Scuola Regionale di Formazione Specifica
in Medicina Generale
Mieloma multiplo/MGUS
Reggio Emilia, 6 novembre 2013
Barbara Gamberi
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonale
• Condizioni in cui una singola immunoglobulina
(Proteina M o Componente Monoclonale) e/o suoi
costituenti, catene leggere e pesanti, sono prodotti
in quantità abnorme da un clone discrasico di
derivazione B linfocitario e sono presenti nel siero
e/o nelle urine.
• In caso di più immunoglobuline monoclonali si
parlerà di GAMMAPATIE BICLONALI O
TRICLONALI.
• Viene rilevata dalla elettroforesi proteica con un
Picco M nella zona γ o, meno frequentemente nella
zona β.
Ematologia, Reggio Emilia
Calcemia
Renal insufficiency
Discrasie
Anaemia
Bone lesions
plasmacellulari
MGUS
SMM
CM
< 3 gr
PC
< 10%
> 3 gr
e/o
> 10%
CRAB
NO
NO
MM
presente
> 10%
SI’
Ematologia, Reggio Emilia
Epidemiologia descrittiva
1% di tutte le forme di neoplasia
2% delle morti per neoplasia
10-15% delle emopatie maligne
20-25% delle morti per emopatie maligne
3-4 casi ogni 100.000 abitanti/anno
Solo il 2% dei casi in pazienti < 40 anni
Ematologia, Reggio Emilia
Frequenza
MGUS/sd linfoproliferative
12
6
3
20
59
MGUS
MM
MW
Ly
AL
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma:
Fattori di rischio
Sesso
Etnia
Età
MGUS
Familiarità
Ematologia, Reggio Emilia
MM-Fattori di rischio
Sesso ed etnia
Variabilità internazionale ed
etnica del MM nella popolazione
maschile
Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007
Ematologia, Reggio Emilia
MM- Fattori di rischio
Sesso ed etnia
Variabilità internazionale ed
etnica del MM nella popolazione
femminile
Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007
Ematologia, Reggio Emilia
MM-Fattori di rischio
Sesso, etnia ed età
Incidenza di MM tra 1975-2003 in base ad età, sesso ed etnia negli USA
Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonale di
significato indetermianto:
MGUS
• 3,2% > 50 anni
• 5,3% > 70 anni
• 8,9% > 85 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS
RISCHIO DI PROGRESSIONE
1% / anno
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS e disordini linfoproliferativi
familiarità
/4458
/17505
Landgren, Blood 2009
Ematologia, Reggio Emilia
Fattori di rischio
Stile di vita
Obesità
Dieta
Su 37.083 donne in menopausa
•
•
•
BMI > 30
Ø vita > 92 cm
Ø fianco > 107
RR=1.50
RR=2
RR=1.8
Blair, Epidemiol 2005
Studio caso-controllo
•
•
•
BMI < 25
BMI <30
BMI > 30
OR=1
OR=1.49
OR=2
Pan SY, Am J Epidemiol 2004
Studio di coorte su uomini coreani:
•
BMI 25-29.9 vs BMI 18.5-22.9 RR ≈1
Oh SW, JCO 2005
• Rischio standard con assunzione di
carne, prodotti caseari e cereali
• Rischio relativo ↑(RR 2-3) con
assunzione di burro
• Rischio ↓con assunzione di vegetali
e pesce
Alexander, Int J Cancer 2007
Ematologia, Reggio Emilia
Fattori di rischio
Stimolazione antigenica cronica
• Immuno-stimolazione
–
–
–
–
–
–
Infezioni croniche
AR e disordini del connettivo
Allergie
Vaccinazioni
Bronchiti, colecistiti, diverticoliti, osteomieliti
TBC
• AIDS
• HCV
RR < 1
incidenza > 4-5 volte
SIR 2.54
Alexander, Int J Cancer 2007
Cheung, Oncologist 2005
Duberg, Hepatology 2005
Ematologia, Reggio Emilia
Fattori di rischio: conclusioni
Fattori di rischio accertati:
Età avanzata
Sesso maschile
Razza nera
Familiarità
MGUS
Fattori di rischio inconsistenti:
Lavoratori agricoli
Stimolazione Ag cronica
Solventi organici
Fattori di rischio possibili:
Obesità
Basso consumo di vegetali freschi
AIDS
HCV
Non sembrano fattori di rischio:
Fumo
Alcool
Pesticidi e radiazioni
Ematologia, Reggio Emilia
Elettroforesi
L’elettroforesi proteica è una tecnica che permette di
evidenziare l’omogeneità molecolare delle immunoglobuline
e di rilevare quindi la presenza di una Componente
Monoclonale.
