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1
PROTOCOLLO
STUDIO CERP 2
TITOLO DELLO STUDIO
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per
comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici
effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso
morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di
intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica
del WHO.
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oppioidi: uguali o diversi?
2
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Morfina
35 - 75%
Ossicodone
60 - 87%
Fentanyl
15 - 20%
Idromorfone
24 - 62% *
Buprenorfina
15 - 20%
Metadone
90%
3
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4
passaggio
passivo
Fattori condizionanti:
neurone
• il grado di legame con le PR
plasmatiche
• il grado di lipofilia/idrofilia
astrocita
sangue
endotelio
pericita
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5
Affinità relativa
Affinità (del legame)
morfina
100
media
buprenorfina
> 1000
molto elevata
fentanyl
500-1000
elevata
metadone
200-500
medio-elevata
idromorfone
50-200
media
ossicodone
10-50
medio-bassa
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6
100
%
POTENZA CRESCENTE
antinocicezione
80
60
40
0.1
1
10
100
1000
concentrazione cerebrale di cinque diversi oppioidi
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metabolismo ed eliminazione
OPPIOIDE
SEDE DEL
METABOLISMO
VIE
METABOLICHE
METABOLITI
ATTIVI
TIPO DI ATTIVITA’
ELIMINAZIONE
non oppioide:
morfina
fegato
glicuronazione
M-3-G
M-6-G
neuroeccitazione
renale
oppioide (alta)
codeina
fegato
glicuronazione
+ CYP-2D6
tramadolo
fentanyl
buprenorfin
fegato
CYP-2D6
fegato
CYP-3A4
fegato
a
ossicodone
metadone
fegato
fegato
C-6-G
oppioide (bassa)
morfina (10%)
oppioide (alta)
O-demetil-
renale
oppioide (media)
renale
no
-
bilio-fecale
glicuronazione
B-3-G
inattiva
CYP-3A4
norbuprenorfina
oppioide (bassa)
CYP-3A4
norossicodone
oppioide (bassa)
prevalente:
+ CYP-2D6
ossimorfone (1%)
oppioide (alta)
renale
CYP-450
no
-
tramadolo
bilio-fecale
+ renale
(70-30%)
prevalente:
bilio-fecale
non oppioide:
idromorfone
fegato
glicuronazione
I-3-G
neuroeccitazione
renale
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viene ora da chiedersi se,
viste le caratteristiche farmacologiche,
i farmaci oppioidi possano essere considerati
più simili o più diversi tra di loro
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9
Letteratura (studi clinici)
1.
Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, doubleblind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with
controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229.
2.
Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al.Controlled-release oxycodone compared with
controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A randomized, double-blind, parallelgroupstudy. European Journal of Pain 1998;2:239–249.
3.
Heiskanen TE, Ruismäki PM, Seppälä TA, Kalso EA. Morphine or oxycodone in cancer pain? Acta Oncol
2000;39:941-7D.
4.
Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustainedrelease oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027–2030.
5.
Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain:
preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom
Manage 1997;13:254-261.
6.
Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, Wanke LA, Williams R, Mahmoud R. Quality of life and cancer pain:
satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol
1998;16:1588-1593.
7.
van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, Wicks MA, Zuurmond WW. Comparison of TTS-fentanyl with
sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate
pain. Current Medical Research and Opinion 2003;19:457–469.
8.
Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, Simpson K. Efficacy and safety of
transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic noncancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:1419-1428.
9.
Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, Fulfaro F, Aielli F, Verna L, Villari P, Ficorella C, Gebbia V, Riina S,
Casuccio A, Mangione S.Sustained-release oral morphine versus transdermal fentanyl and oral
methadone in cancer pain management. Eur J Pain 2008;12:1040-1046.
