LO SVILUPPO DEL POLMONE NEL LATE PRETERM
Maurizio Gente
LATE PRETERM: MATURAZIONE E SVILUPPO POLMONARE
 aumento del volume polmonare e superficie di scambio




rimodellamento della rete capillare
formazione dei setti secondari
incremento degli alveoli
maturazione delle cellule di tipo II e I
20-50 milioni di alveoli alla nascita
Burri PH. Structural aspects of postnatal lung development-alveolar formation and growth. Biol Neonate. 2006;89(4):313-22.
fase alveolare termina a 2-3 anni
incremento fino all’adolescenza
Polmone adulto: alveoli 300-800 milioni ~ 170 alveoli mm3
Ochs M, Nyengaard JR,et al. The number of alveoli in the human lung. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Jan 1;169(1):120-4
LATE PRETERM E MATURAZIONE E SVILUPPO POLMONARE
FATTORI FETALI
riduzione di fluido vs EG
ormoni cortico-surrenalici, PGE2, ANH
Liquido amniotico
distensione polmonare
maturazione cellule di tipo I
Kitterman JA, et al. Pre and postnatal lung development, maturation and plasticity. Effects of oligohydramnious on
lung growth and maturation in fetal rat. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 282(3):L431-9.
Movimenti respiratori fetali
↑ uso di farmaci materni (caffeina o teofillina), stati di acidosi e iperglicemia
↓ fumo, alcool, sostanze d’abuso, infezioni intrauterine
Fattori ormonali
ormone tiroideo
Ipofisari e surrenalici
Kotecha S. Lung growth: implications for the newborn infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000 Jan;82(1):F69-74.
MATURAZIONE POLMONARE: FATTORI TRASCRIZIONALI E DI CRESCITA
Fibroblast growth factor (FGF)
Sonic hedgehog (Shh)
suddivisione delle vie aeree
maturazione delle cellule tipo II
proteina C del surfattante
Transforming growth factor (TGFβ)
riduce
proliferazione cellulare e processo di suddivisione
promuove formazione di matrice polmonare
riparazione polmonare
[↓] infiammazione polmonare
[↑] fibrosi
Vascular Endothelial growth factor (VEGF)
vasculogenesi, angiogenesi
maturazione cellule tipo II
biodisponibilità di NO
Warburton D, et al. Growth factor signaling in lung morphogenetic centers: automaticity, stereotypy and symmetry. Respir Res. 2003;4:5.
MATURAZIONE POLMONARE: INTERAZIONE ALVEOLO CAPILLARE
Hislop AA. Airway and blood vessel interaction during lung development.
J Anat. 2002 Oct;201(4):325-34.
vie aeree fungono da modello per
lo sviluppo polmonare dei vasi
sanguigni
Vasculogenesi intorno alle
ramificazione vie respiratorie
la rete capillare successivamente
influenza la formazione alveolare
MATURAZIONE POLMONARE: INTERAZIONE ALVEOLO CAPILLARE
fase sacculare
migrazione dei capillari alla base dell'epitelio
interazioni con l'epitelio sottile
maturazione dei pneumocitidi tipo I e II
Stretching dei polmoni fetali
maturazione alveolare
[↑] VEGF mRNA nelle ASM
motilità delle cellule endoteliali
aumento del numero di capillari
TB bronchiolo terminale,
sac sacculi,
Δ capillari,
AD dotto alveolare,
a alveoli
fase alveolare
Pneumonociti tipo II producono mRNA per VEGF
[↑] VEGF e del suo recettore Flk 1
[↓] VEGF:
alveolarizzazione ritardata
rete capillare ridotta
Hislop AA. Airway and blood vessel interaction during lung development. J Anat. 2002 Oct;201(4):325-34.
MATURAZIONE POLMONARE: INTERAZIONE ALVEOLO CAPILLARE
interazioni dei fattori di controllo del VEGF
•
•
•
•
•
•
•
•
•
HIF (hypoxia-inducible factor)
Cytokines, endotoxin, estrogen
HHV (human herpersvirus)
GPCR (G protein-controlled receptor)
PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)
V-RSC (viral-RSC)
C-Myc (oncogene)
LIF (leukemya inibitory factor)
STAT-3 (signal transducer and activator of transcription-3)
Voelkel NF, et al. Vascular endothelial growth factor in the lung.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2006 Feb;290(2):L209-21.