E’ una tecnica che si occupa della separazione delle proteine
presenti nel siero; le proteine, grazie al fatto di possedere
una carica positiva o negativa sulla loro superficie, sotto
l’azione di un campo elettrico migreranno a seconda della
loro dimensione, struttura e carica elettrica
Questo permette di produrre un certo numero di bande nette
e distinte in ognuna delle quali migrano delle proteine
specifiche
Ematologia, Reggio Emilia
Immunoglobuline policlonali
Sono prodotte da differenti cloni plasmacellulari
(B linfocitari); il prodotto di ogni clone presenta
un differente idiotipo e un differente punto
isoelettrico per cui le singole Ig hanno diversa
mobilità elettroforetica producendo una diffusa
zona gamma
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatie policlonali
• In corso di processi infiammatori
• Reattive a epatopatie croniche,
connettiviti, infezioni croniche
Ematologia, Reggio Emilia
Immunoglobuline monoclonali
(Componente Monoclonale)
Sono prodotte da un singolo clone plasmacellulare
e sono caratterizzate per la maggior parte da
una singola catena pesante e una sola catena
leggera.
L’omogeneità
chimico
fisica
si
manifesta
all’elettroforesi con la comparsa di una banda
compatta che può presentare una mobilità
variabile dalla regione alfa1 alla regione gamma
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonale
Le gammapatie monoclonali insorgono per trasformazione e
moltiplicazione incontrollata di un clone cellulare B con
successiva eccessiva formazione di immunoglobuline complete
o loro frammenti (catene pesanti e/o leggere) di un solo
tipo e di una sola classe
Le
immunoglobuline
monoclonali
si
evidenziano
nell’elettroforesi del siero e/o dell’urina come un picco a
base ristretta ed omogeneo che è l’espressione della loro
omogeneità strutturale
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatie monoclonali
Forme “di accompagnamento”
•
•
•
•
Flogosi croniche
Sindromi mielo/linfoproliferative acute
HIV
Neoplasie epiteliali
Forme transitorie
• Post CHT e RT
• Post trapianto di cellule staminali
Ematologia, Reggio Emilia
Immunofissazione
Tecnica immunologica per la rivelazione
e la tipizzazione delle Componenti
Monoclonali nel siero o nell’urina
Ematologia, Reggio Emilia
Immunofissazione:
principio di funzionamento
1. Migrazione
2. Reazione Antigene anticorpo ⇒
Precipitazione dell’immunoglobulina monoclonale in
presenza degli antisieri diretti contro la sua catena
pesante
e quella leggera nel gel
3. Eliminazione delle proteine che non hanno reagito
4. Colorazione del gel
Conferma del sospetto di CM
Tipizzazione della CM
Ematologia, Reggio Emilia
ISOTIPO
%
IgG
70.3
IgA
6.33
IgM
11.3
Multiple
10.8
CL
1.3
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Ipogammaglobulinemia
• Non può essere sottovalutata ed è
consigliabile nei pazienti anziani procedere
alla ricerca della BJ (CM costituita da sole
catene leggere) nelle urine
• Il quadro di Ipogammaglobulinemia può
essere riconducibile a mieloma ed in
particolare a Mieloma Micromolecolare
Ematologia, Reggio Emilia
Dosaggio catene leggere
(FLC)
Ematologia, Reggio Emilia
Dosaggio catene leggere
(FLC)
• Bilancio tra produzione da parte di
PC e clearence renale
• Alta compensazione del rene
• Alterato κ/λ ratio in disordini
plasmacellulari (infezioni, patologie
reumatologiche in fase attiva)
• Eccesso di κ: κ/λ > 1,65
• Eccesso di λ: κ/λ < 0,26
Ematologia, Reggio Emilia
Utilizzo
Prognosi
• MGUS
• SMM
• MM
• Plasmacitoma
• Amiloidosi
Risposta
• Amiloidosi
• Mieloma micromolecolare