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Efficacia analgesica simile ma l’aumento di dose in 4 settimane era:
• + 18% per il metadone
• + 38% per la morfina
• + 96% per il fentanyl
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At baseline with
WHO 0-I-II
(N=709)
Follow-up with
change to WHO
III
(N=367)
Patients starting with ATC
therapy:
Morphine, Buprenorphine,
Fentanyl or Oxicodone
(N=366)
Patients starting
during the 1st week
(N=258)
Morphine
(N=41, 15.9%)
Buprenorphine
(N=116, 45.0%)
Fentanyl
(N=45, 17.4%)
Oxicodone
(N=56, 21.7%)
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P.I.D. , ottenuta da 4 oppioidi tra baseline e giorno 21
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può allora diventare interessante valutare non tanto il valore medio
quanto le due fasce estreme della curva di distribuzione
Partial-Responders
FULL NON-Responders
FULL- Responders
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i Full-NRs
PID
=/<0
(0-21)
morfina
buprenorfina
fentanyl
ossicodone
tutti
35.1 %
33.0%
15.4%
25.0 %
28.7%
fentanyl
ossicodone
tutti
43.6 %
39.6 %
42.2%
i Full-Rs
morfina buprenorfina
PID
>/=30
%
(0-21)
37.8 %
44.3 %
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aumenti % di dose tra 0 e 21
+ 30,2%
+ 38,3%
morfina
buprenorfina
+ 52,6%
+53,4%
fentanyl
ossicodone
Gli switch per inadeguatezza analgesica
% switch
(during 0
– 21)
morfina
buprenorfina
fentanyl
ossicodone
tutti
24,3%
9,4%
20,5%
8,3%
13,5%
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TITOLO DELLO STUDIO
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per
comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici
effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso
morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di
intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica
del WHO.
SOTTOPROGETTO:
Valutazione, in parallelo, di possibili correlazioni
tra gli effetti clinici osservati
e l’assetto genetico dei pazienti
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perdita di
efficacia
Percorsi terapeutici
(ottenimento/mantenimento analgesia)
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nuovo switch
o abbandono
aggiustamenti
nuovo oppioide
perdita di
efficacia
switch
ulteriori
aggiustamenti
aggiunta
rescue/adiuvanti
aumento di
dose
farmaco e dose
di partenza
tempo (28 gg)
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OBIETTIVI ED ENDPOINTS
3.1.1 Obiettivo primario
L’Obiettivo primario dello studio è quello di comparare la efficacia analgesica di 4 diverse strategie
analgesiche basate su 4 diversi farmaci oppioidi del 3° scalino della scala WHO (la morfina, utilizzata
come comparatore, sarà confrontata con buprenorfina, fentanyl e ossicodone) in pazienti con dolore
correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità del dolore medio, riferita alle precedenti 24
ore, uguale o superiore a 4, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS). La
valutazione verrà condotta utilizzando una serie di endpoint primari e secondari di efficacia analgesica e di
sicurezza.
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3.1.2 Obiettivi secondari
a) Valutare la performance dei 4 farmaci analgesici utilizzando indicatori che descrivono alcune azioni
messe in atto dal medico dopo la randomizzazione, durante il follow-up. Tali azioni saranno descritte
attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del farmaco oppioide, il
ricorso a cambiamenti del farmaco analgesico (switch), l’utilizzo di una terapia di salvataggio (rescue
therapy),
la
prescrizione
di
farmaci
adiuvanti
(inefficacia/tossicità assoluta) e/o l’uscita dallo studio.
analgesici,
l’interruzione
della
terapia
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3.2.1 Endpoint primario di efficacia
L’endpoint primario di efficacia è rappresentato dalla proporzione di soggetti che saranno classificati come
non rispondenti alla terapia analgesica (non-responders) alla fine del periodo di 28 giorni di valutazione.
Non-Responders (NR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID (pain
intensity difference), relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita
1 (basale), ≤ 0, a indicare una situazione invariata o peggiorata dell’intensità del dolore medio.
Il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (=
nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
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Endpoint secondari di efficacia
1. Proporzione dei soggetti che ottengono una risposta analgesica completa (full-responders) alla fine
del periodo di 28 giorni di valutazione.
•
Full-Responders (FR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID
relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita 1 (basale), ≥
30% del valore basale, ad indicare una risposta ottimale al trattamento analgesico [36]. Anche in
questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11
punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
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analgesia nel tempo: average pain, NRS, 28 gg
P.I.
10
P.I.
10
misurazioni ripetute della P.I.
misurazione della P.I.D.
P.I.D.
=
∆
GIORNI
0
1
3
7
14
21
28
GIORNI
0
1
3
7
14
21
P.I.D.
peggioramento
NR
stabili
R:
5-25%
FR:
1
28
=/> 30%
28
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Endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità.