SVILUPPO E MATURAZIONE POLMONARE: VEGF
•
fattore di crescita delle cellule endoteliali
•
prodotto da differenti cellule polmonari
•
fattore di riparazione
•
VEGF-2 tirosina chinasi NO-sintetasi
•
attivazione delle PGI2
Funzionalmente correlato nelle patologie polmonari acute e croniche
RDS, IPPN, CLD, enfisema, asma, tumore
Voelkel NF, et al. Vascular endothelial growth factor in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2006 Feb;290(2):L209-21.
SVILUPPO E MATURAZIONE POLMONARE: FATTORI DI TRASCRIZIONE
Maeda Y, et al. Transcriptional control of lung morphogenesis. Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):219-44.
DISTRIBUZIONE DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE
NELLE CELLULE EPITELIALI RESPIRATORIE
•
GFI-1, HES, MASH e RB
influenzano la differenziazione e la crescita delle cellule neuroendocrine
•
TTF-1, FOXA1 / 2, C EBPα, NF-1, ERM, e GATA-6. TTF-1, gruppo SOX , p63, FOXJ1, SPDEF
variano in concentrazione lungo le vie aeree
differenziazione/ espressione genica delle linee cellulari di tipo II
SVILUPPO E MATURAZIONE POLMONARE: FATTORI DI TRASCRIZIONE
Maeda Y, et al. Transcriptional control of lung morphogenesis. Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):219-44.
TTF-1, Foxa2, NFATC3, e C/EBPα
•
•
•
•
maturazione e sviluppo polmonare perinatale e adattamento postnatale
differenziazione del mesenchima
alveolarizzazione
assottigliamento delle cellule tipo I e processo maturativo nel tipo II
influenzano l’espressione dei geni che regolano
•
•
•
sintesi di surfattante
equilibrio idro-elettrolitico
sistema immunitario
LATE PRETERM: MATURAZIONE POLMONARE E SVILUPPO DIAFRAMMATICO
Song Y, Pillow JJ. Developmental regulation of molecular signalling in fetal and neonatal
diaphragm protein metabolism. Exp Biol Med (Maywood). 2013 Aug 1;238(8):913-22.
IGF-1, TNF-α e miostatina svolgono un ruolo attivo nella formazione del diaframma a termine
[↓] in utero con trascrizioni incrementate dopo la nascita
rapida attivazione di FOXO1 e NF-κB a 24 h di vita
Diaphragm reactive oxygen species (ROS) aumenta oltre 29 volte a 24 h
La cascata del metabolismo del ROS indotta da FOXO and NF-κB rappresenta un evento
importante nella regolazione del respiro spontaneo dei LP
MATURAZIONE POLMONARE: MALFORMAZIONI E PATOLOGIE ASSOCIATE CON ANOMALIE DI SVILUPPO
L’evento nascita nel LP determina, come nel
pretermine con new BPD, un’alterazione dello
sviluppo polmonare
fisiopatologia è mediata da fattori ormonali,
trascrizionali e di crescita
principali patologie respiratorie:
RDS, TTN, polmonite, insufficienza respiratoria
Joshi S, Kotecha S. Lung growth and development.
Early Hum Dev.2007 Dec;83(12):789-94.
LATE PRETERM: MATURAZIONE E SVILUPPO POLMONARE
incremento delle nascite di neonati LP pari a 5-8%
EURO-PERISTAT project. European Perinatal Health Report; 2008
•
•
•
•
aumento dell’età media della donna in gravidanza
ricorso alla riproduzione assistita
gravidanze multiple
induzione al parto e ricorso al taglio cesareo
Mally PV, Bailey S, et al. Clinical issues in the management of late preterm infants.
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2010 Oct;40(9):218-33.
Incremento del tasso di sopravvivenza nei LP
 utilizzo di steroidi prenatali
 razionale somministrazione del surfattante
 miglioramento delle strategie ventilatorie e invasive
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Berthelot-Ricou A, et al. Respiratory distress syndrome after elective caesarean section in near
term infants: a 5-year cohort study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jan;26(2):176-82.