od oligosecernente
• RC stringente
Ematologia, Reggio Emilia
Sensibilità
• Elettroforesi:
• Immunofissazione:
• Catene leggere:
1000-2000 mg/l
150-500 mg/l
< 1 mg /dl
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS:definizione
• CM < 3 gr/dl
• PC < 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione 1% all’anno
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS
RISCHIO DI PROGRESSIONE
1% / anno
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS: progressione
• Non IgG
• CM > 1,5 g/dl
• rFLC < 0,26 o > 1,65
Fattori
di rischio
• Progressione a 20 anni:
nessun fattore: 5%
1 fattore:
21%
2 fattori:
37%
3 fattori:
58%
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
• Emocromo + F, elettroforesi
sierica, BJ, calcemia, creatininemia
dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a rischio intermedio
o alto
1-3 fattori di rischio
• Biopsia osteomidollare
• Emocromo + F, elettroforesi
sierica, calcemia, creatininemia ogni
6 mesi per un anno
• Poi controllo annuale
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico (SMM)
• CM > 3 gr/dl e/o PC > 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione: 10% all’anno nei primi 5 anni
3% all’anno dal 6°al 10°anno
1% all’anno dall’ 11°anno in poi
Ematologia, Reggio Emilia
Il mieloma asintomatico
Ematologia, Reggio Emilia
SMM: progressione
• PC >10%
• CM >3 g/dl
• rFLC <0,125 o >8
Fattori
di rischio
• Progressione a 10 anni:
1 fattore:
50%
2 fattori:
65%
3 fattori:
84%
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico
Biopsia osteomidollare e Rx scheletro;
RM se sintomatologia ossea
Controllo ogni 2-3 mesi per il primo
anno
Ogni 4-6 mesi per il 2° anno
Poi ogni 6-12 mesi
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma multiplo
• PC > 10%
• CM sierica o urinaria (eccetto per
non secernente)
• Danno d’organo Calcemia
Renal insufficiency
Anaemia
Bone lesions
Ematologia, Reggio Emilia
CRAB
• Calcemia > 11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina < 10 g/dl o riduzione >
2 g rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia,
fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
MM - LABORATORIO
Sangue periferico
•
•
•
•
anemia normocromica e normocitica
globuli rossi impilati (rouleaux)
leucopenia e piastrinopenia meno frequenti
linfociti plasmacitoidi e/o PC > 2000/mmc
leucemia plasmacellulare
Ematologia, Reggio Emilia
MM - CITOLOGIA
Ematologia, Reggio Emilia
MM - CITOLOGIA
Ematologia, Reggio Emilia
MM - CITOLOGIA
Ematologia, Reggio Emilia
multiplo
Mieloma multiplo: clinica
• Interessamento
scheletrico
• Insufficienza renale
• Insufficienza midollare
• Infezioni
• Sintomi neurologici
• Sindrome da
iperviscosità
• Amiloidosi
Ematologia, Reggio Emilia
MM – CLINICA
Produzione di
citochine
Massa
neoplastica
Componente M
Amiloidosi AL
Patologia scheletrica
(IL-6,IL 1b,
TNF a, TNF b)
Scompenso
mieloide
Morbilità infettiva
Ipercalcemia
Insufficienza renale
Manifestazioni neurologiche
Sindrome da iperviscosità
Ematologia, Reggio Emilia
Presentazione clinica
•
•
•
•
•
•
•
Dolore osseo
Astenia
Fratture patologiche
Calo ponderale
Parestesie
Febbre
Asintomatico
58%
32%
30%
24%
5%
1%
34%
Ematologia, Reggio Emilia
MM – SCHELETRO
• Osteoporosi, lisi, fratture
• Crolli vertebrali o masse extraossee:
compressione di midollo spinale, radici
nervose, nervi periferiche
• Rachide, coste, bacino, ossa lunghe, cranio
• Radiologia: lesioni rotonde, diametro
variabile, margini netti, ben definiti
• Schiacciamento, cuneizzazione, scomparsa
dei dischi intervertebrali
U.O.
Ematologia
– R.E.