Si valuteranno la sicurezza e la tollerabilità inerenti sia le reazioni avverse (AR) ai farmaci in studio sia gli
eventi avversi (AE) e gli Eventi Avversi Seri (SAE) che si verificano durante lo studio anche per cause
indipendenti dai trattamenti.
A tal fine è prevista una valutazione parallela da parte del paziente e da parte del medico mediante
l’utilizzo di metodi e di scale standardizzate. In particolare si valuterà:
da parte dei pazienti: la frequenza (si/no) e la severità (mediante scala verbale a 4 punti) delle AR
generalmente riferibili all’uso degli oppioidi, quali stipsi, nausea, vomito, prurito, sonnolenza, confusione,
xerostomia, allucinazioni, spasmi/cloni muscolari, gastralgia, disuria, dispnea, prurito.
da parte del medico: la frequenza (sì/no), la severità (lieve, moderata, grave), la correlazione con i
trattamenti, e le iniziative intraprese, relative agli eventi avversi (AE e SAE).
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24
DISEGNO DELLO STUDIO
Lo studio sarà un clinical trial randomizzato (RCT), di superiorità, a 4 bracci di trattamento, in aperto, di fase
IV, prospettico, multicentrico, con follow-up di 28 giorni.
La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con cancro in fase avanzata per presenza accertata
di metastasi o per importante progressione locale, che presentano, alla 1° visita, valori di dolore medio
provato nelle ultime 24 ore ≥ 4, misurato utilizzando una NRS, Numerical Rating Scale, a 11 punti (0-10).
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25
SCHEMA DELLO STUDIO
Saranno reclutati 1008 pazienti (252 per braccio) a cui verrà assegnato per randomizzazione
uno dei seguenti trattamenti:
Morfina orale (comparatore attivo)
Fentanyl TD
trattamento ATC
Buprenorfina TD
28 giorni
(follow-up)
Ossicodone orale
1
Centri: 80-100
Casi: almeno 12 casi/centro
3
7
14
21
28
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TRE CONFRONTI
Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere morfina (trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati
con quelli randomizzati a ricevere ognuno degli altri 3 farmaci, considerati sperimentali: saranno quindi
realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui
deriverà la possibile evidenziazione della superiorità di uno o più oppioidi nel confronto con la morfina.
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4.1
27
Criteri di inclusione
Lo studio coinvolgerà pazienti:
1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in fase avanzata locale e/o metastatica;
2. con presenza di dolore medio giornaliero ≥4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore,
attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del
3°scalino/WHO;
3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese;
4. che non hanno precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3°
scalino sia ATC sia rescue;
5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica;
6. di età pari o superiore a 18 anni.
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Criteri di esclusione
Per essere eleggibile, il paziente non deve possedere alcuno dei seguenti criteri di esclusione:
1.
partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello
studio;
2.
assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio;
3.
presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, dovute al tumore o a patologie
concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio al punto di
compromettere il rispetto del protocollo di studio;
4.
necessità di trattamenti per comorbidità presenti all’inizio dello studio che potrebbero creare
interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con gli oppioidi (ad esempio, uso di antifungini
conazolici o antibiotici macrolidi);
5.
controindicazioni di qualsiasi natura all’uso dei farmaci oppioidi;
6.
positività di una storia, pregressa o in atto, di abuso di sostanze stupefacenti;
7.
impossibilità di garantire la regolarità del follow up;
8.
diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di tumori ematologici;
9.
esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia radiometabolica a scopo antalgico, in corso al
momento d’inizio o conclusa da meno di 14 giorni o già programmata entro le 4 settimane dello
studio;
10. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante
neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia
peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza
sul dolore.
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3.1.3 Obiettivo complementare (sottoprogetto)
Analizzare l’assetto genico dei pazienti attraverso un’ indagine “genome-wide” al fine di valutare eventuali
correlazioni con i risultati di tipo clinico ottenuti. Valutare l’esistenza di situazioni geniche che abbiano
caratteristiche di tipo prognostico-predittivo sugli esiti clinici.
risultati clinici
assetto genico
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30
Analisi per Sottogruppi:
verranno anche condotte analisi in sottogruppi di pazienti che possono presentare aspetti specifici relativi
al dolore e ai trattamenti, come ad esempio:
1. Analisi dei soggetti con presenza di BTP, in cui saranno valutate modalità ed esiti e della terapia
“rescue” applicata al controllo degli episodi dolorosi.