INCIDENZA DI RDS NEI LP E FT NATI TRAMITE TC ELETTIVO
EG
34
35
36
37
Rischio
50,9%
52,5%
21,5%
15,9%
UTIN
30,2%
25%
9,4%
6,3%
LP con RDS lieve evolve nel 30,9% in una forma grave
LP ad alto rischio di RDS e ricovero in UTIN
LATE PRETERM: INTERAZIONI ORMONALI ed OUTCOME
Atasay B, et al. The association between cord hormones and transient tachypnea of
newborn in late preterm and term neonates who were delivered by cesarean section.
J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):877-80.
Modulazione ormonale sul fluido polmonare fetale
adattamento postnatale attraverso i canali del sodio
↓ livelli di ACTH, cortisolo e fT3 e ↑ di adrenalina nei neonati con TTN (p <0,05)
Behme RM, et al. Thyroid function in late preterm infants in relation to mode of delivery
and respiratory support. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014 May 1;27(5-6):425-30.
Non differenze di [T4]
 nati da TC o vaginale
 con/senza richiesta di supporto respiratorio (p = 0,09)
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
•
rischio di morbilità cinque volte superiore (RR: 4.8 [95% CI: 4,6-5,1])
•
riduzione della morbilità relativa di circa due volte ogni settimana fino alla 38°
•
LP vs FT 7 volte più alta la probabilità di morbilità neonatale, 20 volte vs 40w
Colin AA, McEvoy C, Castile RG. Respiratory morbidity and lung function in preterm infants of
32 to 36 weeks' gestational age. Pediatrics. 2010 Jul;126(1):115-28.
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
34
35
36
39
1,1
1,5
0,5
0.2
tassi di mortalità neonatale ‰ nati vivi a differenti EG (P <.001)
McIntire DD, Leveno KJ. Neonatal mortality and morbidity rate in late preterm births compared with births at term.
Obstet Gynecol 2008: 111(1);35-41.
rischio di morte in rapporto inverso ad EG
aumento della morbilità prima della dimissione
Pulver LS, et al. Weight for gestational age affects the mortality of late preterm infants. Pediatrics 2009;123(6)
↑ tassi di riammissione in ospedale nei primi mesi
rischio 4 e 3,5 superiore rispettivamente di ≥1 e ≥2 patologie associate
LP dimessi precocemente (<2 notti di degenza) sono a maggior rischio complessivo di riospedalizzazione
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
FRC STABILE E MANTENIMENTO DEGLI SCAMBI ENTRO I PRIMI 2 ANNI DI VITA
•
progressiva riduzione della compliance della parete toracica per sviluppo alveolare e dell’interstizio
•
CFR in equilibrio tra le forze opposte della parete toracica e del polmone
•
ridotta CFR compensata dall’impiego di sistemi di adattamento
•
attività dei muscoli inspiratori nella fase espiratoria modulando il flusso espiratorio
•
graduale passaggio da CFR attivamente mantenuta vs meccanicamente determinata
Colin AA, McEvoy C, Castile RG. Respiratory morbidity and lung function in preterm
infants of 32 to 36 weeks' gestational age. Pediatrics. 2010 Jul;126(1):115-28.
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
AIRWAY TETHERING
meccanismo aggiuntivo protegge la pervietà delle vie aeree e una adeguata CFR
mediato da componenti elastiche delle pareti alveolari che circondano i bronchi
esercita una trazione circonferenziale sulle vie respiratorie intraparenchimali
rete elastica complessa che trasmette tensione dalla superficie pleurica ai singoli bronchi
la tensione aumenta durante l'inspirazione con conseguente aumento del calibro delle vie aeree
la sezione trasversale delle vie aeree direttamente proporzionale al volume polmonare
anatomicamente e funzionalmente in fase di sviluppo nei LP
 diminuita stabilità delle vie aeree
 aumento della resistenza delle vie aeree
 tendenza al collasso nelle unità alveolari
Colin AA, McEvoy C, Castile RG. Respiratory morbidity and lung function in preterm infants
of 32 to 36 weeks' gestational age. Pediatrics. 2010 Jul;126(1):115-28.
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE:
MODIFICHE DEL VOLUME POLMONARE NEL TERZO TRIMESTRE
cambiamenti di volume riducono la vulnerabilità causata da una CFR ridotta e instabile
sviluppo e maturazione della rete alveolare migliorano l’elastanza parenchimale
•
il volume polmonare a 30w di EG è il 34% del volume polmonare alla nascita, a 34 w il 47%
•
spessore delle pareti dello spazio aereo in micron a differenti EG
•
30w
34w
40w
28 μm
23
17
incremento della superficie delle vie aeree
 da 1,0 a 2,0 m2 a 30 e 32w di EG
 a 3,0 a 4,0 m2 nel FT
Langston C, et al. Human lung growth in late gestation and in the neonate.