Ematologia,
Reggio
Emilia
Diagnostica radiologica
Rx scheletro: tecnica di scelta alla
diagnosi; gabbia toracica, rachide,
omeri e femori, cranio, bacino
Bird, BJH 2011
Ematologia, Reggio Emilia
MM - RADIOLOGIA
Ematologia, Reggio Emilia
MM - RADIOLOGIA
Ematologia, Reggio Emilia
Diagnostica radiologica: TAC e RM
• lesioni litiche dubbie, soprattutto a
livello di coste, sterno, scapole
• RM urgente nel sospetto di
compressione midollare
• TAC o RM per masse
• Biopsie TAC guidate
Bird, BJH 2011
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
MM - RADIOLOGIA
Ematologia, Reggio Emilia
Diagnostica radiologica
• CT- PET: evidenze insufficienti
• MOC e scintigrafia ossea: NO
Bird, BJH 2011
Ematologia, Reggio Emilia
Rx scheletro
Zamagni, BJH 2012
Ematologia, Reggio Emilia
TAC
Zamagni, BJH 2012
Ematologia, Reggio Emilia
RM
Zamagni, BJH 2012
Ematologia, Reggio Emilia
CT-PET
Zamagni, BJH 2012
Ematologia, Reggio Emilia
MM – INSUFFICIENZA RENALE
• 20% alla diagnosi; 30% lungo il decorso
• Escrezione di catene leggere:
filtrazione glomerule
riassorbimento e precipitazione tubulare
danno diretto o mediato da enzimi lisosomiali
deposizione lungo la membrana basale
• Cofattori:
ipercalcemia
disidratazione
farmaci nefrotossici
infezioni
iperuricemia
• Rene da mieloma, Malattia da deposito di catene leggere,
Amiloidosi AL
Ematologia, Reggio Emilia
MM – INFEZIONI
• 7-15% più frequenti rispetto ai controlli
• Principale causa di morte
Soppressione immunità umorale
Immunodeficienza
Ridotta attivazione del complemento
Alterata funzione di granulociti e monociti
Neutropenia
Ematologia, Reggio Emilia
MM – IPERCALCEMIA
• 30-40%: diagnosi e decorso
• Patogenesi: aumentato riassorbimento
osseo, insufficienza renale
• Astenia, anoressia, poliuria, polidipsia,
nausea, vomito, disidratazione, confusione,
delirio, coma
Ematologia, Reggio Emilia
MM – MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
• Compressione ab estrinseco di midollo
spinale e radici nervose
• Crolli vertebrali
• Dolore radicolare, deficit motori-sensitivi,
paraplegia flaccida
• Polineuropatie periferiche sensitivomotorie: deposito di sostanza amiloide
• Ipercalcemia
Ematologia, Reggio Emilia
MM – IPERVISCOSITA’
• < 5-10 %
• Polimerizzazione IgA
• Disturbi visivi: alterazioni del fundus
(congestione e tortuosità venosa, emorragie
retiniche, papilledema)
• Disturbi neurologici
• Diatesi emorragica
• Insufficienza vascolare periferica
• Insufficienza cardiaca congestizia
Ematologia, Reggio Emilia
Stadiazione Durie e Salmon
Stadio I
Tutti i seguenti:
• Hb > 10 g/dl
• Calcemia < 10.5 mg/dl
• Rx scheletro: ndr o 1 lesione
• IgG < 5.0 g/dl
• IgA < 3.0 g/dl
• CM urinaria < 4 g/24 h
Stadio II
Criteri nè per I nè per III stadio
Durie, Cancer 1975;36:842
Stadio III Almeno uno dei
•
•
•
•
•
•
seguenti:
Hb < 8.5 g/dl
Calcemia >12 mg/dl
> 3 lesioni osteolitiche
IgG > 7.0 g/dl
IgA > 5.0 g/dl
CM urinaria > 12g/24 h
A. creatinina < 2 mg/dl
B. creatinina ≥ 2 mg/dl
Ematologia, Reggio Emilia
Limiti prognostici DSS
Stadiazione basata solo su parametri clinici e
laboratoristici correlati alla massa neoplastica
Non tiene conto dei parametri biologici di aggressività
della malattia (PLI, citogenetica, drug-resistence…)
Non tiene conto di fattori prognostici correlati
all’interazione ospite-tumore (IL6, PCR, LDH…)
Sistema più utilizzato per la stratificazione
prognostica in trials clinici di ricerca
Estrema eterogeneità dello stadio III (70% con MM)
Stadiazione basata solo con Rx convenzionale dello
scheletro
Ematologia, Reggio Emilia
Fattori prognostici
basati su elementi clinici e di laboratorio
Età
b2micro: massa
funzione
tumorale,
PC circolanti
Performance
renale, funzioni
immunitarie
Status
PCR
Albumina: stato nutrizionale,
Hb
β2 microglobulina
funzionalità epatica,
produzione di
PLT
sFLC
IL6 ed effetto sul
fegato,
Creatinina
proteinuria
Labeling index
Calcio
Plasmablasti
Albumina
Citogenetica
LDH
FISH
Tipo Ig
Espressione genica (GEP)
Infiltrato
midollare
Malattia ossea
EM
Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110-7
Ematologia, Reggio Emilia
MM – Prognosi - ISS
β2 micro
I (62 m)
< 3,5
II (45 m)
né I né III
III (29 m)
> 5,5
albumina
> 3,5
Ematologia, Reggio Emilia
ISS: pro e contro
Molto rapido
Di facile esecuzione
Facilmente riproducibile
Più oggettivo del DSS
Stratifica meglio i
pazienti “sintomatici”
Validato in molti studi
