb), e il 25% sarà omozigote
normale (bb).
Nota: è raro che un individuo affetto da una malattia autosomica dominante sia
omozigote per il gene che dà la malattia.
Analisi di alberi genealogici:
malattia autosomica recessiva
– genitori e figli degli individui affetti sono portatori OBBLIGATI
– il rischio di essere un portatore si divide per 2 ad ogni generazione
(seguente e precedente quella del portatore accertato)
– la maggior parte degli omozigoti affetti sono figli di matrimoni tra due
individui portatori (eterozigoti) che generano figli:
1/4 affetti, 2/4 portatori, 1/4 omozigoti normali
– i fratelli non affetti hanno una probabilità di 2/3 di essere portatori
(1 omozigote normale + 2 portatori =3 non affetti)
– le nuove mutazioni sono rare
– se la malattia è rara, si può assumere che le persone al di fuori della
famiglia siano omozigoti normali, o si può usare la frequenza dei
portatori nella popolazione
Eredità autosomica recessiva
Se un genitore è normale (AA)
e l’altro è portatore (Aa), allora
il 50% in media dei figli sarà
omozigote normale (AA), e
l’altro 50% sarà portatore
eterozigote non affetto (Aa).
Non vi sono figli affetti.
Nel caso di malattie autosomiche recessive, le lettere minuscole
stanno ad indicare i geni che in omozigosi danno la malattia,
perché entrambi i geni devono essere mutati perché si osservi il
fenotipo patologico.
Qual è la probabilità di avere un figlio affetto se entrambi i genitori
sono portatori?
Eredità autosomica recessiva
Se entrambi i genitori sono
portatori sani (Aa), il 25% in
media dei figli sarà omozigote
normale (AA), il 50% sarà
eterozigote non affetto (Aa), e
il 25% sarà omozigote affetto
(aa).
Se un genitore è un portatore
sano (Aa) e l’altro è affetto
(aa), allora il 50% in media
dei figli sarà eterozigote non
affetto (Aa), e l’altro 50% sarà
omozigote affetto affected
(aa).
Probabilità di essere portatori di una
malattia autosomica recessiva
La probabilità di essere portatore (eterozigote) di una
malattia autosomica recessiva si deriva conoscendo che il
probando nella generazione IV è affetto dalla malattia. I
genitori nella generazione III ed i figli nella generazione V
sono portatori “obbligati” della malattia.
Analisi di alberi genealogici:
malattia autosomica recessiva
Qual è la probabilità di un figlio affetto se entrambi i genitori sono normali:
probabilità padre portatore x probabilità madre portatrice x 1/4 (probabilità che il
figlio sia affetto)
=_____
Se la frequenza dei portatori sani nella popolazione è il 2% (2/100 or 1/50)
La sorella affetta indica che i genitori sono portatori obbligati,
sicchè il fratello ha una probabilità di 2/3 di essere un portatore e la
sua partner ha la probabilità di essere portatrice pari a quella dei
portatori sani nella popolazione, il 2%. Il rischio di malattia per il
figlio ? È allora:
2/3 x 1/50 x 1/4 = 1/300
Analisi di alberi genealogici:
malattia autosomica recessiva
Qual è la probabilità di essere affetto per un figlio di genitore
affetto:
Probabilità che un genitore non affetto sia portatore x 1/2 =
Qual è la probabilità di essere affetto per un figlio di entrambi i
genitori affetti : 100%
Eccetto che nei casi di eterogeneità genetica, in cui il figlio può
essere un doppio eterozigote non affetto
Per esempio la sordità profonda è una
malattia autosomica ressiva. Un genitore
è sordo a causa del gene mutato a
(genotipo aa, BB), l’altro genitore è sordo
a causa del gene mutato b (genotipo AA,
bb). Qual è il genotipo del figlio e qual è
la sua probabilità di esser sordo?
Analisi di alberi genealogici:
eredità X-linked recessiva
Il gene che dà la malattia è trasmesso dal cromosoma X: dalle madri
passa ai figli maschi e alle figlie, e dai padri alle figlie ma non ai figli
maschi
– i maschi non affetti non hanno il gene che dà la malattia (non possono
essere portatori)
– la madre di un figlio maschio affetto è portatore obbligato, a meno che
il figlio abbia una nuova mutazione
– mutazioni nuove sono comune per molte malattie recessive X- linked
– tutte le figlie di un padre affetto ed il 50% delle figlie di na madre
portatrice, sono portatrici
– discendendo di generazione in generazione nell’albero genealogico
sulla linea femminile, il rischio di essere portatrice si dimezza ad ogni
generazione
Eredità X-linked recessiva
normale (XHY) x portatrice sana (XHXh)
50% femmine, normali
50% femmine, portatrici
50% maschi, normali
50% maschi, affetti
Qual è la probabilità di generare un figlio maschio affetto se il
padre è affetto?
Eredità X-linked dominante
affetti (XBY) x normali (XbXb)
100% femmine, affette
100% maschi, normali
normali (XbY) x affette (XbXB)
50% femmine, normali
50% femmine, affette
50% maschi, normali
50% maschi, affetti
Eredità Y-linked dominante
affetti (X Y) x normali (X X)
100% femmine, normali
100% maschi, affetti