Am Rev Respir Dis. 1984 Apr;129(4):607-13.
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Sviluppo fetale in ambiente ipossico fisiologico per organogenesi polmonare e sviluppo vascolare
FiO2 del 2% -3% a EG 10-12w, che sale all'8% -10% negli stadi successivi
differenziazione ossigeno regolata
effetti negativi nei pretermine con/senza patologie associate
FVC normale e ridotto flusso (FEF 75) a 4 e 16 mesi (P < .05)
Friedrich L, et al. Growth rate of lung function in healthy preterm infants.
Am J Respir Crit Care Med. 2007 Dec 15;176(12):1269-73.
LATE PRETERM: MATURAZIONE POLMONARE E PROFILASSI STEROIDEA PRENATALE
Porto AM, et al.Effectiveness of antenatal corticosteroids in reducing respiratory disorders in late preterm
infants: randomised clinical trial. BMJ 2011;342:d1696.
 accelera la sviluppo del polmone e dei componenti del surfattante nei neonati con EG ≤ 34w
 LP maggiore incidenza di patologie respiratorie sp TTN
 > 34° settimana non riduce il rischio di disturbi respiratori nei LP
LATE PRETERM: MATURAZIONE POLMONARE E PROFILASSI STEROIDEA PRENATALE
Gázquez Serrano IM, et al. Antenatal corticosteroid therapy and late preterm infant morbidity and mortality.
An Pediatr (Barc). 2014 Mar 1. pii: S1695-4033.
Maggior incidenza di ricovero in UTIN e assistenza respiratoria nei LPi non profilassati
riduzione dei costi e delle morbilità precoci per profilassi steroidea prenatale > 34w EG
Bastek JA et al. Antenatal corticosteroids for late-preterm infants: a decision-analytic and economic analysis. ISRN
Obstet Gynecol. 2012;2012:491595. doi: 10.5402/2012/491595.
LATE PRETERM: MATURAZIONE POLMONARE E PATOLOGIA MATERNA
Fung GP et al. Does gestational diabetes mellitus affect
respiratory outcome in late-preterm infants?
Early Hum Dev. 2014 Sep;90(9):527-30.
LPi vs FT nati da madri con GDM
TTN (aOR=1.5, 95% C.I.1.0-2.4 p=0.02)
Air leak (p=0.012)
Necessità di supporto ventilatorio
CPAP (aOR=2.37, 95% C.I. 1.05-4.89)
MV (aOR=4.02 95% C.I. 1.57-10.32))
Ricovero in NICU durata della degenza (aOR 1.83, 95% C.I. 1.05-3.87)
Femitha P, Bhat BV. Early neonatal outcome in late preterms. Indian J Pediatr. 2012 Aug;79(8):1019-24.
Distress respiratorio in LPi vs FT nati da madri con patologia
ipertensione (OR 2.69 95% CI: 1.55, 4.68)
infezioni (OR 2.08, 95% CI: 1.6, 2.71)
LATE PRETERM: MATURAZIONE E SVILUPPO POLMONARE
Ishak N, et al. Does lung development differ in male and female fetuses?
Exp Lung Res. 2014 Feb;40(1):30-9. doi: 10.3109/01902148.2013.858197.
Neonati pretermine di sesso maschile presentano una maggiore morbilità e mortalità per
insufficienza respiratoria probabilmente legata a differenze nell’architettura polmonare?
Non variazioni significative
•
•
•
•
aspetti strutturali macro e microscopici
concentrazione di collagene, elastina
geni per l’espressione di proteine del surfattante e tropoelastina
composizione e proporzione di fosfolipidi nel liquido tracheale
Unica variazione nel Fosfatidilinisitolo 38:5 M:F
L’insufficienza respiratoria potrebbe riguardare un fisiologico adattamento
del respiro dopo la nascita nei neonati di sesso maschile
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Consortium on Safe Labor, Hibbard JU, Wilkins I, et al. Respiratory morbidity in late preterm births.
JAMA. 2010 Jul 28;304(4):419-25.