Non è utile per fare diagnosi
No ruolo in MGUS, SMM
Non utile per DD tra MM e
MGUS/SMM
Estrema eterogenetà dello
stadio III (IR, tumor burden)
Non offre una buona
valutazione della “massa di
malattia”
Non sempre utile per
stratificazione terapeutica
Ruolo nell’era dei nuovi
farmaci non ancora sempre
confermato
Kyle, Leukemia 2009;23:3-9
Ematologia, Reggio Emilia
Fattori prognostici
basati su elementi clinici e di laboratorio
Età
Citogenetica
PC circolanti
PerformanceFISH
Status
PCR (GEP)
Espressionegenica
Hb
β2 microglobulina
PLT
sFLC
Creatinina
Labeling index
Calcio
Plasmablasti
Albumina
Citogenetica
LDH
FISH
Tipo Ig
Espressione genica (GEP)
Infiltrato
midollare
Malattia ossea
EM
Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110-7
Ematologia, Reggio Emilia
2-3 anni
=SR
6-7 anni
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia sistemica
•
•
•
•
•
Farmaci: IMIDs, velcade
Giovani< 65 anni: trapianto autologo
Anziani > 65 anni: no trapianto
Protocolli approvati
Protocolli sperimentali
Ematologia, Reggio Emilia
Lenalidomide activity in myeloma and other
hematological malignancies
Heise et al., Expert Rev Anticancer Ther, 2010; 10: 1663
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
INIBIZIONE DEL PROTEOSOMA e NF-κ
κB
(Microenvironment)
te
r
o
b
ib
m
zo
X
(Microenvironment)
X
X
Adapted from Cancer Res. 2001; 61: 3071-3076
Ematologia, Reggio Emilia
Elotuzumab - a monoclonal antibody to CS1
A humanized monoclonal IgG1 targeting human
CS1 protein
• No cross-reactivity with non-human species,
including primates
CS1 exhibits a restricted expression profile
• Multiple myeloma and normal plasma cells
• NK, NKT, subset of CD8 T cells, activated
monocytes
• Not on normal stem cells or most other normal
tissues
The role of CS1 on plasma cells is not known
Ematologia, Reggio Emilia
Elotuzumab MoA: Antibodydependent NK Cell Mediated
Cytotoxicity (ADCC)
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia <65 anni
• Prima linea: Velcade Talidomide Dexa,
mobilizzazione di cellule staminali con
Endoxan, Melphalan + reinfusione di
cellule staminali, consolidamento con
VTD, (mantenimento???)
• Seconda linea: Revlimid dexa
• Poi: PAD, Bendamustina, EDX …..
Ematologia, Reggio Emilia
PFS VTD vs TD
VTD
TD
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia >65 anni
• Prima linea: Velcade Melphalan
Prednisone, Melphalan Prednisone
Talidomide
• Seconda linea: Revlimid dexa
• Poi: EDX ….
Ematologia, Reggio Emilia
OS VMP vs MP
Mateos, JCO 2010
Ematologia, Reggio Emilia
Eloquent 1
Ematologia, Reggio Emilia
Dal protidogramma
elettroforetico alla diagnosi
di gammapatia
• Esami di laboratorio
• Quadri clinici
• Quid faciam? all’esordio, nel followup, nelle complicanze, con i familiari
Ematologia, Reggio Emilia
Quando richiedere l’elettroforesi?
• Astenia, anemia
• Rachialgia, lesione litica, frattura
spontanea
• Ipercalcemia
• Insufficienza renale
• Infezioni ricorrenti
• Scompenso cardiaco congestizio,
diarrea, neuropatia periferica,
ipotensione ortostatica
Ematologia, Reggio Emilia
Esami di laboratorio all’esordio
•
•
•
•
•
•
•
emocromo + piastrine
VES, beta 2 microglobulina
protidemia totale + elettroforesi + dosaggio Ig
caratterizzazione della CM (immunofissazione sierica)
funzionalità renale + calcemia
proteinuria delle 24 ore, BJ, elettroforesi urinaria
catene leggere libere nel siero e urine
Ematologia, Reggio Emilia
Visita urgente
Qualunque CM associata a:
• Calcemia >11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina <10 g/dl o riduzione >2 g
rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia,
fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
Visita ordinaria
Solo se:
• Non IgG
• CM >1,5 g/dl
• rFLC <0,26 o >1,65
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
Non necessaria vis ematologica
• Emocromo + F, elettroforesi
sierica, BJ, calcemia, creatininemia
dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze nelle discrasie
plasmacellulari
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattia ossea
Insufficienza renale
Neutropenia e infezioni
Herpes zoster
Anemia
Trombosi
Neuropatia periferica
Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
TERAPIA ANTALGICA
•
•
•
•
•
Paracetamolo: 1 gr ogni 4-6 ore
Paracetamolo + codeina: 1 cpr x 3
Oxycodone: da 5 mg ogni 12 ore
Tramadolo: XX gtt x 3
Morfina: 10 mg al bisogno
Non utilizzare FANS !!!