2. Analisi dei soggetti su cui verrà eseguito uno switch, in cui si valuteranno le modalità di
realizzazione e gli esiti derivanti.
3. Analisi dei soggetti che nella fase di titolazione dei 4 oppioidi (prime 72 ore) richiederanno
variazioni di dose rispetto alla dose basale. Si considererà anche la relazione tra risposta
analgesica/dose necessaria (a 72 ore) e risposta analgesica finale (a 28 giorni), in termini di
coerenza tra i due risultati e di predittività della risposta iniziale vs quella finale.
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5.
31
TRATTAMENTI
Insieme all’assegnazione, per randomizzazione, dell’oppioide viene contemporaneamente fornita l’entità
della dose giornaliera di partenza.
Pazienti completamente
opioid – naive
(scalino 0 o I del WHO )
Pazienti che hanno già
eseguito trattamento di
scalino II del WHO
TITOLAZIONE
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32
TABELLA RIASSUNTIVA DELLE DOSI MEDIE GIORNALIERE DI PARTENZA
MORFINA ORALE a lento rilascio
FENTANYL TRANSDERMICO
BUPRENORFINA TRANSDERMICA
OSSICODONE ORALE a lento rilascio
Pazienti mai trattati con oppioidi
30 mg /24 ore
12,5 µg/h
17,5 µg/h
20 mg / 24 ore
Pazienti già trattati con 2° scalino
60 mg /24 ore
25 µg/h
35 µg/h
40 g /24 ore
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33
PUNTI CHIAVE:
• si inizia con un oppioide assegnato per randomizzazione
• a dosi predefinite
• utilizzando formulazioni SR
• aggiustando, se necessario, la dose di partenza nei giorni successivi fino ad
arrivare all’equilibrio migliore analgesia/effetti tossici (nuovo metodo di titolazione)
NUOVO METODO DI TITOLAZIONE
Come si accennava precedentemente, tali dosi possono rivelarsi immediatamente adeguate oppure
necessitare di aggiustamenti nei giorni successivi. In tal caso si può aggiungere un dosaggio supplementare
giornaliero pari a 1/6 della dose giornaliera già in corso. Trattandosi di 4 oppioidi diversi, tra cui 2
transdermici, l’unica possibilità per avere a disposizione una dose extra pari a 1/6 è quella di usare per tali
aggiustamenti la morfina orale a immediato rilascio (morfina IR), da utilizzare in tutti i casi (ovvero con
qualsiasi farmaco sia stato assegnato per randomizzazione).
Bristol opioid conference, 2010
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34
Le tabelle sottostanti indicano la dose extra di morfina IR da aggiungere al trattamento ATC in corso in
base al farmaco e alla dose già assegnati.
MORFINA ORALE a lento rilascio
FENTANYL TRANSDERMICO
BUPRENORFINA TRANSDERMICA
OSSICODONE ORALE a lento rilascio
Pazienti mai trattati con oppioidi
(dose ATC)
dose extra di morfina IR (1/6)
30 mg /24 ore
12,5 µg/h
17,5 µg/h
20 mg / 24 ore
5 mg
5 mg
5 mg
5 mg
Pazienti già trattati con 2° scalino
(dose ATC)
MORFINA ORALE a lento rilascio
FENTANYL TRANSDERMICO
BUPRENORFINA TRANSDERMICA
OSSICODONE ORALE a lento rilascio
60 mg /24 ore
25 µg/h
35 µg/h
40 g /24 ore
dose extra di morfina IR (1/6)
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
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35
5.2 trattamenti successivi (durante il follow-up)
Durante il periodo di follow-up, relativamente alla terapia antalgica, è sempre possibile :
•
variare il dosaggio giornaliero del farmaco oppioide ATC assegnato
•
aggiungere un trattamento rescue
•
aggiungere un trattamento a base di adiuvanti analgesici
•
cambiare (switch) l’oppioide
•
abbandonare del tutto il trattamento con oppioidi, a favore di altre tecniche analgesiche
percorsi
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36
5.2.2 Trattamento rescue
E’ stato valutato che il trattamento rescue (di “emergenza”) del dolore, consistente in una dose
supplementare di oppioide somministrata “al bisogno” insieme al farmaco utilizzato per il dolore di base,
viene mediamente attuato nel 50-70% dei pazienti tumorali avanzati, a causa o di presenza di episodi di
BTP (breakthrough pain) o per potenziare la copertura analgesica del trattamento ATC.