RDS, TTN, polmonite, insufficienza respiratoria
surfattante suppletivo
supporto del ventilatore standard ed oscillatorio
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Consortium on Safe Labor, Hibbard JU, Wilkins I, et al. Respiratory morbidity in late preterm births.
JAMA. 2010 Jul 28;304(4):419-25.
LATE PRETERM: SVILUPPO POLMONARE E STATO SOCIOECONOMICO
Ruth CA, et al. The influence of gestational age and socioeconomic status on neonatal outcomes in late preterm
and early term gestation: a population based study‘. BMC Pregnancy Childbirth. 2012 Jun 29;12:62.
incidenza rapporto inverso con EG
morbilità nella prematurità incrementate dallo stato SES
SES variabile indipendente con OR non significativa solo per il gruppo con RDS
Favorire interventi di sanità pubblica
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
McEvoy C, et al. Respiratory function in healthy late preterm infants delivered at 33-36 weeks of gestation.
J Pediatr. 2013 Mar;162(3):464-9.
compliance polmonare (Crs) e time to
peak tidal expiratory flow to
expiratory time (TPTEF: TE). Functional
residual capacity (FRC), respiratory
resistance (Rrs)
* Mean±SD
**adjusted SES, familiarità per asma,
età corretta e z score per lunghezza
 Non differenza significativa nella frequenza respiratoria e capacità funzionale residua
 volume corrente più elevato 7,3 mL/kg vs 6,0 mL/kg nei neonati a termine
 volume corrente totale superiore a 26.8 mL vs 22.1 mL (p <0,05)
 TPTEF : TE significativamente inferiore rispetto ai neonati a termine
 aumento della resistenza delle vie respiratorie totale vs FT (p <0,01)
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Latzin P. et al. Lung volume, breathing pattern and ventilation inhomogeneity in
preterm and term infants. PLoS One. 2009;4(2):e4635.
Variazioni della CFR nei prematuri senza BPD (23,4
ml/kg) vs neonati a termine (22,6 ml/kg)
RR più elevate
bassi rapporti di TPTEF/TE nel pretermine vs termine
nessuna differenza per la ventilazione disomogenea
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane Database
Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD000399.
Il trattamento con iNO in LPi e FTi con insufficienza respiratoria ipossica migliora l'ossigenazione ,
riduce i tassi di mortalità, la necessità di ECMO, esiti dello sviluppo neurologico a lungo termine?
•
•
•
•
•
•
•
•
iNO migliora l’ipossiemia (50% dei casi)
riduce l'incidenza dell'endpoint combinato di ECMO/morte
mortalità totale non risulta ridotta
l‘OI diminuisce di una media ponderata di 15,1 entro 30 a 60 minuti dall'inizio della terapia
la PaO2 aumenta ad una media di 53 mmHg
PPHN non sembra influenzare il risultato
l'esito nella CDH non migliora
l'incidenza della disabilità, sordità infantile e punteggi di sviluppo simili tra trattati/controlli
Evidenze per utilizzare iNO a 20 ppm in LPi e FTi con insufficienza respiratoria ipossica
LATE PRETERM: associazione sul trattamento con surfattante e ossido nitrico per via inalatoria
(iNO) e insufficienza respiratoria ipossica
Konduri GG et al. Impact of early surfactant and inhaled nitric oxide therapies on outcomes in term/late
preterm neonates with moderate hypoxic respiratory failure. J Perinatol.2013 Dec;33(12):944-9.
Surfattante e iNO nel trattamento di RDS, SAM, polmonite/sepsi
iNO riduce la progressione di
insufficienza respiratoria (P = 0,002)
outcome composito di OI> 30 o ECMO/morte (p = 0.02).
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Duong HH, et al. Pneumothorax in neonates: Trends, predictors and outcomes.
J Neonatal Perinatal Med. 2014;7(1):29-38.