(gastrolesivi e nefrotossici)
Ematologia, Reggio Emilia
Malattia ossea
•
•
•
•
•
RT (dopo mobilizzaizone se prevista)
Vertebroplastica
Zometa (osteonecrosi della mandibola)
Calcio
Vitamina D
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattia ossea
Insufficienza renale
Neutropenia e infezioni
Herpes zoster
Anemia
Trombosi
Neuropatia periferica
Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
Febbre
• Iniziare levoxacin 500 mg 1 cpr al
dì per 7 giorni
• Rx se persiste la febbre oltre 3
giorni
• Rocefin 1 gr al dì se addensamento
polmonare o neutropenia
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattia ossea
Insufficienza renale
Neutropenia e infezioni
Herpes zoster
Anemia
Trombosi
Neuropatia periferica
Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Definizione
Ognuno dei seguenti eventi ossei che
interessi la zona maxillo-faciale in
corso di terapia con bisfosfonati:
• Esposizione ossea
• Osteonecrosi
• Osteomielite
• Sequestro osseo
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Clinica
• Esposizione ossea
• Alitosi
• Gonfiore
• Dolore
• Febbre
• Fistola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Fattori di rischio
L’eziologia
è
multifattoriale
considerata,
al
momento,
• Fattori sistemici
Bifosfonati
• Fattori locali
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Fattori di rischio
locali
Avulsione dentaria
Traumatismo
protesico
Traumatismo
masticatorio
Iposcialia
Lesioni dentali
parodontali
Lesioni dentali
apicali
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Fattori di rischio sistemici
Radioterapia
Terapia con
corticosteroidi
Diabete
Chemioterapia
Immunosopressione
Vasculopatie
periferiche
Sindrome da
iperviscosità
Età
Stato
nutrizionale
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Incidenza
1% al
primo anno fino al 15% al 4° anno
di
trattamento
con Zometa vs. 0% e 5% al
4° anno
pamidronato
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e
prevenzione
• Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia
basale
• Bonifica dentaria e attesa della guarigione
• Verifica delle protesi
• Educazione : all’igiene orale, alla sorveglianza
del cavo orale,alla segnalazione precoce delle
lesioni e sintomi , evitare procedure
odontoiatriche non conservative.
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e
prevenzione
• Eccellente igiene orale ,con attenzione ai
tessuti molli, onde evitare traumi ed
infezioni
• Verifica delle protesi rimovibili.
• Evitare: estrazioni,impianti e chirurgia
elettiva sulla mandibola
• Preferire terapia odontoiatrica conservativa,
terapia canalare con o senza amputazione
della corona
• Controlli clinici periodici
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e
prevenzione
• Durata: due anni
• Sospensione del Difosfonato da 1 a 3
mesi prima di una procedura invasiva e
ripresa dopo la guarigione.
• Modificare il programma terapeutico in
relazione alla patologia e alla
situazione clinica
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Terapia conservativa
• Lavaggi con metronidazolo
(automedicazione ed ambulatoriale)
• Amoxicillina + eritomicina
• clindamicina
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Terapia chirurgica
• Conservativa: debridement
• Resettiva
Ematologia, Reggio Emilia
Screening familiari
NO!
Rischio aumentato nei parenti di
primo grado
Basso rischio nella popolazione
generale: 4-7/100.000
Ematologia, Reggio Emilia
OS From Time of Diagnosis in 6-yr Intervals
Based on Date of Diagnosis
1.0
1971–76
1977–82
0.8
1983–88
Survival
1989–94
1994–00
0.6
2001–06
0.4
0.2
0.0
0
20
40
Kumar SK et al. Blood. 2008; 111: 2516
60
80
Time
100
120
140
Ematologia, Reggio Emilia
•GRAZIE
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Dal protidogramma
elettroforetico alla diagnosi
di gammapatia
• Esami di laboratorio
• Quadri clinici: MGUS, SMM, MM
• Quin faciam?