Si dovrà, quindi, valutare e indicare nella CRF, se il ricorso a dosi rescue di oppioidi è dovuto a:
•
trattamento di episodi di BTP (incluso il dolore incidente)
•
copertura supplementare al trattamento ATC che, occasionalmente, può presentare momenti di
scarsa analgesia o di insufficiente durata, in assenza, comunque, di BTP.
Trattamento BTP:
Appoggio trattamento ATC:
- Fentanyl transmucosale
- morfina endovena (1/20)
- Morfina orale IR (1/6)
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37
farmaci adiuvanti analgesici
In analogia a quanto richiesto per i trattamenti rescue, anche nel caso di impiego di adiuvanti dovrà essere
specificato se il loro impiego è dovuto a:
•
trattamento di particolari tipologie di dolore (neuropatico, osseo, cefalea da metastasi cerebrali,..)
•
rinforzo del trattamento ATC
I farmaci adiuvanti-analgesici considerati ai fini di questo studio sono:
•
•
•
farmaci antineuropatici (anticonvulsivanti, antidepressivi tricicli e non, o altre sostanze di
riconosciuta utilità per il trattamento delle componenti neuropatiche dolorose);
corticosteroidi;
bifosfonati (in caso di localizzazioni ossee);
A questa lista, universalmente riconosciuta, ai fini del presente studio possono essere aggiunti i
Farmaci Anti-infiammatori Non-steroidei (FANS)
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38
5.2.4 Cambiamento del farmaco oppioide ATC (switch)
A volte, nella clinica, si constata il non-ottenimento o la perdita dell’effetto analgesico con l’oppioide in uso,
nonostante un certo aumento della dose nel tempo.
La scelta del nuovo farmaco è affidata all’esperienza personale del medico, e può includere sia un altro dei
4 oppioidi analizzati in questo studio sia una molecola diversa (metadone, idromorfone). Si ricorda, però,
che le modalità di esecuzione dello switch e, in particolare, il rapporto di conversione tra il farmaco in uscita
e quello in entrata, ha un suo razionale che può trovare il punto di partenza nei “Rapporti di potenza
farmacologica tra farmaci oppioidi”
Ossicodone orale
1,5 : 1
Fentanyl transdermico
100 : 1
Buprenorfina transdermica
70 : 1
Morfina parenterale
3:1
Rapporti di potenza farmacologica tra farmaci oppioidi
Morfina orale
Morfina orale
Morfina orale
Morfina orale
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39
raccomandazioni
•
verificare che la mancata analgesia non sia dovuta a un fattore-dose nel senso che le dosi del
farmaco sono di per sé troppo basse e insufficienti a controllare il dolore. Per tale ragione va
provato un aumento della dose giornaliera, una o più volte, nei termini espressi nel § 5.2.1, prima
di considerare inadeguata la risposta dovuta al farmaco oppioide. Si consiglia anche di attenersi a
recenti indicazioni [40] in cui la dose pre-switch raggiunta, prima di dichiarare insoddisfacente
l’analgesia, dovrebbe essere almeno pari a 120 mg/24 di morfina orale o dosi equivalenti degli
altri oppioidi (fentanyl TTS: 50 mg/h; buprenorfina TTS: 70 mg/h; ossicodone orale: 80 mg/24 ore).
Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco
ragionevole eseguire uno switch per mancato raggiungimento dell’effetto analgesico a dosi troppo
basse degli oppioidi.
•
Considerare anche un fattore-tempo, nel senso che tutti gli oppioidi (e in particolare i transdermici)
richiedono un certo intervallo per raggiungere uno steady state plasmatico e una stabilizzazione
dell’effetto analgesico. Appare quindi opportuno che venga lasciato un intervallo di tempo
ragionevole dall’inizio dello studio, quantificabile in almeno una settimana, prima di abbandonare il
farmaco in atto. Vanno naturalmente esclusi i casi di evidente mancanza di risposta al farmaco in
uso.