TASSI, TENDENZE, FATTORI DI RISCHIO PREDITTIVI E ESITI ASSOCIATI A PNX NEI NEONATI
Fattori di rischio per pneumotorace
punteggio SNAP II> 20, somministrazione di surfattante e RDS
 early preterm: corionamnionite
 LP: peso alla nascita, sesso maschile, PROM> 24h,outborn
 FT: sesso maschile, outborn, SAM
EG
<32
32-36
≥ 37
neonati
24%
39%
37%
Tasso PNX
4%
2,6%
6,7%
early preterm: PNX associato con ↑ mortalità, BPD, HIV grave, ↑ durata della degenza in NICU
Il tasso complessivo di PNX risulta bimodale ma più elevato nei LP E FT
LATE PRETERM: OUTCOME E PATOLOGIA INFETTIVA
Friedrich L, et al. Growth rate of lung function in healthy preterm infants. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Dec 15;176(12):1269-73.
sviluppo polmonare alterato nei LP
– predispone a infezioni da VRS
– aumenta significativamente il rischio di esiti gravi nei ricoverati in ospedale per VRS
– aumento conseguente delle risorse di assistenza sanitaria
Welliver TP, et al. Severe human lower respiratory tract illness causaused by erspiratory syncytial virus and
influenza virus is characterized by the absence of pulmonary cytotoxic lymphocyte responses. J Infect Dis 2007;
195:1126-1136
 la patogenesi delle infezioni virali è dovuto a ridotta risposta citotossica dei linfociti T
 la clearance del virus dipende da ridotte risposte immunitarie mediata da macrofagi e neutrofili
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE
modello prognostico per infezioni da VRS
Indicatori per aumentato rischio di ospedalizzazione da VRS
interventi preventivi mirati
 atopia familiare
 periodo di nascita
 allattamento al seno
 fratelli o asilo nido
(OR 1,9, ic 95%, 1,1-3,2)
(OR 2,6; 1,6-4,2)
(OR 1.7 ; 1,0-2,7)
(OR 4,7; 1,7-13,1)
Blanken MO, et al. Prospective validation of a prognostic model for respiratory syncytial virus bronchiolitis in
late preterm infants: a multicenter birth cohort study. PLoS One 2013;8(3):e59161.
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
William R. Hartman, et al. Oxygen dose responsiveness of human fetal airway smooth muscle cells
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Oct 15, 2012; 303(8): L711–L719.
Variazioni dei markers apoptotici (p27Kip1, caspase 9 e cytochrome),
proliferativi (PCNA proliferating cell nuclear antigen, Cyckin E) e
antagonisti dell’apoptosi (BCL-2) per esposizione a differenti FiO2
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
William R. Hartman, et al. Oxygen dose responsiveness of human fetal airway smooth muscle cells
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Oct 15, 2012; 303(8): L711–L719.
Risposta proliferativa delle fASM
all’esposizione di differenti FiO2
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Associazione tra EG incremento ponderale con wheezing/asma infantile.
Sonnenschein-van der Voort AM, et al. Preterm birth, infant weight gain, and childhood asthma risk:
a meta-analysis of 147,000 European children. J Allergy Clin Immunol. 2014 May;133(5):1317-29.
 EG pretermine
 maggiore aumento di peso infantile
associati in modo indipendente con ↑
rischio di wheezing in età prescolare e
asma in età scolare (P <.05)
Nascita pretermine e aumentato
rischio diwheezing in età prescolare e
asma in età scolare
 non significativo per peso alla
nascita
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Associazione tra EG incremento ponderale con wheezing/asma infantile.
Sonnenschein-van der Voort AM, et al. Preterm birth, infant weight gain, and childhood asthma risk:
a meta-analysis of 147,000 European children. J Allergy Clin Immunol. 2014 May;133(5):1317-29.
Rispetto ai FT con normale
incremento ponderale si
riscontrano più alti rischi di asma
in età scolare nei pretermine con
maggiore aumento di peso
(OR 4,47, 95% CI, 2,58-7,76).
stime più deboli per le associazioni di
basso peso vs aEG con
•
wheezing in età prescolare
(pOR, 1,10, 95% CI, 1,00-1,21)
•
asma in età scolare asma
(pOR, 1,13, 95% CI, 1.01- 1.27).
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Been Jasper V, et al. Preterm birth and childhood wheezing disorders:
a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2014 Jan 28;11(1):e1001596.