Ematologia, Reggio Emilia
Frequenza
MGUS/sd linfoproliferative
12
6
3
20
59
MGUS
MM
MW
Ly
AL
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonale di
significato indetermianto:
MGUS
• 3,2% > 50 anni
• 5,3% > 70 anni
• 8,9% > 85 anni
Ematologia, Reggio Emilia
ISOTIPO
%
IgG
70.3
IgA
6.33
IgM
11.3
Multiple
10.8
CL
1.3
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS:definizione
• CM < 3 gr/dl
• PC < 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione 1% all’anno
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS
RISCHIO DI PROGRESSIONE
1% / anno
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS: progressione
• Non IgG
• CM > 1,5 g/dl
• rFLC < 0,26 o > 1,65
Fattori
di rischio
• Progressione a 20 anni:
nessun fattore: 5%
1 fattore:
21%
2 fattori:
37%
3 fattori:
58%
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
• Emocromo + F, elettroforesi
sierica, BJ, calcemia, creatininemia
dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a rischio intermedio
o alto
1-3 fattori di rischio
• Biopsia osteomidollare
• Emocromo + F, elettroforesi
sierica, calcemia, creatininemia ogni
6 mesi per un anno
• Poi controllo annuale
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico (SMM)
• CM > 3 gr/dl e/o PC > 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione: 10% all’anno nei primi 5 anni
3% all’anno dal 6°al 10°anno
1% all’anno dall’ 11°anno in poi
Ematologia, Reggio Emilia
Il mieloma asintomatico
Ematologia, Reggio Emilia
SMM: progressione
• PC >10%
• CM >3 g/dl
• rFLC <0,125 o >8
Fattori
di rischio
• Progressione a 10 anni:
1 fattore:
50%
2 fattori:
65%
3 fattori:
84%
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico
Biopsia osteomidollare e Rx scheletro;
RM se sintomatologia ossea
Controllo ogni 2-3 mesi per il primo
anno
Ogni 4-6 mesi per il 2° anno
Poi ogni 6-12 mesi
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma multiplo
• PC > 10%
• CM sierica o urinaria (eccetto per
non secernente)
• Danno d’organo Calcemia
Renal insufficiency
Anaemia
Bone lesions
Ematologia, Reggio Emilia
CRAB
• Calcemia > 11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina < 10 g/dl o riduzione >
2 g rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia,
fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
multiplo
Mieloma multiplo: clinica
• Interessamento
scheletrico
• Insufficienza renale
• Insufficienza midollare
• Infezioni
• Sintomi neurologici
• Sindrome da
iperviscosità
• Amiloidosi
Ematologia, Reggio Emilia
Presentazione clinica
•
•
•
•
•
•
•
Dolore osseo
Astenia
Fratture patologiche
Calo ponderale
Parestesie
Febbre
Asintomatico
58%
32%
30%
24%
5%
1%
34%
Ematologia, Reggio Emilia
Caratterizzazione molecolare
• Non permette la DD tra MGUS,
SMM e MM
• p53 del,del 18p, mutazioni N-RAS
e K-RAS, del 1p
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia <65 anni
• Prima linea: Velcade Talidomide Dexa,
mobilizzazione di cellule staminali con
Endoxan, Melphalan + reinfusione di
cellule staminali, consolidamento con
VTD, (mantenimento???)
• Seconda linea: Revlimid dexa
• Poi: PAD, Bendamustina, EDX …..
Ematologia, Reggio Emilia
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia >65 anni
• Prima linea: lenalidomide + dexa vs
lenalidomide + dexa + elotuzumab;
oppure velcade, melphalan, prednisone o
telidomide, melphalan, prednisone (VMP
o MPT)
• Seconda linea: Revlimid dexa o Velcade
• Poi: EDX ….
Ematologia, Reggio Emilia
Dal protidogramma
elettroforetico alla diagnosi
di gammapatia
• Esami di laboratorio
• Quadri clinici
• Quid faciam? all’esordio, nel followup, nelle complicanze, con i familiari
Ematologia, Reggio Emilia
Quando richiedere l’elettroforesi?