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5.2.5 Abbandono del trattamento a base di oppioidi
Può infine capitare che nel corso dello studio il trattamento del dolore effettuato con l’oppioide di 3°
scalino a un certo momento fallisca completamente, nonostante ogni tentativo di compensazione sia stato
provato [aumenti di dose, aggiunta di farmaci rescue e/o adiuvanti per potenziare il trattamento di base
(ATC); cambio di oppioide (switch)].
Le ragioni sono probabilmente attribuibili alla comparsa di tolleranza grave, o di iperalgesia da oppioidi, o
da altre cause tra cui la progressione di malattia.
Possibile ricorso ad altre tecniche antalgiche
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5.3 Altri trattamenti concomitanti ammessi (non rivolti al controllo del
dolore)
Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di tipo chemioterapico, ormonale e biologico,
nel caso in cui lo stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un possibile utilizzo.
Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore,
indotti dalla malattia, nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati dalla terapia antalgica.
Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali patologie concomitanti.
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1. Proporzione di soggetti con un incremento di dose dell’oppioide ≥ al 5% (su base giornaliera, in
relazione al dosaggio iniziale, tra fine e inizio del trattamento), misurato attraverso l’OEI % (Opioids
Escalation Index-%). Il valore del 5% identifica il cut-off tra gli aumenti di dose considerati normali e
quelli di elevata entità (45, 48).
2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di
ottimizzare il trattamento analgesico ATC e non finalizzato al trattamento di BTP, nel corso del
follow-up.
3. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a farmaci analgesici adiuvanti (steroidi,
antidepressivi triciclici o di generazione successiva, anticonvulsivanti, bifosfonati, FANS) non
finalizzati al trattamento di specifiche tipologie di dolore (neuropatico, osseo, viscerale) ma
prescritti con finalità analgesica come rinforzo del trattamento dell’oppioide ATC assegnato per
randomizzazione, nel corso del follow-up.
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1. La proporzione di soggetti classificabili come full-responders dopo le prime 72 ore di trattamento.
FR a 72 ore sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID, relativa al
dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra la visita 2 (dopo 72 ore) e visita 1 (basale), ≥ 30%
del valore basale, ad indicare una risposta ottimale precoce al trattamento analgesico. Anche in
questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11
punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
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1. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il cambio dell’oppioide come terapia ATC (switch), per
inadeguatezza dell’analgesia ottenuta, nel corso del follow-up.
2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento
(inefficacia e/o tossicità).
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NOTA: In merito alla dose iniziale giornaliera di ogni oppioide, va innanzi tutto precisato che il Comitato
scientifico dello studio ha optato per la soluzione di indicare dei dosaggi standard di inizio di trattamento
del 3° scalino (indicati più avanti). Una prima ragione di questa scelta sta nel fatto che, così facendo, tutti i
malati che verranno arruolati partiranno con dosi tra loro equivalenti (omogeneità iniziale del campione,
relativamente ai dosaggi).
Inoltre, tale decisione deriva da quanto recentemente emerso dalla Conference di Bristol (febbraio 2010),
avente per tema la “Rivalutazione delle raccomandazioni della E.A.P.C. (European Association for Palliative
Care) sull’uso degli oppioidi nel dolore da cancro”. In quel contesto è emerso che l’inizio del trattamento di
3° scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi
standardizzate, tenendo conto del trattamento precedentemente in atto (scalino 0 o I = opioid-naïve;
scalino II = non opioid-naïve), aggiustando poi nelle ore o nei giorni successivi la dose giornaliera mediante
l’uso di dosi supplementari [37]. Tali aggiunte di farmaco, quando necessarie, possono rispondere alla
regola di calcolare la dose supplementare in ragione di un sesto della dose complessiva giornaliera di
partenza. Per esemplificare, se la dose di partenza con morfina orale SR (slow release) è pari a 60 mg al
giorno, la dose supplementare sarà di 10 mg (per i dettagli si veda più avanti). Si prevede che mediamente
nel giro di 72 ore, dopo gli opportuni ritocchi, l’assetto definitivo del dosaggio giornaliero del farmaco potrà
essere raggiunto: per tale motivo, nello studio, si prevede un’apposita visita di controllo (visita 2) dopo le
prime 72 ore. Si segnala, infine, che questo metodo viene suggerito dagli Esperti della E.A.P.C. non come
un’alternativa alla titolazione tradizionale ma come il nuovo metodo di titolazione del farmaco oppioide.
Per tale ragione ci si è attenuti a questa proposta.