•
•
•
•
•
13,7% dei pretermine sviluppa asma/wheezing durante l'infanzia vs 8,3% dei FT
rischio nei pretermine di sviluppare asma/wheezing tardivi (OR 1.71)
fattori confondenti/altri fattori (aOR 1.46)
per EG < 32w il rischio è 3 volte maggiore nelle analisi grezze e aggiustate
il rischio attribuibile alla popolazione pretermine per wheezing > 3,1%
•
•
•
la nascita pretermine aumenta il rischio di asma/wheezing e disturbi respiratori durante l'infanzia
esistono fattori di confondimento residui per condivisioni di altre caratteristiche sconosciute
mancano dati provenienti da paesi a basso e medio reddito
sviluppo di adeguate misure preventive e terapeutiche
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
Gunville FC, et al. The Scope and impact of Early and Late Preterm Infants Admitted to the PICU
with Respiratory Illness. J Pediatr. 2010; 157(2):209-214.

ricovero in PICU, mortalità e riospedalizzazione (15 – 182 gg)

55% patologie respiratorie acute con 50% di diagnosi per VRS

degenza più lunga (mediana/gg EP 11,7 LP 13,8 gg vs 7,1 FT p <0.03)

spesa ospedaliera EP (85.1 $), LP (83.5 $) e FT (55,1 $) (p <0,01)
LATE PRETERM E MATURAZIONE POLMONARE: OUTCOME
LP vs FT con infezione da VRS
tassi doppi di ricovero
durata della degenza 3 volte superiore
visite ambulatoriali due volte più frequenti
aumentato rischio di morte associata a bronchiolite (OR 5.36)
Boyce TG, et al. Rates of hospitalizatione for respiratory syncytial virus infection among children in Medicaid. J
Pediatr 2000; 137:865-870.
sequele respiratorie tardive simili a early preterm vs FT
Colin AA, McEvoy C, Castile RG. Respiratory morbidity and lung function in preterm infants of 32 to 36 weeks' gestational
age. Pediatrics. 2010 Jul;126(1):115-28.
Engle WA, Tomashek KM, Wallman C; Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics. "Latepreterm" infants: a population at risk. Pediatrics. 2007 Dec;120(6):1390-401.
Mally PV, Bailey S, Hendricks-Muñoz KD. Clinical issues in the management of late preterm infants. Curr Probl Pediatr
Adolesc Health Care. 2010 Oct;40(9):218-33.
LATE PRETERM: OUTCOMES PRECOCI E TARDIVI
rimodellamento delle caratteristiche fenotipiche indipendente da stati infiammatori
Grainge CL, Lau LC, et al. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma. N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):2006-15.
predisposizione al wheezing nell’età successive
Abe K, Shapiro-Mendoza CK, et al.. Late preterm birth and risk of developing asthma. J Pediatr. 2010 Jul;157(1):74-8.
Goyal NK, Fiks AG, Lorch SA. Association of late-preterm birth with asthma in young children: practice-based study.
Pediatrics. 2011 Oct;128(4):e830-8.
Prove di funzionalità respiratoria in LP non BPD
 TPTEF/TE ridotto a 72 ore dalla nascita
 VmaxFRC normale a 3 settimane di vita e ridotto a 1 anno
 FEF 25-75 ridotto sia a 4 mesi che al 16°
Rosenfeld M, Allen J, et al. American Thoracic Society Assembly on Pediatrics Working Group on Infant and Preschool Lung Function
Testing. An official American Thoracic Society workshop report: optimal lung function tests for monitoring cystic fibrosis,
bronchopulmonary dysplasia, and recurrent wheezing in children less than 6 years of age. Ann Am Thorac Soc. 2013 Apr;10(2):S1-S11. .
LATE PRETERM: OUTCOMES PRECOCI E TARDIVI
pretermine/wheezing senza evidenza significativa di utilizzo di tecniche
ventilatorie più o meno aggressive
Martin RJ, Prakash YS, Hibbs AM. Why do former preterm infants wheeze? J Pediatr. 2013
Mar;162(3):443-4.
flussi espiratori forzati nei LP all’età di 8-9 anni risultano ridotti rispetto ai controlli e
sovrapponibili agli early preterm
tendono a normalizzarsi in età adolescenziale (14-17 anni)
resta alterato il FEF 25-75 nei bronchi di piccolo e medio calibro.
Kotecha SJ, Dunstan FD, Kotecha S. Long term respiratory outcomes of late preterm-born infants.
Semin Fetal Neonatal Med. 2012 Apr;17(2):77-81.
LATE PRETERM: OUTCOMES PRECOCI E TARDIVI
normalizzazione dei valori in età adolescenziale
 parametri di funzionalità respiratoria prima e dopo il test da sforzo
 normale capacità aerobica negli adolescenti ex pretermine
 continui processi di alveolarizzazione
Clemm H, Røksund O, et al. Aerobic capacity and exercise performance in young people born extremely preterm.