• Astenia, anemia
• Rachialgia, lesione litica, frattura
spontanea
• Ipercalcemia
• Insufficienza renale
• Infezioni ricorrenti
• Scompenso cardiaco congestizio,
diarrea, neuropatia periferica,
ipotensione ortostatica
Ematologia, Reggio Emilia
Esami di laboratorio all’esordio
•
•
•
•
•
•
•
emocromo + piastrine
VES, beta 2 microglobulina
protidemia totale + elettroforesi + dosaggio Ig
caratterizzazione della CM (immunofissazione sierica)
funzionalità renale + calcemia
proteinuria delle 24 ore, BJ, elettroforesi urinaria
catene leggere libere nel siero e urine
Ematologia, Reggio Emilia
Visita urgente
Qualunque CM associata a:
• Calcemia >11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina <10 g/dl o riduzione >2 g
rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia,
fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
Visita ordinaria
Solo se:
• Non IgG
• CM >1,5 g/dl
• rFLC <0,26 o >1,65
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
Non necessaria vis ematologica
• Emocromo + F, elettroforesi
sierica, BJ, calcemia, creatininemia
dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze nelle discrasie
plasmacellulari
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattia ossea
Insufficienza renale
Neutropenia e infezioni
Herpes zoster
Anemia
Trombosi
Neuropatia periferica
Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
TERAPIA ANTALGICA
•
•
•
•
•
Paracetamolo: 1 gr ogni 4-6 ore
Paracetamolo + codeina: 1 cpr x 3
Oxycodone: da 5 mg ogni 12 ore
Tramadolo: XX gtt x 3
Morfina: 10 mg al bisogno
Non utilizzare FANS !!!
(gastrolesivi e nefrotossici)
Ematologia, Reggio Emilia
Malattia ossea
•
•
•
•
•
RT (dopo mobilizzaizone se prevista)
Vertebroplastica
Zometa (osteonecrosi della mandibola)
Calcio
Vitamina D
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattia ossea
Insufficienza renale
Neutropenia e infezioni
Herpes zoster
Anemia
Trombosi
Neuropatia periferica
Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
Febbre
• Iniziare levoxacin 500 mg 1 cpr al
dì per 7 giorni
• Rx se persiste la febbre oltre 3
giorni
• Rocefin 1 gr al dì se addensamento
polmonare o neutropenia
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattia ossea
Insufficienza renale
Neutropenia e infezioni
Herpes zoster
Anemia
Trombosi
Neuropatia periferica
Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Definizione
Ognuno dei seguenti eventi ossei che
interessi la zona maxillo-faciale in
corso di terapia con bisfosfonati:
• Esposizione ossea
• Osteonecrosi
• Osteomielite
• Sequestro osseo
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Clinica
• Esposizione ossea
• Alitosi
• Gonfiore
• Dolore
• Febbre
• Fistola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Fattori di rischio
L’eziologia
è
multifattoriale
considerata,
al
momento,
• Fattori sistemici
Bifosfonati
• Fattori locali
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Fattori di rischio
locali
Avulsione dentaria
Traumatismo
protesico
Traumatismo
masticatorio
Iposcialia
Lesioni dentali
parodontali
Lesioni dentali
apicali
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Fattori di rischio sistemici
Radioterapia
Terapia con
corticosteroidi
Diabete
Chemioterapia
Immunosopressione
Vasculopatie
periferiche
Sindrome da
iperviscosità
Età
Stato
nutrizionale
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Incidenza
1% al
primo anno fino al 15% al 4° anno
di
trattamento
con Zometa vs. 0% e 5% al
4° anno
pamidronato
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ONJ- Screening e
prevenzione
• Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia
basale
• Bonifica dentaria e attesa della guarigione
• Verifica delle protesi
• Educazione : all’igiene orale, alla sorveglianza
del cavo orale,alla segnalazione precoce delle
lesioni e sintomi , evitare procedure
odontoiatriche non conservative.
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e
prevenzione
• Eccellente igiene orale ,con attenzione ai
tessuti molli, onde evitare traumi ed
infezioni
• Verifica delle protesi rimovibili.
• Evitare: estrazioni,impianti e chirurgia
elettiva sulla mandibola
• Preferire terapia odontoiatrica conservativa,
terapia canalare con o senza amputazione
della corona
• Controlli clinici periodici
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e
prevenzione
• Durata: due anni
• Sospensione del Difosfonato da 1 a 3
mesi prima di una procedura invasiva e
ripresa dopo la guarigione.
• Modificare il programma terapeutico in
relazione alla patologia e alla
situazione clinica
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Terapia conservativa
• Lavaggi con metronidazolo
(automedicazione ed ambulatoriale)
• Amoxicillina + eritomicina
• clindamicina
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Terapia chirurgica
• Conservativa: debridement
• Resettiva
Ematologia, Reggio Emilia
Screening familiari
NO!
Rischio aumentato nei parenti di
primo grado
Basso rischio nella popolazione
generale: 4-7/100.000
Ematologia, Reggio Emilia