Pediatrics. 2012 Jan;129(1):e97-e105.
Narayanan M, Owers-Bradley J, et al. Alveolarization continues during childhood and adolescence: new evidence
from helium-3 magnetic resonance. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jan 15;185(2):186-91.
Narayanan M, Beardsmore CS, et al. Catch-up alveolarization in ex-preterm children: evidence from (3)He magnetic
resonance. Am J Respir Crit Care Med. 2013 May 15;187(10):1104-9.
SVILUPPO POLMONARE E RUOLO DELLE STEM CELLS
Alphonse RS, et al. Lung injury in preterm neonates: the role and therapeutic potential of stem cells.
Antioxid Redox Signal. 2012 Oct 1;17(7):1013-40.
Strategie disponibili per ridurre l’incidenza e gli esiti delle patologie polmonari nei pretermine
•
•
•
•
gestione prenatale
istruzione, regionalizzazione, steroidi e antibiotici
surfattante esogeno e supporto ventilatorio non invasivo
conoscenza dei meccanismi di sviluppo, lesioni e riparazione del polmone
potenziale delle cellule staminali per riparare organi danneggiati, malattie
polmonari e in particolare BPD
O’Reilly M, Thébaud B. The promis of stem cells in bronchopulmonary dysplasia.
Seminars in Perinatology 2013; 37:79-84
relazione tra ossigeno e sviluppo delle cellule staminali broncopolmonari
terapia con cellule staminali opzione per il futuro
utilizzo nel LP con danno ossigeno-dipendente di terapia con cellule staminali
per ridurre la comparsa di wheezing
LATE PRETERM: FOLLOW UP
Phillips RM, et al. Multidisciplinary guidelines for the care of late preterm infants.
J Perinatol. 2013 Jul;33 Suppl 2:S5-22.
Care e follow up a breve termine
Riduzione dei rischi per distress respiratorio:
•
•
•
monitorare RR e lavoro respiratorio durante le prime ore di vita
favorire il contatto skin-to-skin se possibile per ridurre lo stress neonatale
ottimizzare la respirazione, saturazione, evitare l’apnea indotta da ipotermia
Stabilizzazione
distress respiratorio: valutazione dei segni clinici, anamnesi su precedenti episodi di apnea,
cianosi, trasferimento del neonato per il persistere o peggioramento del quadro clinico
Ipotermia, sepsi, ipoglicemia, iperbilirubinemia, difficoltà nell’alimentazione, calo ponderale,
screening, safety e care dopo la dimissione
rendere edotti i genitori dei LPi sui rischi e sui segni clinici per crisi di apnea o difficoltà
respiratoria specialmente quando sono si trovano su dispositivi a bordo di veicoli
LATE PRETERM: FOLLOW UP
Phillips RM, et al. Multidisciplinary guidelines for the care of late preterm infants.
J Perinatol. 2013 Jul;33 Suppl 2:S5-22.
Care e follow up a lungo termine
Valutare:
la capacità recettiva dei genitori per la prevenzione delle infezioni delle prime vie aeree
Sintomi o segni riferibili a quadro clinico asmatico
rendere edotti i genitori su:
• rischi per patologia asmatica e possibile riospedalizzazione durante il primo anno di vita
• patologia più frequente dovuta a VRS
• probabilità di ricovero simile al rischio dei neonati di EG più bassa
• promozione dell’allattamento al seno
• mantenere una corretta alimentazione
• protezione dal fumo passivo
• applicazione di corrette norme igieniche
• evitare i contatti con persone malate
LATE PRETERM: CONCLUSIONI
progressivo aumento specialmente nei paesi
industrializzati
erroneamente considerati con rischio sovrapponibile
ai neonati a termine
sviluppo del polmone risulta inizialmente alterato
maggiormente sensibili a morbilità respiratoria precoce
rilevante incidenza di riospedalizzazione anche tardiva
con frequenti infezioni virali e comparsa di wheezing
presentano residue alterazioni nella funzionalità
respiratoria in epoca scolare e adolescenziale
un corretto stile di vita, adeguata attività fisica e
sportiva possono condurli a prestazioni paragonabili ai
soggetti sani a termine
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